DCC-3014-01-001

Primaire doelstellingen:  Het beoordelen van de veiligheid en de verdraagbaarheid van DCC-3014.  Het karakteriseren van het farmacokinetisch (PK) profiel van DCC-3014.  Het vaststellen van de maximaal verdraagbare dosis (MTD) van DCC-3014.  Het vaststellen van de aanbevolen dosis voor fase 2 (RP2D) van DCC-3014.  Het evalueren van de anti-tumoractiviteit van DCC-3014 volgens de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versie 1.1 bij patiënten met tenosynoviale reusceltumoren (tenosynovial giant cell tumor (TGCT) voorheen bekend als synovitis villonodularis pigmentosa of reusceltumor van de peesschede) (alleen expansiecohort A). Secundaire doelstellingen (alleen expansiecohort B bij DTGCT)  Het evalueren van de anti-tumoractiviteit van DCC-3014 aan de hand van de tumorvolumescore en gemodificeerde RECIST-criteria (mRECIST).  Het beoordelen van de effecten van DCC-3014 op het bewegingsbereik.  Het beoordelen van de effecten van DCC-3014 op de lichaamsfunctie, ergste pijn en stijfheid op basisaan de hand van de numerieke beoordelingsschaallen (numeric rating scale, NRS) via door de patiënt gerapporteerde (patient reported outcome; PRO) uitkomstmaten. Verkennende doelstellingen:  Het evalueren van het preliminair bewijs van de anti-tumoractiviteit van DCC 3014 bij patiënten met kwaadaardige vaste tumoren (MST) (dosisescalatie).  Het evalueren van het preliminair bewijs van de anti-tumoractiviteit van DCC 3014 bij patiënten met TGCT (dosisescalatie en expansiecohort B)  Het onderzoeken van de relatie tussen werkzaamheid of veiligheid en PK  Het onderzoeken van de effecten van DCC-3014 op het bewegingsbereik bij TGCT (dosisescalatie en expansiecohort B).  Het beoordelen van de effecten van DCC-3014 op symptomatische verlichting en functionele beoordelingen met gebruikmaking van PRO uitkomstmaten (dosisescalatie en expansiecohorten A en B).  Het onderzoeken van de effecten van DCC-3014 op bepaalde biomarkers in de micro-omgeving van de tumor en het perifeer bloed.  Het onderzoeken van het mechanisme van stijgingen van serumenzymconcentraties.  Het beoordelen van polymorfe kiemlijnvariaties in genen die betrokken zijn bij het metabolisme of afzetting van DCC-3014 of in functie van de veiligheid of werkzaamheid.

