DESTINY-Lung03

Primaire doelstelling: - Het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid en het bepalen van de aanbevolen fase 2 dosis van T-DXd plus durvalumab in combinatie met cisplatine, carboplatine of pemetrexed.

Dit is een fase 1B, multicentrisch, open-label, dosis escalatie onderzoek naar de veiligheid en verdraagbaarheid van Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd) in combinatie met Durvalumab samen met Cisplatine, Carboplatine of Pemetrexed bij de eerste lijnsbehandeling van patiënten met gevorderde of uitgezaaide niet-plaveiselcel niet-kleincellig longkanker met over-expressie van de humane epidermale groeifactor receptor (HER2+) Het onderzoek bestaat uit twee delen: - Deel 1: dosis escalatie combinatiaties en vaste dosering van T-DXd monotherapie bij patienten die in aanmerking komen voor tweede of derde lijnstherapie, en - Deel 2: dosis expansie behandeling bij patienten die een eerste lijnsbehandeling krijgen. Deel 1 Dosis escalatie combinaties en T-DXd monotherapie: Patiënten in Deel 1 kunnen het volgende krijgen: Arm 1A: Cisplatine combinatie - Cisplatine: oplopende dosis niveaus (60 mg/m2 [start dosering], 75 mg/m2): IV elke 3 weken, plus - T-DXd: oplopende dosis niveaus (3,2 mg/kg, 4,4 mg/kg [start dosering], 5,4 mg/kg) IV elke 3 weken, plus - Durvalumab: vaste dosis (1120 mg): IV elke 3 weken Arm 1B: Carboplatine combinatie Carboplatine: oplopende dosis niveaus (AUC 4 [start dosering], AUC 5): IV Q3W, plus T-DXd: oplopende dosis niveaus (3,2 mg/kg, 4,4 mg/kg [start dosering], 5,4 mg/kg) IV elke 3 weken, plus Durvalumab: vaste dosering (1120 mg): IV elke 3 weken Arm 1C: Pemetrexed combinatie Pemetrexed: oplopende dosis niveaus (375 mg/m2 [start dosering], 500 mg/m2): IV elke 3 weken, plus T-DXd: oplopende dosis niveaus (3,2 mg/kg, 4,4 mg/kg [start dosering], 5,4 mg/kg) IV elke 3 weken, plus Durvalumab: vaste dosering (1120 mg): IV elke 3 weken Arm 1D: T-DXd monotherapie - T-DXd: vaste dosis (5.4 mg/kg) IV elke 3 weken De dosis van T-DXd en de chemotherapie in Arm 1A, 1B en 1C worden aangepast gedurende het Dosis Escalatie Deel volgens figuur 1 (CSP v3, 30 april 2021 ) om de aanbevolen fase 2 dosering te bepalen. Ongeveer 18 patiënten per behandelarm worden geincludeerd. Per arm kunnen maximaal 48 patienten worden ingesloten. Deel 2: Dosis expansie Dosis expansies voor Arm 1A, 1B en 1C kunnen worden gestart na het dosis escalatie deel. Voor dose expansies worden ongeveer 30 patiënten (maximaal 33) per behandel dosering ingesloten. Patiënten blijven doorgaan met de studiemedicatie totdat aan een discontinuation criterium wordt voldaan, inclusief RECIST v1.1 objectieve ziekte progressie, het terugtrekken van informed consent of als de onderzoeker besluit dat de patiënt niet langer voordeel heeft van de studiemedicatie.

Onderzoeksgebied

Therapeutisch, Veiligheid, Farmacokinetiek

Soort onderzoek

Interventie-onderzoek Meer informatie over de term "Interventie-onderzoek" Een interventioneel onderzoek is een onderzoek waarin bij de deelnemers een interventie wordt uitgevoerd, zoals een nieuw geneesmiddel, om deze te beoordelen. Tijdens het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen worden geneesmiddelen beoordeeld door interventionele onderzoeken, ook bekend als klinische onderzoeken. Klinische onderzoeken kunnen op veel manieren worden opgezet, maar ze zijn doorgaans gerandomiseerd (deelnemers worden willekeurig ingedeeld in verschillende armen in het onderzoek) en gecontroleerd (het onderzoeksmiddel wordt aan de ene arm gegeven en de uitkomsten worden vergeleken met een andere behandeling of placebo gegeven in een andere arm). Dit worden gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken of RCT's ('randomised controlled trials') genoemd.

