DALY 2-EU

De primaire doelstelling is vaststellen of behandeling met MB CART2019.1 superieur is aan de standaardbehandeling met R GemOx (rituximab, gemcitabine en oxaliplatine) wat betreft progressievrije overleving, als tweedelijnstherapie bij proefpersonen met R/R DLBCL die niet in aanmerking komen voor hoge-dosis-chemotherapie en autologe stamceltransplantatie (ASCT). Secundaire doelstellingen: • Beoordelen van de werkzaamheid van MB CART2019.1 in vergelijking met de standaardbehandeling. • Beoordelen van de veiligheid en toxiciteit van MB CART2019.1 in vergelijking met de standaardbehandeling. • Beoordelen van veranderingen in de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (HRQoL) en de symptomen van lymfoom van proefpersonen die MB CART2019.1 krijgen in vergelijking met de standaardbehandeling. • Beoordelen van de humorale immunogeniciteit tegen MB CART2019.1.

Dit is een fase II-, gerandomiseerd, open label, multicenter hoofdonderzoek ter beoordeling van de werkzaamheid en veiligheid van MB CART2019.1 ten opzichte van de standaardzorg bij proefpersonen met R/R DLBCL die niet in aanmerking komen voor hoge-dosis-chemotherapie (HDC) en ASCT. Volwassen proefpersonen met R/R DLBCL die eerstelijnsbehandeling hebben gehad, worden gerandomiseerd in een verhouding van 1:1 naar het ontvangen van MB CART2019.1 of de standaardbehandeling als vergelijkende behandeling. De vergelijkende behandeling bestaat uit een combinatie van rituximab, gemcitabine en oxaliplatine (R GemOx) of uit een combinatie van bendamustine en rituximab (BR) plus polatuzumab vedotine (Polivy®), waarbij maximaal 10% van de proefpersonen in de vergelijkingsgroep deze laatste behandeling krijgt.

Onderzoekspopulatie

Proefpersonen met gerecidiveerd/refractair diffuus grootcellig B-cellymfoom (R/R DLBCL) die niet in aanmerking komen voor hoge-dosis-chemotherapie en autologe stamceltransplantatie