Dit is een open-label fase 1/2-onderzoek naar DCC-3014 dat in meerdere centra wordt uitgevoerd bij patiënten met gevorderde tumoren en TGCT. Dit onderzoek bestaat uit twee afzonderlijke delen; in het dosisescalatiedeel worden patiënten met MST en TGCT opgenomen (fase 1) en in het expansiedeel alleen patiënten met TGCT (fase 2). In dit onderzoek worden patiënten opgenomen met vaste tumoren of manifestaties van kanker met een bekende bijdrage van macrofagen of fagocyten, d.w.z. tumoren met een bekende expressie van de koloniestimulerende factor 1-receptor (CSF1R) of liganden ervan, koloniestimulerende factor (CSF1) of interleukine (IL)-34, bevestigd door de literatuur of door eerdere testen. Een goed voorbeeld van dergelijke ziekten is TGCT, waarbij abnormale overproductie van CSF1 aanleiding is tot de werving van macrofagen wat resulteert in lokale destructie van gewrichten en anti CSF1R-therapie is hierbij klinisch effectief gebleken. Patiënten met veel voorkomende carcinomen die een hoge tumorinfiltrerende macrofaagcontent hebben, komen in aanmerking voor het onderzoek. Daarnaast worden tumor geassocieerde manifestaties die gekenmerkt worden door macrofaagpathofysiologie waaronder botMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). s en ascites of effusies die doorgaans hoge concentraties macrofagen bevatten, opgenomen in het onderzoek. DCC-3014 wordt bij patiënten oraal toegediend in 28-daagse cycli volgens toegewezen dosis en dosisschema. Patiënten kunnen de behandeling gedurende maximaal 2 jaar blijven volgen tot tumorprogressie, het optreden van onaanvaardbare toxiciteit of het intrekken van de toestemming. Als er geen andere behandelingen beschikbaar zijn, kunnen patiënten de behandeling na tumorprogressie blijven ontvangen mits de onderzoeker en Deciphera Pharmaceuticals, LLC (de opdrachtgever) daarmee akkoord gaan. Daarnaast kan de behandeling in overleg tussen de opdrachtgever en de onderzoeker worden verlengd voor patiënten bij wie is aangetoond dat zij klinisch voordeel hebben van het geneesmiddel, het geneesmiddel goed verdragen en zich houden aan de onderzoeksprocedures. Dosisescalatiefase: Patiënten met vaste tumoren ontvangen het onderzoeksgeneesmiddel, DCC-3014, in een dosis die bij de inschrijving aan hen toegewezen wordt. De aanvangsdosis is 10 mg eenmaal daags (q.d.), op basis van data van niet-klinische toxicologie- en PK-onderzoeken. Op basis van de klinische ervaringen van Cohort 1 (10 mg q.d.), kunnen in de daaropvolgende cohorten (Cohort 2 en hoger) laaddoses gevolgd door onderhoudsdoses gebruikt worden.. Bijkomende dosisschema’s (bv. oplaaddosisfase van 3 tot 7 dagen of aanpassingen aan de onderhoudsdosisschema’s) waaronder dosering eenmaal daags kunnen worden verkend op basis van PK-, farmacodynamiek (PD)- en veiligheidsgegevens alsook door overleg en overeenkomst tussen de opdrachtgever en onderzoekers na PK/PD-analyses. Dosisescalatie van het onderzoeksgeneesmiddel zal worden gebaseerd op een farmacologisch geleide 3+3-onderzoeksopzet bij patiënten met MST en TGCT. In elke dosisniveaucohort zullen aanvankelijk ten minste 3 patiënten worden opgenomen. Als een patiënt een dosisbeperkende toxiciteit (DLT) ervaart tijdens Cyclus 1, dan wordt de cohort uitgebreid naar 6 patiënten. Als ≤1 op 6 patiënten (minder dan 33%) een DLT ervaart, kan het dosisniveau worden geëscaleerd. Als ≥2 patiënten van de 3 tot 6 patiënten (≥33%) een DLT ervaren tijdens Cyclus 1, dan wordt de dosisescalatie stopgezet, en wordt een cohort met een lager dosisniveau uitgebreid voor de vaststelling van de MTD. Besluiten over dosisverhoging en het dosisniveau van de volgende cohort worden genomen op basis van evaluaties van minstens 3 patiënten na voltooiing van cyclus 1 en in overleg tussen de opdrachtgever en de onderzoekers. Een patiënt is evalueerbaar in de dosisescalatiefase als de patiënt ofwel een DLT heeft ervaren tijdens Cyclus 1 of ≥80% van de geplande doses van het onderzoeksgeneesmiddel heeft ontvangen in Cyclus 1, na een beoordeling van beschikbare veiligheids-, PK en PD data. Vanaf cohort 4 mag de totale dosis die in de eerste cyclus wordt gegeven, niet meer dan 50% hoger zijn dan die in de voorgaande cohort. De MTD wordt gedefinieerd als het hoogste dosisniveau waarbij niet meer dan 1 van de 6 DLT evalueerbare patiënten (< 33%) een DLT ervaart in Cyclus 1 tijdens dosisescalatie. De RP2D kan gelijk zijn aan de MTD of kan een biologisch actieve of maximaal haalbare dosis zijn, die lager is dan de MTD. Voor patiënten met MST en TGCT kunnen verschillende RP2D’s worden vastgesteld. Voor de vaststelling van de MTD is het noodzakelijk dat ten minste 6 patiënten worden behandeld met hetzelfde dosisniveau terwijl de bepaling van RP2D wordt gebaseerd op de veiligheid en verdraagbaarheid van minstens 3 patiënten indien er niet meer dan 1 op 6 DLT-evalueerbare patiënten (een) DLT(‘s) ervaren in Cyclus 1 aan een hoger dosisniveau. In elke dosisescalatiecohort kunnen er tot 6 bijkomende patiënten worden ingeschreven voor de evaluatie van de veiligheid, werkzaamheid, PK en PD (tot 12 patiënten). Vanaf dosisescalatiecohort 8 worden alleen patiënten met TGCT ingeschreven in de escalatiefase. Expansiefase (cohorten A en B voor patiënten met TGCT): De expansiefase wordt geopend na bepaling van de RP2D in de dosisescalatiefase. Dit kan eventueel eerder zijn dan de bepaling van de MTD, indien er nog verder onderzoek wordt gedaan met hogere doses. Het expansiedeel bestaat uit 2 cohorten ter verdere evaluatie van de veiligheid, PK, PD en voorlopige werkzaamheid van DCC 3014 bij patiënten met TGCT. In de expansiefase worden geen patiënten met MST opgenomen. In expansiecohort A worden ongeveer 40 patiënten met TGCT ingeschreven die niet eerder behandeld zijn met anti-CSF1- of anti-CSF1R-therapie (met uitzondering van imatinib of nilotinib), voor behandeling met de RP2D-dosis. Intra-patiënt-dosisescalatie zal worden toegestaan na overleg tussen de opdrachtgever en de onderzoeker; het dosisniveau kan met 1 dosisniveau per keer worden verhoogd (zie paragraaf 5.2.2). Als er geen klinisch voordeel wordt geobserveerd bij de eerste 10 patiënten die minstens één scan na dosering hebben voltooid, wordt expansiecohort A afgesloten. In expansiecohort B worden ongeveer 20 patiënten met TGCT ingeschreven die eerder behandeld zijn met anti-CSF1- of anti-CSF1R-therapie, voor behandeling met de RP2D-dosis. Intra-patiënt-dosisescalatie zal worden toegestaan, zoals beschreven voor Cohort A. Als er geen klinisch voordeel wordt geobserveerd bij de eerste 10 patiënten die minstens één scan na dosering hebben voltooid, wordt expansiecohort B afgesloten. Indien ≥33% van de patiënten een bijwerking (AE) ervaren die voldoet aan de definitie van DLT tijdens cyclus 1 in een gegeven cohort, zal de dosis van alle patiënten worden gereduceerd tot een lagere dosis bepaald door de opdrachtgever en onderzoekers. Patiënten die nadien worden ingeschreven, worden aan het lagere dosisniveau behandeld.

