Debio 0123-101

Primaire doelstelling: Vaststellen van de aanbevolen fase 2-dosis (recommended phase 2 dose; RP2D) voor Debio 0123 bij toediening in combinatie met carboplatine aan proefpersonen met solide tumoren die recidief of progressie vertoonden na eerdere therapie met cisplatine of carboplatine. Secundaire doelstellingen: 1. Vaststellen van de dosisbeperkende toxiciteiten (dose-limiting toxicities; DLT's) van Debio 0123 bij toediening in combinatie met carboplatine 2. Karakteriseren van de veiligheid en verdraagbaarheid van Debio 0123 bij toediening als monotherapie en in combinatie met carboplatine 3. Vaststellen van het farmacokinetisch profiel van Debio 0123 (en van de metaboliet daarvan, N32-desmethyl-Debio 0123) bij toediening alleen en in combinatie met carboplatine 4. Beoordelen van het verband tussen de plasmaconcentratie van Debio 0123 (en de metaboliet daarvan) en veranderingen in het QTcF-interval (relatie C-QTcF) 5. Uitvoeren van een preliminaire beoordeling van de antitumoractiviteit van Debio 0123 bij toediening in combinatie met carboplatine aan proefpersonen met solide tumoren die progressie vertoonden na eerdere therapie met cisplatine of carboplatine

Multi centrum, Open-label, niet-gerandomiseerd, niet-gecontroleerd dosisescalatieonderzoek naar Debio 0123 als monotherapie (één cyclus) en in combinatie met carboplatine (vanaf cyclus 2 tot het eind van de behandeling) bij proefpersonen met gevorderde solide tumoren waarbij recidief of progressie is opgetreden na eerdere therapie met cisplatine of carboplatine en waarvoor geen standaardbehandeling met bewezen voordeel beschikbaar is. Tijdens het onderzoek wordt een adaptieve opzet voor dosisescalatie aangehouden met behulp van een gemodificeerde methode voor continue herbeoordeling (Continual Reassessment Method).

Onderzoeksgebied

Therapeutisch, Veiligheid, Anders, Farmacokinetiek

Soort onderzoek

Interventie-onderzoek Meer informatie over de term "Interventie-onderzoek" Een interventioneel onderzoek is een onderzoek waarin bij de deelnemers een interventie wordt uitgevoerd, zoals een nieuw geneesmiddel, om deze te beoordelen. Tijdens het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen worden geneesmiddelen beoordeeld door interventionele onderzoeken, ook bekend als klinische onderzoeken. Klinische onderzoeken kunnen op veel manieren worden opgezet, maar ze zijn doorgaans gerandomiseerd (deelnemers worden willekeurig ingedeeld in verschillende armen in het onderzoek) en gecontroleerd (het onderzoeksmiddel wordt aan de ene arm gegeven en de uitkomsten worden vergeleken met een andere behandeling of placebo gegeven in een andere arm). Dit worden gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken of RCT's ('randomised controlled trials') genoemd.

Onderzoekspopulatie

Volwassen patiënten (≥ 18 jaar) met gevorderde solide tumoren waarbij recidief of progressie is opgetreden na eerdere therapie met cisplatine of carboplatine en waarvoor geen standaardbehandeling met bewezen voordeel beschikbaar is. Ongeveer 40 evalueerbare proefpersonen (2-6 per cohort) worden naar verwachting geworven waarvan 30 proefpersonen in drie centra in Nederland in deze dose escalatie studie. Additionele proefpersonen kunnen aangemeld worden als verdere doserings levels buiten het bereik van de voorlopige doseringen worden getest om de RP2D vast te stellen. De exacte omvang van de steekproef kan niet vooraf gespecificeerd worden, vanwege de dynamische aard van de mCRM, maar mag niet groter zijn dan 78 evalueerbare proefpersonen.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

1.Histologisch of cytologisch bevestigd lokaal gevorderde of geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde solide en niet-bloedende tumoren die zijn teruggekeerd na standaard therapie, niet gereageerd hebben op standaardtherapie of voor welke standaardtherapie met bewezen voordelen niet beschikbaar is.
2. In staat zijn en bereid om tumorbiopsie te ondergaan tenzij gearchiveerde tumor
monster beschikbaar is.
3. Eerdere platina-gebaseerde chemotherapie (carboplatine of cisplatine).
4. Levensverwachting van minimaal 3 maanden in het beste oordeel van de
Onderzoeker.
5. voldoende beenmerg, lever biochemie, nierfunctie en
voldoende stollingsstatus
6. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten een negatief serum zwangerschapstest hebben bij screening en bereid zijn om zeer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken vanaf het moment van de start van het onderzoek
tot 6 maanden na de laatste dag van de behandeling:
Mannelijke proefpersonen moeten ermee akkoord gaan om een condoom te gebruiken vanaf de start van het onderzoek tot 6
maanden na de laatste dag van de behandeling. De vrouwelijke partner van de proefpersoon
moet zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken, waaronder mogelijk
orale contraceptiva of een van de hierboven beschreven methoden, tijdens deze periode