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

1. Histologisch aangetoond DLBCL en geassocieerde subtypen, volgens de classificatie van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) uit 2016 waaronder:
• DLBCL niet anders gespecificeerd (NOS).
• Hooggradig B cellymfoom (HGBL) met herschikking van MYC en BCL2 en/of BCL6 met een histologie van DLBCL ('double hit'/'triple hit' lymfoom).
• Hooggradig BCL, NOS.
• Primair (in de thymus) mediastinaal grootcellig BCL.
• Ziekte die uit een eerder gediagnosticeerd laaggradig lymfoom (bijv. een indolente pathologie zoals folliculair lymfoom, marginale zonelymfoom) is getransformeerd tot DLBCL waarbij ziekteprogressie van DLBCL is opgetreden na gerichte systemische behandeling tegen DLBCL.
2. Gerecidiveerde of refractaire ziekte na eerstelijns chemo-immunotherapie:
• Refractaire ziekte is gedefinieerd als geen CR op eerstelijnstherapie.
 PZ als beste respons na ten minste 4 volledige cycli van R CHOP (rituximab, cyclofosfamide, hydroxydaunorubicine, oncovin en prednison) als eerstelijnsbehandeling.
 Stabiele ziekte (SZ) na 6 cycli R CHOP als eerstelijnsbehandeling.
 PR als beste respons na ten minste 6 cycli R CHOP en middels biopsie aangetoonde ziekteprogressie (behalve als dit niet toegestaan is vanwege comorbiditeiten) binnen ≤ 12 maanden na voltooiing van de eerstelijnsbehandeling.
• Gerecidiveerde ziekte is gedefinieerd als volledige remissie op een eerstelijnsbehandeling, gevolgd door middels biopsie aangetoonde ziekteprogressie (behalve als dit niet toegestaan is vanwege comorbiditeiten) binnen ≤ 12 maanden na voltooiing van de eerstelijnsbehandeling.
3. Proefpersonen moeten adequate eerstelijnsbehandeling hebben gehad met ten minste de combinatie van een behandeling op basis van antracycline en rituximab (monoklonaal antilichaam tegen CD20). Lokale therapie (bijv. radiotherapie) wordt niet beschouwd als therapielijn indien deze plaatsvond tijdens dezelfde behandellijn.
4. Voor deelname aan dit onderzoek moet gearchiveerd, in paraffine ingebed tumorweefsel beschikbaar worden gesteld dat is verkregen ≤ 3 jaar vóór de screening, voor centrale pathologische beoordeling ter bevestiging van de diagnose DLBCL en voor analyse van de expressie van CD20/CD19. Als er geen gearchiveerd, in paraffine ingebed tumorweefsel beschikbaar is, moet er een vers tumorweefselmonster (bij voorkeur) of naaldbiopt beschikbaar worden gesteld voor dit protocol.
5. Proefpersonen die niet in aanmerking komen voor HDC gevolgd door ASCT naar het oordeel van de behandelend arts, en die voldoen aan de volgende criteria:
• Leeftijd ≥ 18 jaar en
 Eerder behandeld door middel van ASCT (als consolidatie van de eerstelijnsbehandeling) of
 Hematopoëtische celtransplantatie-specifieke comorbiditeitsindex (HCT CI) > 3.
• Leeftijd ≥ 65 jaar en voldoet aan 1 van de onderstaande criteria:
 Eerder behandeld door middel van ASCT (als consolidatie van de eerstelijnsbehandeling), of
 Comorbiditeiten met een HCT CI score > 3, of
 Verminderde hartfunctie (linkerventrikel ejectiefractie (LVEF) < 50%), of
 Verminderde nierfunctie (creatinineklaring [CrCl] < 60 ml/min), beoordeeld aan de hand van de MDRD-formule (Modification of Diet in Renal Disease), of
 Verminderde longfunctie (diffusiecapaciteit van de longen voor koolmonoxide of geforceerd expiratoir volume in 1 seconde van 66% tot 80%) of dyspneu bij lichte inspanning, of
 ECOG performancestatus (Eastern Cooperative Oncology Group) > 1.
De reden waarom de proefpersoon niet in aanmerking komt voor ASCT moet gedocumenteerd zijn in de brongegevens van de proefpersoon.
Daarnaast moeten alle proefpersonen voldoen aan de volgende criteria:
6. Leeftijd ≥ 18 jaar.
7. Meetbare ziekte volgens de Lugano criteria. De laesie moet positief zijn op een positronemissietomografiescan.
8. Geschatte levensverwachting > 3 maanden vanwege andere redenen dan de primaire ziekte.
Een vrouw die kinderen kan krijgen moet instemmen met het gebruik van zeer doeltreffende anticonceptiemaatregelen (Pearl index < 1) of volledige seksuele onthouding van alle heteroseksuele geslachtsgemeenschap toepassen (volledige onthouding is uitsluitend aanvaardbaar indien dit past bij de verkozen, gebruikelijke leefwijze van de proefpersoon) of moet als enige seksuele partner een partner hebben die een vasectomie heeft ondergaan (waarbij door een arts is vastgesteld dat de vasectomie van de partner chirurgisch geslaagd was) vanaf ten minste 1 maand vóór het begin van het onderzoek, gedurende het onderzoek en tijdens de 12 maanden na de laatste dosis onderzoeksmedicatie. Een vrouw wordt beschouwd als vrouw die kinderen kan krijgen (d.w.z. vruchtbaar) vanaf de menarche en totdat ze postmenopauzaal wordt, tenzij ze permanent gesteriliseerd is. Zeer doeltreffende anticonceptiemethoden zijn onder andere hormonale anticonceptiva (oraal, intravaginaal, transdermaal, injecteerbaar, implanteerbaar) en spiraaltjes of hormoonspiraaltjes (d.w.z. hormonaal en niet hormonaal) en bilaterale tubaocclusie. Permanente sterilisatiemethoden zijn onder andere hysterectomie, bilaterale salpingectomie en bilaterale oöforectomie. Postmenopauzale status is gedefinieerd als het uitblijven van menstruatie gedurende 12 maanden zonder andere medische oorzaak. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd mogen geen eicellen doneren gedurende het gehele onderzoek en tot 12 maanden na de laatste dosis onderzoeksmedicatie.

VOOR EEN VOLLEDIGE LIJST VAN Inclusiecriteria Meer informatie over de term "Inclusiecriteria" Inclusiecriteria zijn de kenmerken die potentiële deelnemers moeten hebben om in aanmerking te komen voor deelname aan een klinisch onderzoek. Ze beschrijven de criteria voor de patiëntenpopulatie en patiëntenselectie. De inclusiecriteria (en exclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed zijn gedefinieerd, vergroten de inclusie- en exclusiecriteria de kansen dat het onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. Ook beschermen ze de deelnemers tegen letsel en minimaliseren ze de risico's. ZIE HET ONDERZOEKSPROTOCOL