Onderzoeksgebied

Diagnostiek, Therapeutisch, Veiligheid, Farmacokinetiek

Soort onderzoek

Interventie-onderzoek Meer informatie over de term "Interventie-onderzoek" Een interventioneel onderzoek is een onderzoek waarin bij de deelnemers een interventie wordt uitgevoerd, zoals een nieuw geneesmiddel, om deze te beoordelen. Tijdens het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen worden geneesmiddelen beoordeeld door interventionele onderzoeken, ook bekend als klinische onderzoeken. Klinische onderzoeken kunnen op veel manieren worden opgezet, maar ze zijn doorgaans gerandomiseerd (deelnemers worden willekeurig ingedeeld in verschillende armen in het onderzoek) en gecontroleerd (het onderzoeksmiddel wordt aan de ene arm gegeven en de uitkomsten worden vergeleken met een andere behandeling of placebo gegeven in een andere arm). Dit worden gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken of RCT's ('randomised controlled trials') genoemd.

Onderzoekspopulatie

Dosisescalatiefase 1: ongeveer 60 patiënten Expansiefase 2: ongeveer 60 patiënten

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

Inclusiecriteria Meer informatie over de term "Inclusiecriteria" Inclusiecriteria zijn de kenmerken die potentiële deelnemers moeten hebben om in aanmerking te komen voor deelname aan een klinisch onderzoek. Ze beschrijven de criteria voor de patiëntenpopulatie en patiëntenselectie. De inclusiecriteria (en exclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed zijn gedefinieerd, vergroten de inclusie- en exclusiecriteria de kansen dat het onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. Ook beschermen ze de deelnemers tegen letsel en minimaliseren ze de risico's. (dosisescalatiefase)
Patiënten moeten aan alle onderstaande criteria voldoen om in aanmerking te komen voor opname in de dosisescalatiefase van het onderzoek:
1. Mannelijke of vrouwelijke patiënten van 18 jaar of ouder.
2. Patiënten moeten een van de volgende vaste tumoren hebben:
a) Gevorderde MST die progressie heeft vertoond na behandeling met alle beschikbare therapieën waarvan bekend is dat ze klinisch voordeel bieden of waarvoor conventionele therapie naar het oordeel van de onderzoeker niet effectief wordt beschouwd:
i) Vaste tumoren, met inbegrip van maar niet beperkt tot, geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde borst- of prostaatkanker met botziekte.
ii) Vaste tumoren, met inbegrip van maar niet beperkt tot, maag-, eierstok- of niet-kleincellige longkanker (NSCLC) die vaak gepaard gaan met kwaadaardige ascites of effusie(s).
iii) Tumoren met een bekende bijdrage van macrofagen of fagocyten zoals maar niet beperkt tot:
(1) Tumoren met een hoge tumorinfiltrerende macrofaagcontent.
(2) Tumortypes met een hoge expressie van de receptor CSF1R of liganden ervan, CSF1 of IL 34 in de tumor bevestigd door eerdere testen.
(3) Prostaat- of borstkanker met alleen botziekte.
iv) NSCLC-patiënten met:
(1) Histologisch of cytologisch bevestigde geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde, of niet-operabele lokaal gevorderde, terugkerende NSCLC met bekende epidermale groeifactorreceptor (EGFR)-mutatie(s).
(2) Gedocumenteerde ziekteprogressie tijdens een eerdere behandeling met een EGFR-tyrosinekinaseremmer.
b) Patiënten met TGCT: histologisch bevestigde diagnose van TGCT (voorheen bekend als synovitis villonodularis pigmentosa (SVP) of reusceltumor van de peesschede). Een tumorbiopsie ter bevestiging van de diagnose TGCT is vereist indien er ten tijde van de screening geen histologische/pathologische documentatie beschikbaar is.
i. Ziekte waarvoor chirurgische resectie naar het oordeel van de onderzoeker mogelijk zal leiden tot verslechtering van de functionele beperking of ernstige morbiditeit.
ii. Symptomatische ziekte met ten minste matige pijn of stijfheid (een score van 4 of meer op een schaal van 0 t/m 10, waarbij 10 staat voor de meest ernstige aandoening) binnen 1 maand voorafgaand aan de eerste dosis, zoals gedocumenteerd in het medisch dossier.
iii. Eerdere behandeling met anti-CSF1- of anti-CSF1R-therapie is toegestaan.
(1) Uitzondering: stopzetting van eerdere behandeling met anti-CSF1- of anti-CSF1R-therapie vanwege leverschade door gebruik van deze geneesmiddelen.