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

1.Geschiedenis van andere maligniteiten die een actieve behandeling in de laatste 6 maanden hadden.
2. hersentumoren en / of hersenMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n, tenzij ze asymptomatisch zijn,
stabiel op recente beeldvorming (niet ouder dan 30 dagen vanaf de
inclusiedatum) en geen actieve behandeling nodig hebben gehad in de afgelopen 3 maanden.
3.Geschiedenis van hartinfarct of beroerte binnen 6 maanden, congestief
hartfalen groter dan NYHA (New York Heart Association) klasse II,
onstabiele angina pectoris, onverklaarde teruggekeerde syncope, cardiaal
aritmie waarvoor behandeling nodig is of een familiegeschiedenis van plotseling overlijden door
hartgerelateerde oorzaken.
4.Linker Ventrikel Ejectie Fractie (Left ventricular ejection fraction-LVEF) onder de normaal waarde (< 55%)
5.Baseline Fridericia's gecorrigeerde QT (QTcF) -interval groter dan 470
msec (vrouw) of meer dan 450 msec (man), geschiedenis van aangeboren
lang QT-syndroom, de aanwezigheid in het screening-ECG van een geleiding
afwijking die naar het oordeel van de onderzoeker veilig zou zijn voor
deelname aan deze studie.
6. Gelijktijdig gebruik van een geneesmiddel met een bekend risico op QTc-verlenging of elke ander geneesmiddel dat op de lijst van verboden medicatie staat (zoals in sectie 6.5.3)
7. bekende infectie die het systemische gebruik van bijvoorbeeld een
antibioticum of antiviraal middel behoeft
8. Zwangere of borstvoeding gevende vrouw met positief zwangerschapstestresultaat
9. Chemotherapie, monoklonale antilichamen / biologische geneesmiddelen of radiotherapie met curatieve intentie binnen 28 dagen voorafgaand aan het begin van de onderzoeksbehandeling. De behandeling kan eerder beginnen als de toxiciteit van eerdere behandeling(en) verminderd is tot graad 1 en de onderzoeker vindt dat de behandeling niet kan wachten. Palliatieve straling voor pijnverlichting is toegestaan tot één week voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling
10.Niet hersteld van AE's (>graad 1) of toxiciteiten als gevolg van eerdere behandelingen
11. Overgevoeligheid voor carboplatine of voor één van de hulpstoffen
12. Proefpersonen die worden blootgesteld aan hoge UV straling, bijvoorbeeld beroepsmatige blootstelling aan zonlicht of zonnebaden