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

1. Contra indicaties voor R GemOx en BR plus polatuzumab vedotine naar het oordeel van de behandelend arts.
2. Eerdere behandeling met chimere antigeenreceptor of andere therapie met genetisch gemodificeerde T cellen.
3. ECOG performancestatus > 2.
4. Absoluut aantal neutrofielen < 1.000/µl (tenzij secundair aan DLBCL in het beenmerg, aangetoond aan de hand van bij de screening vereist beenmergbiopt).
5. Trombocytenaantal < 50.000/µl (tenzij secundair aan DLBCL in het beenmerg, aangetoond aan de hand van bij de screening vereist beenmergbiopt).
6. Absoluut aantal lymfocyten < 100/µl.
7. Proefpersonen met een lymfoom in het CZS, op dit moment of in de medische voorgeschiedenis.
8. Bekende voorgeschiedenis met infectie met humaan immunodeficiëntievirus of actieve infectie met hepatitis B (positief voor hepatitis B oppervlakte-antigeen).
9. Bekende voorgeschiedenis met hepatitis C virusinfectie, tenzij deze is behandeld en middels polymerasekettingreactie is vastgesteld dat de proefpersoon negatief is.
10. Actieve infectie met SARS CoV 2.
11. Bekende voorgeschiedenis of aanwijzingen voor ernstig immuungecompromitteerde status; d.w.z. behandeling met > 10 mg/dag corticosteroïden gedurende meer dan 6 maanden.
12. Heeft in de 6 weken voorafgaand aan de Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. een vaccinatie met levend viraal vaccin gekregen.
13. Eerdere doelgerichte therapie tegen CD19.
14. Bekende voorgeschiedenis of aanwezigheid van toevalsactiviteit of gebruikt actieve anticonvulsiva in de voorgaande 12 maanden.
15. Aanwezigheid van ziekte van het CZS waardoor, naar het oordeel van de onderzoeker, eventuele neurotoxiciteit mogelijk niet goed beoordeeld kan worden.
16. Bekende voorgeschiedenis of aanwezigheid van auto immuunziekte van het CZS, zoals multiple sclerose, optische neuritis of andere immunologische of inflammatoire ziekte.
17. Bekende voorgeschiedenis of aanwezigheid van een cerebrovasculair accident (CVA) in de 12 maanden voorafgaand aan de Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. .
NB: In geval van een voorgeschiedenis van een CVA > 12 maanden vóór de leukaferese mag de proefpersoon geen instabiele of levensbedreigende neurologische uitval hebben.
18. Proefpersonen met het syndroom van Richter of de transformatie van Richter.
19. Proefpersonen die tegelijkertijd een andere experimentele behandeling krijgen of dit tijdens de voorgaande 4 weken of 5 halfwaardetijden hebben gekregen.
20. Klinisch hartfalen van klasse ≥ 2 volgens de classificatie van de New York Heart Association of LVEF < 30%.
21. Perifere zuurstofsaturatie in rust < 90% in atmosferische lucht.
22. Leverdisfunctie, blijkend uit een waarde voor totaal bilirubine, aspartaataminotransferase en/of alanine-aminotransferase > 5 × de bovengrens van normaal (ULN) voor de instelling.
23. Serumcreatinine ≥ 2,0 × ULN of CrCl < 30 ml/min, berekend volgens de gemodificeerde MDRD formule.
24. Vrouw die borstvoeding geeft.
25. Voorgeschiedenis van maligniteiten anders dan DLBCL, tenzij de proefpersoon ≥ 3 jaar voorafgaand aan de screening vrij is geweest van de ziekte. Uitzonderingen voor de limiet van ≥ 3 jaar zijn een voorgeschiedenis van de volgende aandoeningen:
• Basaalcelcarcinoom van de huid.
• Plaveiselcelcarcinoom van de huid.
• Carcinoma in situ van de baarmoederhals.
• Carcinoma in situ van de borst.
• Carcinoma in situ van de blaas.
• Incidenteel histologisch gevonden onbehandelde gelokaliseerde (T1a of T1b) prostaatkanker onder surveillance.
26. Voorgeschiedenis van ernstige onmiddellijke overgevoeligheidsreactie op een geneesmiddel, of de bestanddelen/verontreinigingen daarin, dat volgens de planning tijdens deelname aan het onderzoek zal worden toegediend, bijvoorbeeld in het kader van het verplichte protocol voor lymfodepletie, de premedicatie voor infusie of rescue behandeling of 'salvage' behandeling voor behandelingsgerelateerde toxiciteiten.
27. Iedere medische aandoening die waarschijnlijk de beoordeling van de veiligheid of werkzaamheid van de onderzoeksbehandeling zal verstoren.
28. Weigering deel te nemen aan de langetermijn follow up (LTFU) van CAR T.

Gepubliceerde klinische gegevens met CD19 en CD20 CAR-constructen lieten zien dat complete remissies, waaronder moleculaire remissies, bereikt kunnen worden bij kinderen en volwassenen met B-NHL voor wie chemotherapie en andere conventionele therapieën, waaronder autologe of allogene SCT, niet hebben gewerkt. Hoewel directe vergelijking onmogelijk is vanwege veel verschillende onderzoeksparameters, wijzen de preklinische en vroege klinische gegevens erop dat CD20/CD19 CAR-T-celtherapie niet alleen gunstig kan zijn in vergelijking met standaard chemotherapie, maar ook de potentie heeft om superieur te zijn aan het richten op slechts één tumorantigeen.

Eén infusie van 2,5 × 106 autologe T cellen getransduceerd met CAR per kg lichaamsgewicht (met een maximale dosis equivalent aan 100 kg voor proefpersonen met een lichaamsgewicht > 100 kg). Het onderzoeksgeneesmiddel (IMP) zal worden toegediend gedurende een periode van ongeveer 15 minuten (langzame intraveneuze [i.v.] infusie via een grote perifere ader of een centrale lijn). Het IMP zal pas worden toegediend na een chemotherapie voor lymfocytendepletie met fludarabine en cyclofosfamide. De proefpersonen krijgen 8 cycli R GemOx van elk 14 dagen, i.v. toegediend. De proefpersonen krijgen 6 cycli BR plus polatuzumab vedotine van elk 21 dagen, i.v. toegediend.