3. Alleen patiënten met MST: in staat om een tumorweefselmonster af te staan; als er geen gearchiveerd tumorweefselmonster beschikbaar is, moeten patiënten bereid zijn om voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel een tumorbiopsie te ondergaan indien de tumor bereikbaar is voor biopsie en indien de tumorbiopsie naar het oordeel van de onderzoeker veilig kan worden uitgevoerd.
4. Patiënten moeten ten minste 1 meetbare laesie hebben conform versie 1.1. van RECIST (niet nodale laesies moeten ≥1,0 cm in de lengterichting zijn of ≥ twee keer de plakdikte in de lengterichting; nodale laesies moeten ≥1,5 cm in de breedterichting zijn) met uitzondering van prostaat- of borstkankerpatiënten met alleen botziekte.
a) Een laesie in een eerder bestraald gebied komt in aanmerking om te worden beschouwd als meetbare ziekte zolang er objectief bewijs is van progressie van de laesie vóór opname in het onderzoek.
b) Prostaat- of borstkankerpatiënten met alleen botziekte komen in aanmerking zonder een meetbare laesie conform versie 1.1 van de RECIST.
5. Alleen patiënten met MST: ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)-prestatiestatus (PS) van 0 tot 1.
6. Adequate orgaanfunctie en beenmergreserve zoals aangetoond door de volgende laboratoriumbeoordelingen, uitgevoerd binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel:
a) Beenmergfunctie: ANC ≥1500/µl; hemoglobine ≥9 g/dl; aantal bloedplaatjes ≥75.000/µl.
b) Leverfunctie:
i. Patiënten met MST: totaal bilirubine in serum ≤1,5 × ULN met uitzondering van patiënten met het syndroom van Gilbert, in dat geval tot 2 × ULN; ASAT/ ALAT in serum ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN in de aanwezigheid van leverMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n).
ii. Patiënten met TGCT: totaal bilirubine in serum ≤1,5 × ULN; ASAT/ ALAT in serum ≤1,5 × ULN
c) Nierfunctie: creatinine in serum ≤1,5 × ULN of creatinineklaring ≥50 ml/min op basis van ofwel urineverzameling of schatting met Cockcroft-Gault-formule.
d) Coagulatieprofiel: protrombinetijd, internationale genormaliseerde ratio en partiële tromboplastinetijd ≤1,5 × ULN. Patiënten op een stabiel onderhoudsregime van anticoagulatietherapie gedurende ten minste 30 dagen vóór de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel mogen PT-INR (protrombinetijd aangepast voor de internationale genormaliseerde ratio)-waarden hebben van &gt;1,5 × ULN indien, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt geschikt is voor het onderzoek. Er moet een adequate rationale aan de opdrachtgever worden verstrekt vóór opname in het onderzoek.
7. Moet in staat zijn om orale medicatie in te nemen.
8. Patiënten die kinderen kunnen krijgen, moeten:
a) Bij screening een negatieve zwangerschapstest van bèta‑humaan choriongonadotrofine (β hCG) in serum hebben, en
b) Ermee instemmen de in paragraaf 7.7.1 beschreven anticonceptievoorschriften te volgen.
9. De patiënt is in staat om dit protocol te begrijpen en zich eraan te houden en heeft het formulier voor Geïnformeerde toestemming Meer informatie over de term "Geïnformeerde toestemming" Vrijwillige toestemming, met kennis van alle relevante informatie, om deel te nemen aan een wetenschappelijk of klinisch onderzoek. Voordat een onderzoek mag worden uitgevoerd, moeten deelnemers worden geïnformeerd over alle aspecten van het onderzoek zoals de doelen, methoden, verwachte voordelen en mogelijke risico's. Deelnemers moeten ook weten dat ze zich op elk moment uit het onderzoek kunnen terugtrekken zonder negatieve gevolgen voor hun lopende zorg of behandeling. (ICF) ondertekend. Er moet een ondertekend ICF worden verkregen voordat er onderzoeksspecifieke procedures worden uitgevoerd.

