D7980C00001

Primaire doelstellingen: • Beschrijf om de veiligheid en verdraagbaarheid te evalueren de dosisbeperkende toxiciteit (DLT's), om de maximaal getolereerde dosis (MTD), optimale biologische dosis (OBD) of hoogste door het protocol gedefinieerde dosis (HPDD) van MEDI5752 te bepalen, wanneer toegediend als een enkelvoudig middel of gecombineerd met chemotherapie (fase met verhoging van de dosis). • Om de voorlopige antitumoractiviteit van MEDI5752 (ten opzichte van pembrolizumab, indien van toepassing) te beschrijven met behulp van objectieve respons (OR) op basis van responsevaluatiecriteria in vaste tumoren (RECIST) versie (v) 1.1 bij proefpersonen met gevorderde solide tumoren, wanneer toegediend als een enkel middel of gecombineerd met chemotherapie (fase met uitbreiding van de dosis). Secundaire doelstellingen: • Het beschrijven van de voorlopige antitumoractiviteit van MEDI5752 (ten opzichte van pembrolizumab, indien van toepassing) met duur van respons (DoR), ziekte controle (DC) en progressievrije overleving (PFS) op basis van RECIST v1.1, en totale overleving (OS) bij proefpersonen met gevorderde solide tumoren, wanneer toegediend als een enkelvoudig middel (fase met uitbreiding van de dosis). • Het beschrijven van de voorlopige antitumoractiviteit van MEDI5752 met OR, DoR, DC, en PFS op basis van RECIST v1.1 en totale overleving bij proefpersonen met gevorderde solide tumoren, wanneer toegediend als een enkelvoudig middel (fase met verhoging van de dosis). • Wanneer de farmacokinetiek (PK) van MEDI5752 wordt beschreven bij proefpersonen met gevorderde solide tumoren, wanneer toegediend als monotherapie of in combinatie met chemotherapie. • Om de immunogeniciteit van MEDI5752 bij proefpersonen met gevorderde solide tumoren te bepalen wanneer toegediend als monotherapie of in combinatie met chemotherapie. • Om geprogrammeerde celdood ligand-1 (PD-L1) uitgangswaarde-expressie te bepalen bij proefpersonen met gevorderde solide tumoren. Raadpleeg voor de verkennende doelstellingen het protocol

