DCOG Protocol ALL-11

1. Verbeteren van de overleving in vergelijking met de eerdere protocollen van de SKION, in het bijzonder ALL-9 and ALL-10. Doelstelling is omtherapie te verminderen voor een deel van de patienten (TEL/AML1, Down syndroom, geïsoleerd slechte prednison response), en intensivering van therapie voor IKZF1 gemuteerde patienten, vermindering van de cumulative dosis van anthracyclines, het niet geven van craniële bestraling en totale lichaamsbestraling en individualisering van asparaginase therapie voor alle patienten. 2. Zal een continu doseringsschema van Asparaginase leiden tot minder allergische reacties/inactivatie van Asparaginase dan het gebruikelijke discontinue doseringsschema van Asparaginase? Patienten worden gerandomiseerd voor discontinue toediening van PEGasparaginase in IA (induction) en intensificatie van de Medium Risico group (standaard arm A) of om continue toediening van PEGasparaginase te ontvangen in IA, IB, M and intensificatie, (continuous arm B) met hetzelfde cummulative aantal doseringen van PEGasparaginase. 3. Zal profylactische toediening van intraveneuze immuunglobulines het aantal infecties verminderen gedurende intensieve behandelingsfases? Patienten worden gerandomiseerd in de inductie-fase en MR groep, om al dan niet profylactische immuunglobulines te ontvangen. 4. Individualisering van doseringsschemas van asparaginase door middel van theraputische spiegelbepaling met als doel "silent inactivation" van asparaginase te detecteren, om allergische/anaphylactische reacties te voorkomen, op tijd te switchen naar een andere Asparaginase bereiding en om te hoge spiegels met te hoge toxiciteit te voorkomen.

National multicenter open-label gerandomiseerde klinische trial (Fase III) 1) Stratificatie in risicogroepen, gebaseerd op risiscofactoren. Standaard risico (SR) groep: • MRD-negatief op TP1 (dag 33) en op TP2 (dag 79 voor de start van Protocol M) EN • geen CZS betrokkenheid of testis betrokkenheid bij diagnosis EN • geen slechte prednison response op dag 8 EN • afwezigheid van enig HR criterium Medium risico (MR) groep • onduidelijke/missende MRD resultaten of MRD-positiviteit op TP1 (dag 33) en/of op TP2 (dag 79 voor start protocol M), maat MRD level op dag 79 < 10–3 EN • afwezigheid van enig HR criterium Hoog Risico (HR) groep: • MRD level > 10-3 of onbekend op TP1 en MRD level ≥ 10–3 op TP2, OF • aanwezigheid van t(4;11)(q11;q23) translocation of het corresponderende fusie gen MLL/AF4, OF • geen complete remission op dag 33 • Note: kinderen met Down syndroom die aan de HR criteria voldoen, worden ingedeeld in de MR groep 2) Randomisations: A. Leidt een continue toediening van Asparaginase tot minder allergische reaction/inactivation van Asparaginase dan de standaard non continue toediening van Asparaginase? Patienten worden gerandomiseerd om noncontinu PEGasparaginase in IA (induction) en intensificatie van de Medium Risk groep (standaard arm A) of om continu PEGasparaginase in IA, IB, M en intensificatie te verkrijgen, (continuous arm B) met hetzelfde cummulatieve aantal doseeringen van PEGasparaginase. B. Leidt een prophylactische toediening van intraveneuze immunoglobulines tot een reductie van het aantal infecties gedurende de intensieve behandelfase? Patienten worden gerandomiseerd in de inductie en MR behandelgroep om al dan niet prophylactische toediening van immunoglobulines te verkrijgen.