Inclusiecriteria Meer informatie over de term "Inclusiecriteria" Inclusiecriteria zijn de kenmerken die potentiële deelnemers moeten hebben om in aanmerking te komen voor deelname aan een klinisch onderzoek. Ze beschrijven de criteria voor de patiëntenpopulatie en patiëntenselectie. De inclusiecriteria (en exclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed zijn gedefinieerd, vergroten de inclusie- en exclusiecriteria de kansen dat het onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. Ook beschermen ze de deelnemers tegen letsel en minimaliseren ze de risico's. (expansiefase, patiënten met TGCT)
Patiënten moeten aan alle onderstaande criteria voldoen om in aanmerking te komen voor opname in de expansiecohorten A en B:
1. Mannelijke of vrouwelijke patiënten van 18 jaar of ouder.
2. Histologisch bevestigde diagnose van TGCT (voorheen bekend als synovitis villonodularis pigmentosa (SVP) of reusceltumor van de peesschede). Een tumorbiopsie ter bevestiging van de diagnose TGCT is vereist indien er ten tijde van de screening geen histologische/pathologische documentatie beschikbaar is.
3. Ziekte waarvoor chirurgische resectie mogelijk zal leiden tot verslechtering van de functionele beperking of ernstige morbiditeit, zoals vastgesteld tijdens een chirurgisch consult of een multidisciplinair oncologisch overleg.
4. Symptomatische ziekte met ten minste matige pijn of stijfheid (een score van 4 of meer op een schaal van 0 t/m 10, waarbij 10 staat voor de meest ernstige aandoening) binnen 1 maand voorafgaand aan de eerste dosis, zoals gedocumenteerd in het medisch dossier.
5. In de loop van de screening, tijdens een aaneengesloten periode van 2 weken, moeten ten minste 4 baselinebepalingen (elk) worden uitgevoerd voor de items ‘ergste pijn’ en ‘ergste stijfheid’ die beide op een numerieke schaal gescoord worden en onderdeel uitmaken van de korte vragenlijst voor pijninventarisatie (Brief Pain Inventory, BPI). Daarnaast moet een baselinebepaling voor het PRO-meetsysteem (Patient Reported Outcomes Measurement Information System, PROMIS) worden uitgevoerd.
6. Indien er sprake is van gebruik van analgetica, dient de gebruikte dosis stabiel te zijn, naar het oordeel van de onderzoeker, gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan dag 1 van cyclus 1.
7. Expansiecohort B: eerdere systemische behandeling met anti-CSF1- of anti-CSF1R-therapie, met uitzondering van imatinib of nilotinib
8. Patiënten moeten ten minste 1 meetbare laesie hebben conform versie 1.1. van RECIST (niet nodale laesies moeten ≥1,0 cm in de lengterichting zijn of ≥ twee keer de plakdikte in de lengterichting; nodale laesies moeten ≥1,5 cm in de breedterichting zijn). Een laesie in een eerder bestraald gebied komt in aanmerking om te worden beschouwd als meetbare ziekte zolang er objectief bewijs is van progressie van de laesie vóór opname in het onderzoek.
9. Adequate orgaanfunctie en beenmergreserve zoals aangetoond door de volgende laboratoriumbeoordelingen, uitgevoerd binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel:
a) Beenmergfunctie: ANC ≥1500/µl; hemoglobine ≥10 g/dl; aantal bloedplaatjes ≥100.000/µl.
b) Leverfunctie: totaal bilirubine in serum ≤1,5 × ULN; ASAT/ ALAT in serum ≤1,5 × ULN.
c) Nierfunctie: creatinine in serum ≤1,5 × ULN of creatinineklaring ≥50 ml/min op basis van ofwel urineverzameling of schatting met Cockcroft-Gault-formule.
10. Moet in staat zijn om orale medicatie in te nemen.
Patiënten die kinderen kunnen krijgen, moeten:a. Bij screening een negatieve zwangerschapstest van bèta‑humaan choriongonadotrofine (β hCG) in serum hebben, enb. Ermee instemmen de in paragraaf 7.7.1 beschreven anticonceptievoorschriften te volgen.
11. De patiënt is in staat om dit protocol te begrijpen en zich eraan te houden en heeft het formulier voor Geïnformeerde toestemming Meer informatie over de term "Geïnformeerde toestemming" Vrijwillige toestemming, met kennis van alle relevante informatie, om deel te nemen aan een wetenschappelijk of klinisch onderzoek. Voordat een onderzoek mag worden uitgevoerd, moeten deelnemers worden geïnformeerd over alle aspecten van het onderzoek zoals de doelen, methoden, verwachte voordelen en mogelijke risico's. Deelnemers moeten ook weten dat ze zich op elk moment uit het onderzoek kunnen terugtrekken zonder negatieve gevolgen voor hun lopende zorg of behandeling. (ICF) ondertekend. Er moet een ondertekend ICF worden verkregen voordat er onderzoeksspecifieke procedures worden uitgevoerd.
12. De patiënt moet bereid en in staat zijn om de PRO-beoordelingen op een elektronisch apparaat in te vullen.

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

Exclusiecriteria Meer informatie over de term "Exclusiecriteria" Exclusiecriteria zijn kenmerken die mensen uitsluiten van deelname aan een onderzoek. Exclusiecriteria kunnen bijvoorbeeld – afhankelijk van de eisen van het onderzoek – leeftijd, geslacht, type of stadium van de ziekte omvatten en de aan- of afwezigheid van andere medische aandoeningen. Exclusiecriteria (en inclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed worden gedefinieerd, vergroten exclusie- en inclusiecriteria de kansen dat een onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. (dosisescalatiefase)
Patiënten die voldoen aan één of meer van de volgende criteria worden uitgesloten van de dosisescalatiefase van het onderzoek:
1. Behandeling met anti-kankertherapie, therapie voor TGCT, met inbegrip van experimentele therapie, binnen 2 weken vóór de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Voor direct voorafgaande therapieën met een halfwaardetijd (t1/2) langer dan 3 dagen of als de t1/2 niet beschikbaar is, moet het interval ten minste 28 dagen zijn vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
2. Niet verdwenen toxiciteit volgens versie 4.03 van de NCI-CTCAE (d.w.z. hoger dan graad 1 of baseline) van eerdere anti-kanker- of TGCT-therapie, met uitzondering van alopecia.
3. De patiënt heeft bekende actieve Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n van het centraal zenuwstelsel (CZS). Patiënten met eerder behandelde hersenMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n mogen deelnemen op voorwaarde dat:
a. Ze stabiel zijn (d.w.z. geen bewijs van progressie door middel van magnetische resonantiebeeldvorming (MRI)) gedurende minstens 4 weken vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel),
b. Alle neurologische symptomen zijn teruggekeerd naar de toestand zoals die was bij baseline, en
c. Patiënten geen voortgezette steroïdenbehandeling nodig hebben of enzym-inducerende anti-epileptische geneesmiddelen gebruiken. Patiënten kunnen worden overgezet op een niet-enzym-inducerend anti-epileptisch geneesmiddel.
Indien tekenen of symptomen wijzen op CZS-Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n, moet binnen 2 weken vóór toediening van het onderzoeksgeneesmiddel een hersen-MRI/computertomografie (CT)-scan worden uitgevoerd om de afwezigheid van een detecteerbare CZS-aandoening te bevestigen.
4. Een hartziekte van NYHA (New York Heart Association)-klasse III of IV, actieve ischemie of een andere ongecontroleerde hartaandoening zoals angina pectoris, klinisch significante hartaritmie waarvoor behandeling vereist is, ongecontroleerde hypertensie of congestief hartfalen.
5. Systemische arteriële trombotische of embolische voorvallen zoals cerebrovasculair accident (met inbegrip van ischemic attacks) of hemoptysis binnen 6 maanden vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
6. Systemische veneuze trombotische voorvallen (bijv. diep-veneuze trombose) of pulmonale arteriële voorvallen (bijv. longembolie) binnen de 1 maand vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
7. Verlenging van de QTcF bij baseline gebaseerd op het herhaaldelijk laten zien van QTcF &gt;450 ms bij mannen of &gt;470 ms bij vrouwen of een voorgeschiedenis van lange QT-syndroom.
8. LVEF &lt;50%.
9. Gelijktijdige behandeling met protonpompremmers. Andere medicijnen die de pH in de maag verhogen, d.w.z. histamine 2 (H2)-receptorantagonisten en antacida mogen worden gebruikt op voorwaarde dat ze niet worden toegediend binnen 2 uur vóór of na de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
10. Grote operatieve ingreep binnen 2 weken vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel; na grote operatieve ingrepen &gt;2 weken vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel moeten alle operatiewonden genezen zijn en vrij zijn van infectie of dehiscentie.
11. Alle andere klinische significante comorbiditeiten, zoals significante gelijktijdige artropathie in het aangetaste gewricht, of (een) andere ernstige medische of psychiatrische aandoening(en) die naar het oordeel van de onderzoeker naleving van het protocol in de weg zou(den) kunnen staan, de interpretatie van de onderzoeksresultaten zou(den) kunnen belemmeren of de patiënt vatbaar zou(den) kunnen maken voor veiligheidsrisico's.
12. Malabsorptie-syndroom of andere ziekten die naar het oordeel van de onderzoeker de orale opname zouden kunnen belemmeren.
13. Bekende infectie met humaan immunodeficiëntievirus, actieve infectie met hepatitis B of actieve infectie met hepatitis C of actieve infectie met Mycobacterium tuberculosis.
14. Vrouwelijke patiënt die zwanger is of borstvoeding geeft.
15. Bekende allergie of overgevoeligheid voor een bestanddeel van het onderzoeksgeneesmiddel.