Dit is een fase 1, first-time-in-human, multicentrisch, open-label, onderzoek met verhoging en uitbreiding van de dosis voor het evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid, en werkzaamheid, farmacokinetiek en immunogeniciteit van MEDI5752 bij volwassen proefpersonen met gevorderde solide tumoren, wanneer het wordt toegediend als monotherapie of in combinatie met chemotherapie. De verhoging van de dosis maakt aanvankelijk gebruik van een versneld titratieontwerp (ATD) voor maximaal 2 dosisniveaus gevolgd door een gemodificeerd toxiciteitswaarschijnlijkheidsinterval (mTPI)-algoritme voor de volgende dosisniveaus. Met de mogelijke uitzondering van de eerste 2 cohorten, die specifieke regels volgen die verband houden met ATD, zal het mTPI-algoritme worden gebruikt tijdens verhoging van de dosis om beslissingen over verhoging van de dosis en de escalatie te begeleiden. De verhoging van de dosis wordt gevolgd door een dosis uitbreidingsfase. De dosisuitbreidingsfase bestaat uit 2 delen, te weten ‘uitbreidingsdeel 1’ en ‘uitbreidingsdeel 2’. Uitbreidingsdeel 1: Tijdens uitbreidingsdeel 1 worden 2 cohorten van immunotherapie-naïeve proefpersonen met geavanceerd heldercellig niercelkanker (RCC; RCC-cohort 1 [RCC-C1]) en proefpersonen met niet eerder behandeld, fase IIIB of IV niet plaveiselcel niet kleincellige longkanker (NSCLC-cohort 1 [NSCLC-C1]). geëvalueerd zoals hieronder is aangegeven. • RCC-C1: Maximaal 50 proefpersonen krijgen MEDI5752 als monotherapie. • NSCLC-C1: Maximaal 104 proefpersonen worden gerandomiseerd in een verhouding van 1:1 (gerandomiseerd NSCLC cohort 1 [NSCLC C1R]) naar het ontvangen van MEDI5752 in combinatie met chemotherapie (NSCLC C1R groep A; n = 52) of pembrolizumab in combinatie met chemotherapie (NSCLC C1R groep B; n = 52). Vóór de Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. voor de uitbreidingsfase voor de NSCLC-cohorten zullen de veiligheid en verdraagbaarheid van MEDI5752 in combinatie met chemotherapie worden beoordeeld bij ten minste 7 proefpersonen, tijdens een inloopperiode ten behoeve van de veiligheid (veiligheidsinloop-NSCLC cohort 1 [NSCLC C1S]). De aanvangsdosis van dit cohort zal worden bepaald op basis van de gegevens betreffende de veiligheid, PK, farmacodynamiek en antitumoractiviteit die zijn verkregen tijdens de fase met verhoging van de dosis voor MEDI5752 als monotherapie. In uitbreidingsdeel 1 is RCC-C1 gesloten nadat er 27 proefpersonen in het cohort waren opgenomen; dit cohort zal niet meer worden geopend (de tussentijdse analyse met uitgevoerd met 22 proefpersonen). NSCLC-C1R is gesloten na Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. van 41 proefpersonen die voor de tussentijdse analyse waren gerandomiseerd; dit cohort zal niet meer worden geopend. Verdere evaluatie van MEDI5752 zal volgens de planning plaatsvinden in uitbreidingsdeel 2. De tussentijdse analyse voor deze cohorten is beschreven onder 'Statistical Methods' hieronder. Uitbreidingsdeel 2: In uitbreidingsdeel 2 zal MEDI5752 verder geëvalueerd worden bij lagere dosisniveaus van 750 en 500 mg bij proefpersonen eerstlijns RCC en bij een lager dosisniveau van 750 mg in combinatie met chemotherapie bij proefpersonen met eerstelijns NSCLC*. Inschrijving in een cohort of behandelgroep van een cohort kan naar inzicht van de Sponsor op ieder moment worden stopgezet. • RCC cohort 2 (RCC C2): Maximaal 60 proefpersonen met niet eerder behandeld gevorderd heldercellig RCC worden gerandomiseerd in een verhouding van 1:13 naar het ontvangen van MEDI5752 750 mg (RCC C2 groep A; n = 30) of MEDI5752 500 mg (RCC C2 groep B; n = 30). NSCLC cohort 3 (NSCLC C2): Maximaal 50 proefpersonen met niet eerder behandeld niet-plaveiselcel NSCLC stadium IIIB tot IV krijgen MEDI5752 750 mg in combinatie met chemotherapie* *Opmerking: Indien spoedeisende gegevens suggereren dat de dosis MEDI5752 van 750 mg onverdraagbaar is, zullen bijkomende proefpersonen in NSCLC-C2 een dosis MEDI5752 van 500 mg krijgen in combinatie met chemotherapie.. Alle proefpersonen in het onderzoek zullen de behandeling blijven volgen totdat er sprake is van een bevestigde progressieve ziekte (progressive disease, PD), het starten van alternatieve kankertherapie, onaanvaardbare toxiciteit, intrekking van de toestemming of andere redenen om de behandeling te staken. Alle proefpersonen in het onderzoek zullen worden gevolgd op overleving tot het einde van het onderzoek, gedefinieerd als 2 jaar nadat de laatste proefpersoon in het onderzoek is opgenomen of wanneer de sponsor het onderzoek stopt, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet. Steekproefgrootte: Tot ongeveer 111 proefpersonen kunnen worden ingeschreven in de fase met uitbreiding van de dosis en ongeveer 161 proefpersonen kunnen worden ingeschreven in de fase met uitbreiding van de dosis. Bijkomende proefpersonen kunnen worden ingeschreven als aanvullende dosissen, uitbreidingscohorten, of behandelingsschema's worden onderzocht.

Onderzoeksgebied

Therapeutisch, Veiligheid, Farmacokinetiek

Soort onderzoek

Interventie-onderzoek Meer informatie over de term "Interventie-onderzoek" Een interventioneel onderzoek is een onderzoek waarin bij de deelnemers een interventie wordt uitgevoerd, zoals een nieuw geneesmiddel, om deze te beoordelen. Tijdens het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen worden geneesmiddelen beoordeeld door interventionele onderzoeken, ook bekend als klinische onderzoeken. Klinische onderzoeken kunnen op veel manieren worden opgezet, maar ze zijn doorgaans gerandomiseerd (deelnemers worden willekeurig ingedeeld in verschillende armen in het onderzoek) en gecontroleerd (het onderzoeksmiddel wordt aan de ene arm gegeven en de uitkomsten worden vergeleken met een andere behandeling of placebo gegeven in een andere arm). Dit worden gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken of RCT's ('randomised controlled trials') genoemd.

Onderzoekspopulatie

Volwassen proefpersonen van 18 jaar of ouder met gevorderde solide tumoren. In de fase met verhoging van de dosis zullen de het RCC-uitbreidingscohort worden proefpersonen met geavanceerd heldercellig RCC die maximaal 2 eerdere lijnen van systemische therapie hebben gehad bij gerecidiveerde of geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde ziekte opgenomen in RCC C1 (uitbreidingsdeel 1); proefpersonen die geen eerdere systemische therapie hebben gehad bij gerecidiveerde of geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde ziekte worden opgenomen in RCC C2 (uitbreidingsdeel 2). In de NSCLC-uitbreidingscohorten,met niet eerder behandeld niet-plaveiselcel NSCLC stadium IIIB of IV, die in aanmerking komt voor op platina gebaseerde doublet-chemotherapie worden ingeschreven (NSCLC C1 voor uitbreidingsdeel 1 en NSCLC C2 voor uitbreidingsdeel 2).