Onderzoekspopulatie

Volwassen patiënten met histologisch gedocumenteerde niet-plaveiselcel geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde niet-kleincellig longkanker met HER2 overexpressie (ICH 3+/2+), centraal beoordeeld voor het bepalen van de geschiktheid en een WHO performance status van 0 of 1. Patiënten die deelnemen aan Deel 1 moeten eerder behandeld zijn voor geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde ziekte en op voorwaarde dat ze voldoen aan vooraf gespecificeerde wash-out perioden. Patiënten die eerder behandeld zijn voor geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde ziekte mogen niet deelnemen aan deel 2 van het onderzoek.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

- Histologisch gedocumenteerde stadium III lokaal gevorderde / geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde en niet-operabele niet-plaveiselcel niet-kleincellig longkanker, die niet in aanmerking komt voor chirurgie of bestraling en/of stadium IV NSCLC
- Deel 1 (dosis-escalatie combinaties en T-DXd monotherapie): Patiënten met “therapy-targetable alterations” zijn toegestaan.
- Deel 2 (dosis expansie): Tumoren die geen activerende EGFR mutaties of EML4-ALK fusie hebben.
- Deel 1 (dosis-escalatie combinaties en T-DXd monotherapie): Progressie op of na of 1 of 2 therapielijnen die voorafgaande geschikte gerichte therapie moet hebben omvat voor patiënten met “therapy-targetable alterations”.
- Deel 2 (dosis expansie): Nog niet eerder behandeld voor lokaal gevorderde of geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde niet-kleincellig longkanker. Eerdere adjuvante, neo-adjuvante therapieën zijn toegestaan als progressie langer dan 12 maanden na het einde van de laatste therapie is opgetreden
- HER2+ (IHC3+ of 2+) status zoals bepaald door centrale beoordeling van het tumorweefsel
- WHO / ECOG performance status 0 of 1
- Heeft meetbare ziekte beoordeeld door de onderzoeker op basis van RECIST 1.1
- Heeft, zoals in het protocol gedefinieerd, adequate orgaan en beenmergfuncties

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

- Heeft een geschiedenis van (niet-infectieuze) ILD/pneumonitis waarvoor steroïden nodig zijn, heeft op dit moment ILD/pneumonitis of waar vermoedelijke ILD/pneumonitis niet kan worden uitgesloten door beeldvorming bij screening
- Long criteria:
* Specifieke bijkomende klinisch significante ziekten, waaronder, maar niet beperkt tot, elke onderliggende longaandoeningen
* Elke auto-immuunziekte, bindweefsel- of inflammatoire aandoening (bijv. reumatoïde artritis, syndroom van Sjongren, sarcoïdose enz) indien dit is gedocumenteerd of een vermoeden van pulmonale betrokkenheid op het moment van de screening.
* Eerdere pneumectomie (compleet)
- Actieve infectie waaronder tuberculosis en ongecontroleerde infectie waarvoor IV antibiotica, antivirale middelen of antischimmelmiddelen voor nodig zijn
- Ruggenmergcompressie of klinisch actieve Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n van het centrale zenuwstelsel, gedefinieerd als onbehandeld en symptomatisch, of waarvoor therapie met corticosteroïden of anticonvulsiva nodig is om de bijbehorende symptomen onder controle te houden.
- Medische voorgeschiedenis van een myocardinfarct binnen 6 maanden voor de toewijzing van de behandeling, symptomatische CHF (New York Heart Association Class II to IV), klinisch belangrijke hartritmestoornissen, of een recent cardiovasculair event inclusie beroerte
- Pleurale effusie, ascites of pericardiale effusie waarvoor drainage, een peritoneale shunt of CART nodig is