Exclusiecriteria Meer informatie over de term "Exclusiecriteria" Exclusiecriteria zijn kenmerken die mensen uitsluiten van deelname aan een onderzoek. Exclusiecriteria kunnen bijvoorbeeld – afhankelijk van de eisen van het onderzoek – leeftijd, geslacht, type of stadium van de ziekte omvatten en de aan- of afwezigheid van andere medische aandoeningen. Exclusiecriteria (en inclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed worden gedefinieerd, vergroten exclusie- en inclusiecriteria de kansen dat een onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. (expansiefase, patiënten met TGCT)
Patiënten die voldoen aan één of meer van de volgende criteria worden uitgesloten van de expansiefase:
1. Expansiecohort A: eerdere systemische behandeling met anti-CSF1- of anti-CSF1R-therapie, eerdere therapie met imatinib en nilotinib is toegestaan.
2. Expansiecohort B: stopzetting van anti-CSF1- of anti-CSF1R-therapie vanwege leverschade door gebruik van deze geneesmiddelen.
3. Behandeling met therapie voor TGCT, met inbegrip van experimentele therapie, binnen 2 weken vóór de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Voor direct voorafgaande therapieën met een t1/2 langer dan 3 dagen of als de t1/2 niet beschikbaar is, moet het interval ≥ 28 dagen zijn vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
4. De patiënt heeft bekende geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde TGCT of andere actieve kanker waarvoor gelijktijdige behandeling vereist is.
5. Een hartziekte van NYHA (New York Heart Association)-klasse III of IV, actieve ischemie of een andere ongecontroleerde hartaandoening zoals angina pectoris, klinisch significante hartaritmie waarvoor behandeling vereist is, ongecontroleerde hypertensie of congestief hartfalen.
6. Systemische arteriële trombotische of embolische voorvallen zoals cerebrovasculair accident (met inbegrip van ischemische aanvallen) of hemoptysis binnen 6 maanden vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
7. Systemische veneuze trombotische voorvallen (bijv. diep-veneuze trombose) of pulmonale arteriële voorvallen (bijv. longembolie) binnen 1 maand vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
8. Verlenging van de QTcF bij baseline gebaseerd op het herhaaldelijk laten zien van QTcF &gt;450 ms bij mannen of &gt;470 ms bij vrouwen of een voorgeschiedenis van lange QT-syndroom.
9. LVEF &lt;50%.
10. Gelijktijdige behandeling met protonpompremmers. Andere medicijnen die de pH in de maag verhogen, d.w.z. H2-receptorantagonisten en antacida mogen worden gebruikt op voorwaarde dat ze niet worden toegediend binnen 2 uur vóór of na de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
11. Grote operatieve ingreep binnen 2 weken vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel; na grote operatieve ingrepen &gt;2 weken vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel moeten alle operatiewonden genezen zijn en vrij zijn van infectie of dehiscentie.
12. Alle andere klinisch significante comorbiditeiten, zoals significante gelijktijdige artropathie in het aangetaste gewricht, of (een) andere ernstige medische of psychiatrische aandoening(en) die naar het oordeel van de onderzoeker naleving van het protocol in de weg zou(den) kunnen staan, de interpretatie van de onderzoeksresultaten zou(den) kunnen belemmeren of de patiënt vatbaar zou(den) kunnen maken voor veiligheidsrisico's.
13. Malabsorptiesyndroom of andere ziekten die naar het oordeel van de onderzoeker de orale opname zouden kunnen belemmeren.
14. Bekende infectie met humaan immunodeficiëntievirus (hiv), actieve infectie met hepatitis B of actieve infectie met hepatitis C of actieve infectie met Mycobacterium tuberculosis.
15. Vrouwelijke patiënt die zwanger is of borstvoeding geeft.
16. Bekende allergie of overgevoeligheid voor een bestanddeel van het onderzoeksgeneesmiddel.
17. De patiënt heeft geen contra-indicatie voor MRI.