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

Algemene criteria van toepassing op de populatie ingeschreven in het onderzoek:

1 Leeftijd ≥ 18 jaar ten tijde van screening

2 Wereldgezondheidsorganisatie (Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performancestatus 0 of 1 bij inschrijving.

3 Levensverwachting van ≥ 12 weken

4 Histologisch of cytologisch bevestigde geavanceerde solide tumoren

5 Lichaamsgewicht (WT) > 35 kg

6 Proefpersonen die eerder een behandeling met anti-PD-1, anti-PD-L1 of anti-CTLA-4 of chemotherapie hebben gehad, of die een behandeling met een onderzoeksmiddel, biologisch middel of hormonaal middel tegen kanker hebben gehad, kunnen mogelijk in aanmerking komen voor deelname aan het onderzoek (zie inclusiecriterium nr. 20 [RCC-C1] en nr. 28 [RCC C2] voor de vereisten voor de RCC-uitbreidingscohorten en nr. 25 voor de vereisten voor de NSCLC-uitbreidingscohorten [NSCLC C1 en NSCLC C2]), na een uitwasperiode voor deze behandelingen van ten minste 21 dagen

7 Vrouwen van vruchtbare leeftijd die seksueel actief zijn met een niet-gesteriliseerde mannelijke partner moeten ten minste één zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken (zie tabel 27 in het protocol voor aanbevolen anticonceptiemethoden) en moeten ermee instemmen dergelijke voorzorgsmaatregelen voor het gespecificeerde aantal dagen te blijven gebruiken na de laatste dosis van het onderzoeksproduct:
(a) MEDI5752: 90 dagen
(b) Carboplatin: 90 dagen
(c) Pemetrexed: 180 dagen
(d) Pembrolizumab: 120 dagen

Zie protocol voor definitie van Vrouwen van vruchtbare leeftijd.

8 Niet-gesteriliseerde mannen die seksueel actief zijn met een vrouwelijke partner in de vruchtbare leeftijd, moeten een mannelijk condoom met zaaddodend middel gebruiken, lokaal beschikbaar vanaf dag 1 en tot 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksproduct. Mannen die met pemetrexed worden behandeld, moeten tijdens de onderzoeksbehandeling en tot 6 maanden daarna anticonceptie gebruiken. Mannelijke proefpersonen moeten in deze periode afzien van spermadonatie. Het wordt
sterk aanbevolen dat de vrouwelijke partner van vruchtbare leeftijd minstens gebruikmaakt van een zeer effectieve methode van anticonceptie (zie protocol). Niet deelnemen aan seksuele activiteit is een acceptabele praktijk; incidentele onthouding, de ritmemethode en de onthoudingsmethode zijn echter geen acceptabele anticonceptiemethoden.

9 Proefpersonen moeten ten minste één meetbare laesie hebben volgens RECIST v1.1. Een eerder bestraalde laesie kan als een doellaesie worden beschouwd als de laesie vordert en goed gedefinieerd is, nauwkeurig gemeten bij de uitgangswaarde als zijnde ≥ 10 mm in de langste diameter (behalve lymfeklieren, die een korte as ≥ 15 mm moeten hebben) met CT of magnetic resonance imaging (MRI), en die geschikt is voor nauwkeurige herhaalde metingen volgens de RECIST v1.1-richtlijnen. De proefpersonen moeten toestemming geven om de voorafgaande CT-scan of MRI te verstrekken voordat ze zich inschrijven voor het onderzoek. De radiografische beoordeling van de ziekte op de uitgangswaarde kan worden uitgevoerd tot 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksproduct. Voor proefpersonen die biopsieën ondergaan tijdens het onderzoek, moet de biopsie-laesie verschillen van elke laesie die wordt gebruikt in de RECIST-evaluatie.