Wanneer patiënten aan het onderzoek deelnemen, moeten ze naar de onderzoekslocaties komen tijdens de screeningsperiode (op 2 opeenvolgende dagen), cyclus 1 (13 keer), cyclus 2 (6 keer) en cyclus 3 en alle daaropvolgende cycli (ook 6 keer per cyclus) om de onderzoeksbehandelingen te ontvangen (Debio 0123 wordt toegediend op dag 3 van cyclus 1 en vervolgens op dag 1 tot 3 van elke cyclus. De infusie met carboplatine wordt toegediend op dag 1 vanaf cyclus 2 en daaropvolgende cycli). De patiëntbezoeken aan de onderzoekslocatie stellen het medisch personeel in staat om de toestand van de patiënten te controleren (bijv. controle van de hartfunctie, het bepalen van laboratoriumparameters). Daarnaast worden er tijdens deze bezoeken bijkomende biologische monsters afgenomen voor farmacokinetisch, farmacodynamisch, farmacogenetisch en biomarkeronderzoek (monsters voor farmacokinetiek worden tijdens alle cycli afgenomen, voor andere onderzoeken alleen tijdens cyclus 1). Vanaf cyclus 3 en vervolgens om de 2 cycli worden er bij de patiënten CT-scans of MRI's uitgevoerd op dag 21 ter beoordeling van de tumorrespons op de onderzoeksbehandeling. Dit is ook het geval op het einde van de behandeling en vervolgens tijdens de follow-up bezoeken (worden om de 3 maanden gepland als de behandeling wordt stopgezet vóór de maximale duur van 2 jaar wegens andere redenen dan ziekteprogressie en totdat de patiënt een andere behandeling tegen kanker krijgt, en dit tot maximaal twee jaar na aanvang van de onderzoeksbehandeling). Bij vrouwelijke patiënten wordt er een zwangerschapstest uitgevoerd tijdens de screening, op dag 4 van cyclus 1 (uitgangssituatie), vervolgens op dag 21 van elke daaropvolgende cyclus en ten slotte op het einde van de behandeling en 30 dagen later. Daarnaast worden deelnemende patiënten aan de volgende belangrijkste risico's blootgesteld: 1. in verband met de opname van Debio 0123: verlenging van het QT interval, anemie en verhoogde leverenzymen. 2. in verband met de opname van carboplatine: hematologische toxiciteit (leukopenie, neutropenie, trombocytopenie en anemie), myelosuppressie, lever- en/of nierinsufficiëntie, allergische reacties, neurotoxiciteit, ototoxiciteit en tumorlysissyndroom. 3. in verband met de combinatie van Debio 0123 en carboplatine, zelfs als er geen verhoogd risico op bijwerkingen wordt verwacht wanneer beide behandelingen gecombineerd worden. Omdat dit echter nog niet bewezen is bij de mens kan dit niet worden uitgesloten. Daarom worden er speciale voorzorgen genomen wanneer Debio 0123 en carboplatine in combinatie worden toegediend, om op de aanwezigheid van de volgende bijwerkingen te controleren: cardiotoxiciteiten, hematologische en gastro-intestinale toxiciteiten. 4. in verband met de onderzoeksprocedures: a. Venapunctie kan leiden tot lokale zwelling, pijn, roodheid, blauwe plekken en in zeldzame gevallen infectie. b. Het gebruik van contrastmiddelen voor echocardiografieën, CT-scans en MRI's kan allergische of cardiopulmonaire reacties veroorzaken. c. Blootstelling aan hogere stralingsniveaus in vergelijking met de natuurlijke omgeving bij het ondergaan van CT-scans, met echter een klein risico op schadelijke effecten. d. Huidpons- of tumorbiopsieën: invasieve ingrepen kunnen leiden tot pijn, bloeding, infectie, schade aan omliggende weefsels of zenuwen, reactie op lokaal anestheticum, irritatie en zwelling op de verrichtingsplaats, blauwe plekken, littekenvorming, verplaatsing van kankercellen naar onaangetaste gebieden (zeer zelden). Op basis van de preklinische resultaten, de ontwikkeling van een vergelijkbaar middel en de medische behoefte van deze patiënten beoordelen we het mogelijke voordeel als volgt: Debio 0123 vertoonde een sterke antitumoractiviteit als enkelvoudig middel en vertoonde veelbelovende synergetische effecten in combinatie met een middel dat DNA-schade veroorzaakt, zoals carboplatine. Bovendien ondersteunen het werkingsmechanisme van Debio 0123 in de celcyclus en de voorlopige klinische resultaten met een vergelijkbaar molecuul (de WEE1-remmer AZD1775) de aannemelijkheid dat patiënten baat kunnen hebben bij de combinatiebehandeling met Debio 0123 en carboplatine, vooral omdat er geen standaardtherapie met bewezen voordeel voorhanden is. Vanwege de dringende medische behoefte bij deze recidiverende, solide tumoren bestaat de strategie van dit first-in-human-onderzoek erin om een gepast evenwicht te creëren tussen de mogelijke risico's en het mogelijke voordeel van Debio 0123. Hoewel niet is bewezen dat het experimenteel geneesmiddel een voordeel zal opleveren voor de patiënten, is het in hun belang om hen een geneesmiddel te verstrekken dat zou kunnen bijdragen aan een verbetering van hun levensverwachting.

Eerste formulering: Debio 0123 is geformuleerd voor orale toediening in capsules met een sterkte van 10 mg, 30 mg en 60 mg (poeder in harde gelatinecapsules) Nieuwe formulering: Debio 0123 is geformuleerd voor orale toediening in capsules van 20 mg, 30 mg, 60 mg, 100 mg en 150 mg (10 mg minitabletten in harde gelatinecapsules) Carboplatin: concentraat voor infusie oplossing.

Het getoonde overzicht van studielocaties is (nog) niet compleet. Check met uw arts of deze studie ook nog ergens anders loopt.

• Leids Universitair Medisch Centrum