Bijwerkingen van DCC-3014 Tijdens de behandeling kunt u bijwerkingen van het onderzoeksgeneesmiddel ondervinden. U kunt alle, sommige of geen bijwerkingen ondervinden en de bijwerkingen kunnen variëren in ernst. De bijwerkingen kunnen licht, matig-ernstig, ernstig, levensbedreigend of dodelijk zijn. Veel bijwerkingen kunnen kort nadat het gebruik van het geneesmiddel wordt gestaakt verdwijnen, maar in sommige gevallen kunnen bijwerkingen langer aanhouden of permanent zijn. Tevens bestaat het risico dat zich een zeldzame of voorheen onbekende bijwerking voordoet. Als een van deze bijwerkingen zich voordoet, moet u dit aan uw onderzoeksarts vertellen. Hij kan u andere geneesmiddelen voorschrijven om eventueel ongemak dat u ervaart te verlichten. Dit is het eerste onderzoek naar DCC-3014 bij mensen. De bijwerkingen zijn daarom nog niet goed vastgesteld. Tot 10 november 2019 hebben 40 patiënten met verschillende soorten kanker (n=37) en reusceltumor van de weke delen (TGCT) (n=3) DCC-3014 ontvangen in het escalatieonderzoek in fase 1. Zeer vaak voorkomende bijwerkingen die bij ten minste 4 patiënten (10%) zijn gemeld, staan hieronder opgesomd. Deze bijwerkingen kunnen al dan niet in verband worden gebracht met DCC-3014: • Obstipatie (35%), braken (33%), diarree, misselijkheid (elk 28%), verminderde eetlust (23%), buikpijn (20%), een opgeblazen gevoel in de buik, verstoorde spijsvertering (indigestie), brandend maagzuur (elk 10%). • Vermoeidheid (30%), koorts (18%), zich zwak voelen (13%) • Kortademigheid (23%), hoesten (13%) • Verhoogd gehalte in het bloed van een enzym dat door de lever wordt geproduceerd, wat kan duiden op leverschade (20%) • Uitdroging (20%), verlaagd kaliumgehalte in het bloed (10%)Periorbitaal oedeem (zwelling door toegenomen vochtophoping, vooral rond de ogen) (20%) • Gewrichtspijn, rugpijn (elk 15%), zwelling en/of pijn in armen en/of benen (13%), ongemak in de bovenbuik of de rug en de zijden (10%) • Verhoogd gehalte in het bloed van een enzym (creatinekinase) dat door het hart of de spieren wordt geproduceerd, wat kan duiden op schade aan het hart of de spieren (13%) • Bloedarmoede (verminderde hoeveelheid ijzer in het bloed waardoor u zich moe of kortademig kunt voelen) (13%) • Urineweginfecties (13%) • Hoofdpijn (13%) • Depressie, Slaapproblemen (elk 10%) Bijwerkingen die bij 3 patiënten (7,5%) of 2 patiënten (5%) zijn gemeld: • Verergering van de ziekte, duizeligheid, pijn, uitslag, jeuk, infectie van de bovenste luchtwegen, wazig zicht (7,5%) • Een verhoogd gehalte van enzymen in het bloed: waaronder LDH (lactaatdehydrogenase), amylase en lipase (7,5%). • Angst, kankerpijn, droge mond, vallen, bloed in de urine, bloedingen in de schedel, hoge bloeddruk, spierpijn op de borst, spierpijn en nekpijn (5%) • Het gedeeltelijk of volledig verliezen van of uw vermogen om de aandacht ergens op te richten. U kunt ook problemen hebben met het concentreren, onthouden van dingen of onthouden van andere mensen (5%) • Een afname van het gehalte aan neutrofielen, magnesium of zuurstof in het bloed (5%) • Opbouw van vocht rond de longen, verstopping van een slagader in de longen (5%) • Productieve hoest, ontsteking van de bijholten (5%) • Een stijging van de bloedmarker ‘troponine I’, zonder verdere tekenen van schade aan de hartspier (5%) De vet gemarkeerde bijwerkingen zijn gemeld bij TGCT-patiënten. Verhoogde gehalten in het bloed van enzymen die geproduceerd worden door de lever, het hart of de spieren zijn waargenomen bij patiënten zonder tekenen die verband houden met respectievelijk lever-, hart- of spierschade. Er zijn geen ernstige voorvallen gemeld die verband houden met het onderzoeksgeneesmiddel. Tot 10 november 2019 zijn er 13 patiënten (33%) overleden tijdens deelname aan het onderzoek. Geen van deze sterfgevallen werd in verband gebracht met DCC-3014. De meeste sterfgevallen waren het gevolg van progressieve ziekte bij patiënten met gevorderde kwaadaardige tumoren. Er werden geen sterfgevallen gemeld bij patiënten met reusceltumor van de weke delen. Mogelijke geneesmiddelinteracties: DCC-3014 kan de werking van andere geneesmiddelen die u gebruikt beïnvloeden. Andere geneesmiddelen kunnen eveneens de werking van DCC-3014 beïnvloeden. Er kunnen zich allergische reacties voordoen. Daarom is het belangrijk dat u uw onderzoeksarts vertelt over andere geneesmiddelen die u voorafgaand aan en tijdens het onderzoek gebruikt. Uw onderzoeksarts kan bepaalde geneesmiddelen die u gebruikt nauwlettender in de