10 Adequate orgaan- en mergfunctie (proefpersonen mogen geen transfusies of ondersteuning van groeifactoren hebben ontvangen binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksproduct) zoals hieronder gedefinieerd:
(a) Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl
(b) Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1500 mm3
(c) Aantal bloedplaatjes ≥ 100.000/mm3
(d) TBL ≤ 1,5 × ULN; Voor proefpersonen met gedocumenteerde/vermoedelijke ziekte van Gilbert, bilirubine ≤ 3 × ULN
(e) AST en ALT ≤ 2,5 × ULN (ASAT/ALAT kan maximaal 5 × ULN zijn in aanwezigheid van Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). of HCC, maar kan niet worden geassocieerd met verhoogde bilirubine)
(f) GFR berekend door Modification of Diet in Renal Disease (Levey et al, 2009) ≥ 45 ml/min
(g) linker ventriculaire ejectiefractie ≥ 50% zoals beoordeeld door middel van echocardiografie (niet vereist voor gerandomiseerde proefpersonen in het NSCLC verhogingscohort)
(h) troponine I of T ≤ ULN (volgens de richtlijnen van uw instelling)

11 Schriftelijke Geïnformeerde toestemming Meer informatie over de term "Geïnformeerde toestemming" Vrijwillige toestemming, met kennis van alle relevante informatie, om deel te nemen aan een wetenschappelijk of klinisch onderzoek. Voordat een onderzoek mag worden uitgevoerd, moeten deelnemers worden geïnformeerd over alle aspecten van het onderzoek zoals de doelen, methoden, verwachte voordelen en mogelijke risico's. Deelnemers moeten ook weten dat ze zich op elk moment uit het onderzoek kunnen terugtrekken zonder negatieve gevolgen voor hun lopende zorg of behandeling. en alle lokaal vereiste autorisatie (bijv. de Health Insurance Portability and Accountability Act in de VS en de Europese richtlijn) verkregen van de proefpersoon/wettelijke vertegenwoordiger voorafgaand aan het uitvoeren van protocolgerelateerde procedures, waaronder de screeningsbeoordelingen.
OPMERKING: Als evaluaties die zijn uitgevoerd voor andere doeleinden voorafgaand aan het verkrijgen van Geïnformeerde toestemming Meer informatie over de term "Geïnformeerde toestemming" Vrijwillige toestemming, met kennis van alle relevante informatie, om deel te nemen aan een wetenschappelijk of klinisch onderzoek. Voordat een onderzoek mag worden uitgevoerd, moeten deelnemers worden geïnformeerd over alle aspecten van het onderzoek zoals de doelen, methoden, verwachte voordelen en mogelijke risico's. Deelnemers moeten ook weten dat ze zich op elk moment uit het onderzoek kunnen terugtrekken zonder negatieve gevolgen voor hun lopende zorg of behandeling. als standaard van zorg worden beschouwd, geschikt zijn voor screening, bijv. scans die zijn verkregen binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling, hoeven die evaluaties
niet te worden herhaald als de proefpersoon instemt met het gebruik ervan.

Zie protocolsectie 4.1.2. voor meer Inclusiecriteria Meer informatie over de term "Inclusiecriteria" Inclusiecriteria zijn de kenmerken die potentiële deelnemers moeten hebben om in aanmerking te komen voor deelname aan een klinisch onderzoek. Ze beschrijven de criteria voor de patiëntenpopulatie en patiëntenselectie. De inclusiecriteria (en exclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed zijn gedefinieerd, vergroten de inclusie- en exclusiecriteria de kansen dat het onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. Ook beschermen ze de deelnemers tegen letsel en minimaliseren ze de risico's. van toepassing op de proefpersonen die zijn ingeschreven voor:
• uitsluitend het deel met verhoging van de dosis;
• de farmacodynamische cohorten en de maximaal getolereerde dosis (MTD)/de optimale biologische dosis (OBD) -cohort in het deel met verhoging van de dosis alleen;
• uitsluitend het RCC verhogingsgedeelte (niercelkanker);
• uitsluitend het niet-squameuze NSCLC-verhogingsdeel (niet kleincellige longkanker).

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

1 Betrokkenheid bij de planning en/of uitvoering van het onderzoek (geldt zowel voor MedImmune-medewerkers als voor medewerkers van het onderzoekscentrum)

2 Gelijktijdige inschrijving voor een ander klinisch onderzoek, tenzij het een observationeel (niet-conventioneel) klinisch onderzoek is of de opvolgingsperiode van een interventioneel onderzoek is