Onderzoeksgebied

Diagnostiek, Therapeutisch, Veiligheid, Farmacokinetiek

Soort onderzoek

Interventie-onderzoek Meer informatie over de term "Interventie-onderzoek" Een interventioneel onderzoek is een onderzoek waarin bij de deelnemers een interventie wordt uitgevoerd, zoals een nieuw geneesmiddel, om deze te beoordelen. Tijdens het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen worden geneesmiddelen beoordeeld door interventionele onderzoeken, ook bekend als klinische onderzoeken. Klinische onderzoeken kunnen op veel manieren worden opgezet, maar ze zijn doorgaans gerandomiseerd (deelnemers worden willekeurig ingedeeld in verschillende armen in het onderzoek) en gecontroleerd (het onderzoeksmiddel wordt aan de ene arm gegeven en de uitkomsten worden vergeleken met een andere behandeling of placebo gegeven in een andere arm). Dit worden gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken of RCT's ('randomised controlled trials') genoemd.

Onderzoekspopulatie

Kinderen en adolescenten (1-19 jaar) met nieuw gediagnostiseerde acute lymfastische leukemie 1. Verwachte nieuwe aantal patienten: 105 per jaar, met uiteindelijk aantal van 630 patienten gedurende een studieduur van 6 jaar. (25% SR, 70% MR, 5% HR). 2. Een aantal van 320 MR patienten zal deelnemen aan het tweede doel van de studie, namelijk Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. tot doseringsschema van PEGasparaginase. 3. Een aantal van 140 MR patienten zal deelnemen aan het derde doel van de studie, nl het gerandomiseerde gebruik van immunoglobulines.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

1. Nieuw gediagnostiseerde patienten met T- of precursor B ALL (patienten met Mature B-ALL zijn niet eligible)
2. Leeftijd tussen > 1 and < 19 years
3. Informed consent van ouders/verzorgers en patient (als 12 jaar of ouder)
4. Diagnose bevestigd door SKION laboratorium
5. Patient wordt behandeld binnen Kinderoncologisch centrum
6. Patient is > 3 maanden woonachtig in Nederland

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

1. Leeftijd ≥ 19 jaar bij diagnose
2. Leeftijd < 366 dagen bij diagnose (infant ALL)
3. Patienten met secundaire ALL
4. Patienten met mature B-ALL (immunologisch bevestigd of aanwezigheid van karyotype t(8;14), t(2;8), t(8;22) en fusieproduct als in B-ALL
5. Patienten met recidief ALL
6. Pre-existente contra-indicaties voor behandeling met (delen) protocol ALL11
7. Essentiele data ontbreken (in overleg met protocol Voorzitter)
8. Systemische behandeling met corticosteroiden en/of cytostatica in de 4-weken voorafgaand aan diagnose. Uitzondering is het gebruik van corticosteroiden als 'noodbehandeling'.
9. Patienten met Ph-positieve ALL (aanwezigheid t(9;22)(q34;q11) en/of aanwezigheid BCR-ABL fusietranscript). Deze patienten zullen behandeld worden volgens het EsPhALL protocol in de inductie, volgens de richtlijnen van het EsPhALL protocol.

Met name in de immunoglobuline studie kan extra risico en belasting onmtstaan gerelateerd aan de extra IVIg toedieningen. Deze studie beoogt echter het aantal infecties te reduceren, die met ernstige morbiditiet en mortaliteit gepaard kunnen gaan, wat ons inziens de extra belasting rechtvaardigt.

Twee Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. s: 1) Zal een continu doseringsschema van Asparaginase leiden tot minder allergische reacties/inactivatie van Asparaginase dan het gebruikelijke discontinue doseringsschema van Asparaginase? Patienten worden gerandomiseerd voor discontinue toediening van PEGasparaginase in IA (induction) en intensificatie van de Medium Risico group (standaard arm A) of om continue toediening van PEGasparaginase te ontvangen in IA, IB, M and intensificatie, (continuous arm B) met hetzelfde cummulative aantal doseringen van PEGasparaginase. 2) Zal profylactische toediening van intraveneuze immuunglobulines het aantal infecties verminderen gedurende intensieve behandelingsfases? Patienten worden gerandomiseerd in de inductie-fase en Medium Risk groep, om al dan niet profylactische immuunglobulines te ontvangen.