gaten houden. Uw onderzoeksarts vertelt u welke geneesmiddelen u tijdens dit onderzoek niet mag gebruiken. Voorzorgsmaatregel fototoxiciteit: Gedurende het onderzoek moet u sterk zonlicht, hoogtezonlampen en andere bronnen van ultraviolette straling (een soort licht) vermijden. Om fototoxiciteit te voorkomen, wordt het gebruik van de volgende producten aanbevolen: zonnebrandcrème met een beschermingsfactor van 30 of meer, hypoallergene vochtinbrengende crème of zalf voor de droge huid en milde huidverzorgingsproducten, zeep en reinigingsmiddelen zonder parfums. Allergische reacties Zoals bij elk geneesmiddel bestaat de kans dat zich een allergische reactie voordoet. Als u een zeer ernstige allergische reactie hebt, loopt u het risico te overlijden. Symptomen van allergische reacties zijn onder andere jeukende uitslag (galbulten) of zwelling van de keel, waardoor u moeilijk kunt ademhalen. Vraag meteen om medische hulp en licht de onderzoeksarts en het onderzoekspersoneel in als u tijdens het onderzoek een van deze symptomen of andere bijwerkingen ervaart. Metingen Bloedafname Bloedafname kan pijn en/of zwelling op de injectieplaats, duizeligheid, een licht gevoel in het hoofd, bloedingen of blauwe plekken veroorzaken. U kunt flauwvallen en/of een infectie ontwikkelen met roodheid en irritatie van de ader op de plek waar het bloed wordt afgenomen. Wanneer er frequent bloed wordt afgenomen kan dit leiden tot bloedarmoede (te weinig rode bloedcellen). Als u nuchter moet zijn (niets mag eten) kan uw bloedsuikerspiegel dalen. U kunt zich moe, hongerig en/of misselijk voelen. Mocht u diabetes hebben, dan is het belangrijk om met uw arts te overleggen hoe uw bloedsuikerspiegel gereguleerd kan worden op de momenten dat u nuchter moet zijn. Het totale volume bloed dat wordt afgenomen is afhankelijk van hoe lang u in de studie meedoet. Bij Kuur 1 80 ml en ongeveer 60 ml tijdens Kuur 2 en Kuur 3, en vervolgens ongeveer 56 ml voor de volgende bezoeken (eenmaal per maand gedurende 2 jaar). Dit kan meer zijn als u niet-geplande bezoeken moet afleggen. Deze hoeveelheid zou bij volwassenen echter geen problemen mogen veroorzaken. Ter vergelijking: bij de bloedbank wordt in één keer 500 ml bloed afgenomen. In fase 1 worden de testen uitgevoerd op uw onderzoekslocatie. In fase 2 worden de monsters naar een centraal laboratorium gestuurd. Elektrocardiogram Mogelijke bijwerkingen zijn huidirritatie door de plakkers van de ECG-elektroden of pijn wanneer de plakkers worden verwijderd. Tumorbiopt: De risico's die verbonden zijn aan een biopsie van uw tumor omvatten bloedingen, pijn en infectie. U krijgt een verdoving om de plek waar het biopt wordt afgenomen gevoelloos te maken. Als de verdoving uitgewerkt raakt, kunt u pijn voelen. Deze kan enkele dagen aanhouden. Risico’s geassocieerd met lokale verdoving zijn onder andere pijn tijdens toediening, aanhoudende gevoelloosheid, infectie of een reactie op de verdoving. MRI-scan MRI-scanners maken gebruik van een grote magneet en radiogolven om foto’s van uw lichaam te maken. Het scannen kan 30 tot 60 minuten duren. De effecten van magnetische velden in een MRI-scanner zijn uitgebreid onderzocht. Er zijn geen risico’s bekend van blootstelling aan de magnetische velden. Voorafgaand aan een MRI-scan wordt u gevraagd een aantal vragen van het MRI-personeel te beantwoorden om er zeker van te zijn dat er geen medische redenen zijn op grond waarvan u geen MRI-scan mag ondergaan. U mag geen MRI-scan ondergaan als u een pacemaker, metalen hartklep(pen) of bepaalde soorten metalen aneurysmaklemmen hebt. U mag geen MRI-scan ondergaan als u een geïmplanteerde elektronische infusiepomp of andere metalen onderdelen in uw lichaam hebt. U ligt plat op een tafel die in een horizontale buis in een grote magneet wordt geschoven. U kunt zich doordat u zich in een kleine ruimte bevindt ‘opgesloten’ voelen en u hoort tijdens de MRI-scan harde kloppende geluiden. Voor sommige MRI-scans kunt u MRI-contrastvloeistof toegediend krijgen. Deze contrastvloeistof wordt in uw ader geïnjecteerd. U krijgt de MRI-contrastvloeistof niet toegediend als u een afwijkende nierfunctie hebt. Het komt niet vaak voor, maar u kunt warmte of pijn voelen op de plaats waar de naald is ingebracht. U kunt ook misselijk zijn, braken of hoofdpijn krijgen. Ernstige allergische reacties die levensbedreigend zijn, komen zeer zelden voor. Het onderzoeksgeneesmiddel kan ook bijwerkingen veroorzaken die nog onbekend zijn en niet verwacht worden.

N/A