3 Een eerdere graad ≥ 3 imAE tijdens het innemen van immunotherapie of een onopgeloste imAEX XGTXX graad 1

4 Voor proefpersonen die eerder anti-PD-1, anti-PD-L1 of anti-CTLA-4 hebben ontvangen:
(a) Proefpersonen mogen binnen 21 dagen na aanvang van de behandeling met het onderzoeksproduct geen anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4 of een ander immunotherapie- of IO-middel hebben gekregen.
(b) De proefpersoon mag geen toxiciteit hebben ervaren die heeft geleid tot permanente stopzetting van eerdere immunotherapie.
(c) Alle bijwerkingen die voorafgaand aan immunotherapie worden toegediend, moeten volledig zijn opgelost of zijn opgelost tot graad 1 voorafgaand aan screening voor dit onderzoek.
OPMERKING: Proefpersonen met een endocriene bijwerking van ≤ graad 2 mogen zich inschrijven als ze stabiel worden gehandhaafd met
passende endocriene vervangingstherapie en asymptomatisch zijn.
(d) De proefpersoon mag geen ≥ graad 3 imAE of een immuungerelateerde neurologische of oculaire AE van welke graad dan ook hebben ervaren tijdens eerdere immunotherapie.
OPMERKING: Proefpersonen met endocriene bijwerkingen van ≤ graad 2 mogen worden ingeschreven als ze stabiel zijn op passende vervangingsbehandeling en asymptomatisch zijn.
(e) De proefpersoon mag niet het gebruik van aanvullende immunosuppressie anders dan corticosteroïden hebben vereist voor de behandeling van een bijwerking, mag geen herhaling van een bijwerking hebben ondervonden als hij opnieuw wordt betwist, en mag momenteel geen onderhoudsdoses van > 12 mg prednison of equivalent per dag nodig hebben.

5 Gelijktijdige chemotherapie, radiotherapie, onderzoeks-, biologische of hormonale behandeling voor kankerbehandeling (zie Inclusiecriterium 6 voor uitwasperioden [sectie 4.1.2]). Gelijktijdig gebruik van hormonale behandeling voor gezonde gerelateerde aandoeningen (bv. insuline voor diabetes en hormoonvervangende behandeling) is aanvaardbaar.
OPMERKING: Plaatselijke behandeling van geïsoleerde laesies voor palliatieve intentie is aanvaardbaar (bv. Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). behandeld door
lokale chirurgie of radiotherapie)

6 Huidig of eerder gebruik van immunosuppressieve medicatie binnen 14 dagen voordat de eerste dosis van het onderzoeksproduct wordt uitgesloten. Voor dit criterium gelden de volgende uitzonderingen:
(a) Intranasale, geïnhaleerde, topische steroïden of lokale steroïde-injecties (bijv. intra-articulaire injectie).
(b) Systemische corticosteroïden bij fysiologische doses van maximaal 12 mg prednison/dag of het equivalent daarvan of 2 mg/dag dexamethason of equivalent voor proefpersonen met CZS-maligniteiten (bijv. glioblastoma multiforme). Proefpersonen met CZS-maligniteiten die steroïden krijgen, moeten een stabiele dosis steroïden krijgen voor ≥ 7
dagen voorafgaand aan de start van het onderzoek en voorafgaand aan uitgangswaarde beeldvorming.
(c) Steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. CT-scan premedicatie) 7 Ontvangst van levend verzwakt vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksproduct. Opmerking: De proefpersonen, indien ingeschreven, mogen geen levend vaccin krijgen tijdens het innemen van het onderzoeksgeneesmiddel en tot 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksproduct.

8 Actieve of eerder gedocumenteerde auto-immuun- of ontstekingsaandoeningen, inclusief inflammatoire darmziekte (bijv. colitis of ziekte van Crohn), diverticulitis (met uitzondering van diverticulose), systemische lupus erythematodes, sarcoïdosesyndroom of syndroom van Wegener (granulomatose met polyangiitis), ziekte van Graves, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, pneumonitis (medische voorgeschiedenis van ILD, door geneesmiddelen veroorzaakte ILD, bestralingspneumonitis waarvoor een behandeling met steroïden nodig is of bewijs van klinisch actieve ILD), enz. Voor dit criterium gelden de volgende uitzonderingen:
(a) Proefpersonen met vitiligo of alopecia
(b) Proefpersonen met hypothyreoïdie (bijv. volgens Hashimoto-syndroom) stabiel op hormoonvervanging
(c) Elke chronische huidaandoening die geen systemische behandeling vereist
(d) Proefpersonen zonder actieve aandoening in de afgelopen 5 jaar kunnen worden opgenomen maar alleen na overleg met de medische monitor
(e) Proefpersonen met coeliakie gecontroleerd door alleen dieet

9 Bewijs van de volgende infecties:
(a) Actieve infectie waaronder tuberculose (TB) (klinisch onderzoek met klinische voorgeschiedenis, lichamelijk onderzoek, en radiografische bevindingen en tb-test in overeenstemming met plaatselijke praktijken),
(b) of humaan immunodeficiëntievirus (HIV) (positief getest voor HIV-1, HIV-2 antilichamen),
(c) of chronische of actieve hepatitis B (proefpersonen die positief zijn voor het hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg] of die geïsoleerd positief zijn voor het hepatitis B-kernantilichaam [anti-HBc] met detecteerbaar hepatitis B-virus (HBV) DNA; zie sectie 4.3.5 en afbeelding 5 voor de screeningstests), chronische of actieve hepatitis C, (zie sectie 4.3.5 voor screeningstests)
(d) of actieve hepatitis A (zie sectie 4.3.5 voor screeningstests)
10 Voorgeschiedenis van orgaantransplantatie waarvoor immunosuppressieve behandeling vereist is
11 Bekende allergie of overgevoeligheid voor de/het onderzoeksproduct(en) of enig bestanddeel van de/het onderzoeksproduct(en) of reactie op een component van de MEDI5752, of pembrolizumab, carboplatin en pemetrexed (in het geval van opname in het NSCLC-uitbreidingscohort).

12 Onbehandelde of progressieve CZS geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde ziekte, een leptomeningeale ziekte, of ruggenmergcompressie. Opmerking: Proefpersonen die eerder zijn behandeld voor CZS-Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n die asymptomatisch, klinisch stabiel zijn en die gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksproduct geen corticosteroïden nodig hebben (bij doses > 12 mg prednison of equivalent).

13 Voorgeschiedenis van andere primaire maligniteit, met uitzondering van
(a) Met curatieve intentie behandelde maligniteit zonder bekende actieve ziekte ≥ 2 jaar vóór de eerste dosis van het onderzoeksproduct en met een laag risico op terugkeer.
(b) Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of lentigo maligna zonder aangetoonde ziekte.
(c) Adequaat behandeld in situ carcinoom zonder aangetoonde ziekte
(d) Proefpersonen met kanker, met incidentele histologische bevindingen van prostaatkanker die naar de mening van de onderzoeker niet worden geacht actieve behandeling te vereisen (bijv. incidentele prostaatkanker geïdentificeerd na cystoprostatectomie die tumor/node/Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). stadium ≤ pT2N0 is) kunnen worden ingeschreven, in afwachting bespreking en goedkeuring door de medische
monitor.

14 Onopgeloste toxiciteiten van eerdere antikankerbehandeling, gedefinieerd als niet opgelost in NCI CTCAE v4.03 graad 0 of 1, of in niveaus bepaald in de inclusie/Uitsluitingscriteria Meer informatie over de term "Uitsluitingscriteria" Uitsluitingscriteria of exclusiecriteria zijn kenmerken die mensen uitsluiten van deelname aan een onderzoek. Exclusiecriteria kunnen bijvoorbeeld – afhankelijk van de eisen van het onderzoek – leeftijd, geslacht, type of stadium van de ziekte omvatten en de aan- of afwezigheid van andere medische aandoeningen. Exclusiecriteria (en inclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed worden gedefinieerd, vergroten exclusie- en inclusiecriteria de kansen dat een onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. met uitzondering van alopecia. Proefpersonen met onomkeerbare toxiciteit waarvan redelijkerwijs niet wordt verwacht dat ze worden verergerd door MEDI5752, pembrolizumab, carboplatin of pemetrexed, kunnen worden meegerekend (bijvoorbeeld gehoorverlies) na overleg met de medische monitor.

15 Grote chirurgische ingreep (zoals gedefinieerd door de onderzoeker) binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksproduct of nog steeds herstellend van een eerdere operatie. Opmerking: Lokale chirurgie van geïsoleerde laesies voor palliatieve intentie is aanvaardbaar.

16 Vrouwelijke proefpersonen die zwanger zijn of borstvoeding geven, evenals mannelijke of vrouwelijke proefpersonen met reproductief potentieel die niet bereid zijn om een zeer effectieve methode van anticonceptie toe te passen zoals gedefinieerd in het protocol.

17 Ongecontroleerde bijkomende ziekte waaronder, maar niet beperkt tot, voortdurende of actieve infectie, cardiomyopathie van enige etiologie, symptomatisch congestief hartfalen (zoals gedefinieerd door de New York Heart Association klasse > 2), ongecontroleerde hypertensie, onstabiele angina pectoris, geschiedenis van myocardinfarct in de afgelopen 12 maanden, hartritmestoornissen, (ILD), ernstige chronische gastro-intestinale aandoeningen geassocieerd met
diarree, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van het onderzoeksvereiste zouden beperken, het risico op bijwerkingen aanzienlijk verhogen of het vermogen van de proefpersoon om schriftelijke Geïnformeerde toestemming Meer informatie over de term "Geïnformeerde toestemming" Vrijwillige toestemming, met kennis van alle relevante informatie, om deel te nemen aan een wetenschappelijk of klinisch onderzoek. Voordat een onderzoek mag worden uitgevoerd, moeten deelnemers worden geïnformeerd over alle aspecten van het onderzoek zoals de doelen, methoden, verwachte voordelen en mogelijke risico's. Deelnemers moeten ook weten dat ze zich op elk moment uit het onderzoek kunnen terugtrekken zonder negatieve gevolgen voor hun lopende zorg of behandeling. te geven in gevaar brengen.

18 Elke toestand die, naar de mening van de onderzoeker, de evaluatie van het onderzoeksproduct of de interpretatie van de veiligheid of onderzoeksresultaten van het subject zou verstoren

19 Bestralingsbehandeling van meer dan 30% van het beenmerg of breed-veldbestraling binnen 4 weken na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

20 Oordeel van de onderzoeker dat de proefpersoon ongeschikt is om deel te nemen aan het onderzoek en dat het onwaarschijnlijk is dat de proefpersoon de onderzoeksprocedures, -beperkingen en -vereisten zal naleven.

21 In het NSCLC-uitbreidingscohort zijn proefpersonen met gemengde SCLC en NSCLC-histologie en sarcomatoïdevariant uitgesloten.

22 In het NSCLC-uitbreidingscohort zijn proefpersonen met een van de volgende uitgesloten:
(a) Sensibiliserende EGFR-mutaties of ALK-fusies (testen is verplicht)
(b) Een andere bekende genomische wijziging waarvoor een beoogde therapie is goedgekeurd in de eerste lijn volgens de lokale regelgeving (zoals ROS1, TRK fusies of BRAF; testen voor deze genomische wijzigingen is niet verplicht). Opmerking: Proefpersonen met contra-indicaties of die goedgekeurde behandelingen weigeren, komen in aanmerking.

Het onderzoeksontwerp richt zich op het minimaliseren van mogelijke risico's voor proefpersonen die deelnemen aan dit onderzoek op basis van het protocol inclusie- en Exclusiecriteria Meer informatie over de term "Exclusiecriteria" Exclusiecriteria zijn kenmerken die mensen uitsluiten van deelname aan een onderzoek. Exclusiecriteria kunnen bijvoorbeeld – afhankelijk van de eisen van het onderzoek – leeftijd, geslacht, type of stadium van de ziekte omvatten en de aan- of afwezigheid van andere medische aandoeningen. Exclusiecriteria (en inclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed worden gedefinieerd, vergroten exclusie- en inclusiecriteria de kansen dat een onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. (protocolsectie 4.1.2 en sectie 4.1.3), veiligheidscontrole (inclusief beoordeling van alle veiligheids-, farmacokinetische, en farmacodynamische gegevens door de dosisverhogingscommissie (DEC), richtlijnen voor toxiciteitsbeheer (TMG’s; protocolsectie 3.1.7), aanvangsdosisselectie (protocolsectie 3.2.1), dosisverhogingsregeling (protocolsectie 3.1.2) en stopzettingscriteria (protocolsectie 4.1.8). Specifieke intensieve controle van uw veiligheid is ingesteld (protocolsectie 4.2.2) voor die risico's die het meest waarschijnlijk worden geacht op basis van MEDI5752-toxicologische onderzoeken (imAE's, ICD, CRS, infusiereacties en pneumonitis). Er blijft een belangrijke onvervulde behoefte aan aanvullende behandelingsopties voor patiënten met terugkerende of geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde solide tumoren. Op basis van de beschikbare niet-klinische gegevens, de klinische veiligheidsgegevens van controlepuntremmers durvalumab en tremelimumab en de sterkte van de wetenschappelijke hypothese die wordt geëvalueerd, wordt MEDI5752 voorgesteld voor evaluatie bij patiëntenpopulaties met een beperkte levensverwachting als gevolg van geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde kwaadaardige ziekte en een beperkt overlevingsvoordeel door momenteel beschikbare behandelingsopties.

Fase met verhoging van de dosis: Na een screeningsperiode van maximaal 28 dagen worden de proefpersonen gedoseerd met MEDI5752 via intraveneuze (IV) infusie in een dosisschema om de 3 weken (Q3W). De dosislimiterende toxiciteit (DLT's) zal worden geëvalueerd tijdens de fase met verhoging van de dosis. De DLT-evaluatieperiode tijdens de verhoging van de dosis is 21 dagen vanaf de eerste dosis MEDI5752. De verhoging van de dosis zal aanvankelijk beginnen met een versneld titratieontwerp (ATD) bij dosisniveaus van 2,25 en 7,5 mg (respectievelijk cohorten 1 en 2). Minimaal 1 en maximaal 3 proefpersonen worden bij elk dosisniveau ingeschreven in ATD. Als op enig moment tijdens versnelde titratie aan vooraf gedefinieerde veiligheidscriteria wordt voldaan, zal de verhoging van de dosis overschakelen naar het mTPI-algoritme. De verhoging van de dosis zal worden uitgevoerd met behulp van het mTPI-algoritme bij proefpersonen die een van de 7 geplande opeenvolgende dosisniveaus van MEDI5752 ontvangen (dosisniveaus, 22,5, 75, 225, 750, 1500, 2000 en 2500 mg: respectievelijk cohorten 3 tot 9). Minimaal 3 en maximaal 12 proefpersonen worden op elk dosisniveau ingeschreven met behulp van het mTPI-algoritme. Met de mogelijke uitzondering van de eerste 2 cohorten, die specifieke regels volgen die verband houden met ATD, het mTPI-algoritme zal tijdens de fase met verhoging van de dosis worden gebruikt als leidraad voor dosisverhoging en de-escalatiebeslissingen. De-escalatie kan worden geactiveerd op elk dosisniveau van MEDI5752, inclusief bij het eerste dosisniveau (2,25 mg in cohort 1). Minimaal 1 dosisniveau onder de startdosis kan worden geëvalueerd naar oordeel van de Sponsor. Bovendien kunnen tussenliggende dosisniveaus worden onderzocht indien dit gerechtvaardigd is door opkomende veiligheids-, PK- en farmacodynamische gegevens en voorlopige antitumoractiviteit van dit onderzoek en van andere onderzoeken met MEDI5752. Gebaseerd op opkomende veiligheids-, PK- en farmacodynamische gegevens en naar goeddunken van de Sponsor, een eerder goedgekeurd dosisniveau tijdens de verhoging van de dosis kan worden uitgebreid tot in totaal 12 proefpersonen met verplichte tumorbiopsies vóór en tijdens de behandeling van deze extra ingeschreven proefpersonen, aangeduid als de farmacodynamische cohorten. Proefpersonen met specifieke tumortypes kunnen worden ingeschreven in deze farmacodynamische cohorten op basis van de nieuw verkregen gegevens. Zodra de optimale biologische dosis (OBD), de maximaal getolereerde dosis (MTD) of hoogste door het protocol gedefinieerde dosis (HPDD) is vastgesteld, kan een specifieke cohort van maximaal 25 proefpersonen met specifieke soorten tumor worden opgenomen op basis van nieuw verkregen gegevens, aangeduid als het MTD/OBD-cohort. Dosisuitbreidingsfase: Alle proefpersonen zullen worden ingeschreven en behandeld, ongeacht hun IHC status voor PD L1 (positief, negatief of niet beschikbaar). MEDI5752 zal worden toegediend via IV infusie gedurende 60 minuten (± 10 minuten). Hieronder worden de behandelschema's voor uitbreidingsdeel 1 en uitbreidingsdeel 2 uiteengezet. Uitbreidingsdeel 1: • Proefpersonen in RCC C1 ontvangen MEDI5752 1500 mg Q3W. • Proefpersonen in NSCLC C1S ontvangen MEDI5752 2000 mg Q3W in combinatie met carboplatine oppervlak onder de concentratie-tijd-curve (area under the concentration-time curve, AUC) 5 mg/ml⋅min en pemetrexed 500 mg/m2 Q3W toegediend gedurende 4 doses gevolgd door MEDI5752 en pemetrexed onderhoudsbehandeling Q3W voor onbepaalde tijd. • Proefpersonen in NSCLC C1R worden in een verhouding van 1:1 gerandomiseerd naar het ontvangen van de volgende behandelingen: NSCLC C1R groep A: MEDI5752 1500 mg Q3W in combinatie met carboplatine AUC 5 mg/ml⋅min en pemetrexed 500 mg/m2 Q3W toegediend gedurende 4 doses gevolgd door MEDI5752 en pemetrexed onderhoudsbehandeling Q3W voor onbepaalde tijd  groep B: Pembrolizumab 200 mg Q3W in combinatie met carboplatine AUC 5mg/mlmin en mg/m2 Q3W toegediend gedurende 4 doses gevolgd door pembrolizumab gedurende 21 maanden (in totaal 24 maanden) en Q3W en antitumoractiviteitsgegevens verkregen tijdens de verhogingsfase van MEDI5752 als monotherapie. In het NSCLC dosis-uitbreidingscohort worden gestratificeerd op basis van de aanwezigheid van leverMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n (Jwel/niet aanwezig). Uitbreidingsdeel 2 Proefpersonen in RCC C2 worden in een verhouding van 1:1 gerandomiseerd naar het ontvangen van één van de volgende behandelingen: RCC C2 groep A: MEDI5752 750 mg Q3W (n = 30) of RCC C2 groep B: MEDI5752 500 mg Q3W (n = 30) C2 ontvangen MEDI5752 750 mg Q3W in combinatie met carboplatine AUC 5 mg/ml⋅min en pemetrexed 500 mg/m2 Q3W toegediend gedurende 4 doses gevolgd door MEDI5752 en pemetrexed onderhoudsbehandeling Q3W voor onbepaalde tijd (n = 50). Indien spoedeisende gegevens suggereren dat de dosis MEDI5752 van 750 mg ondraaglijk is, zullen bijkomende proefpersonen in NSCLC-C2 een dosis MEDI5752 van 500 mg krijgen in combinatie met chemotherapie. proefpersonen worden ingeschreven.