Patiënten moeten vaker naar het ziekenhuis komen en de bezoeken duren langer. Het kan zijn, dat patiënten op de dag dat de eerste behandeling gegeven wordt, moeten overnachten in het ziekenhuis. Op verschillende dagen tijdens het onderzoek zullen patiënten de volgende handelingen ondergaan: - Anamnese (inclusief medische voorgeschiedenis) - Longfunctietesten - ECHO/MUGA scan (voor beoordeling LVEF) - Oog onderzoek - ECG - Vitale functies (bloedruk, hartslag, lichaamstemperatuur, ademhalingsritme en zuurstofsaturatie) - Dagelijkse zuurstofsaturatiemeting thuis - Lengte en gewicht meting - ECOG performance status - Lichamelijk onderzoek - Bloed- en urineonderzoek - Vragenlijsten (MDASI, SGRQ-I) - Zwangerschapstest indien van toepassing - AE/SAE beoordeling - CT/MRI bij screening en elke 6 weken daarna - CT van de borst bij screening en indien er vermoeden is van een longontsteking - Toediening onderzoeksmiddel - Afname biopt bij screening (indien er geen of niet voldoende tumorweefsel beschikbaar is) en tijdens progressie (optioneel) De onderzoeksmiddelen kunnen ook bijwerkingen veroorzaken: Bijwerkingen trastuzumab deruxtecan: ernstige bijwerkingen kunnen zijn ILD, hartproblemen, allergische reactie en infuus-gerelateerde reactie. De volgende bijwerkingen worden zeer vaak gezien (bij > 10%): - Misselijkheid - Zich moe voelen (vermoeidheid) - Braken - Haaruitval (Alopecia) - Constipatie - Minder honger hebben - Afname van het aantal rode bloedcellen (anemie) - Afname van het aantal neutrofielen (neutropenie) - Diarree - Afname van het aantal bloedplaatjes (trombocytopenie) - Hoesten (vaak gemeld bij maagkanker) - Afname van het aantal witte bloedcellen (leukopenie) - Maag (buik) pijn - Infecties van de bovenste luchtwegen - Hoofdpijn - Pijn in de bovenbuik (Indigestie, dyspepsie) - Droge ogen - Duizeligheid - Zweren in of rond uw mond (stomatitis) - Abnormale laboratoriumresultaten van leverenzymen (toename van aspartaat aminotransferase (AST), vaak gemeld bij maagkanker) - Ademhalingsmoeilijkheden (Dyspnoe) - Ernstige neusbloedingen (Epistaxis) - Longproblemen (interstitiële longziekte/ pneumonitis) - Laag kaliumgehalte in het bloed (hypokaliëmie) - Huiduitslag - Afname van het aantal lymfocyten (lymfopenie) - Abnormale laboratoriumresultaten van leverenzymen (toename van alanine aminotransferase (ALT)) - Algemene zwakte van het lichaam (malaise) - Koorts (pyrexie) - Zwelling van onderbenen of handen (perifeer oedeem) Bijwerkingen durvalumab (zeer vaak (bij ≥10%): - Diarree - Huiduitslag / droge jeukende huid - Buikpijn - Infecties van de bovenste luchtwegen - Hoesten - Koorts - Te traag werkende schildklier die vermoiedheid of gewichtstoename kan veroorzaken De chemotherapie kan ook bijwerkingen veroorzaken. Ook de studieprocedures kunnen klachten veroorzaken: - pijn of bloeduitstorting door bloedafname - uitslag door plakkers bij het ECG - gezondheidsrisico's door straling van CT-scan/MRI

Deel 1: Dosis Escalatie combinaties en T-DXd monotherapie Arm 1A: Cisplatine combinatie - Cisplatine: oplopende dosis niveaus (60 mg/m2 [start dosering], 75 mg/m2): IV elke 3 weken, plus - T-DXd: oplopende dosis niveaus (3,2 mg/kg, 4,4 mg/kg [start dosering], 5,4 mg/kg) IV elke 3 weken, plus - Durvalumab: vaste dosis (1120 mg): IV elke 3 weken Arm 1B: Carboplatine combinatie - Carboplatine: oplopende dosis niveaus (AUC 4 [start dosering], AUC 5): IV Q3W, plus - T-DXd: oplopende dosis niveaus (3,2 mg/kg, 4,4 mg/kg [start dosering], 5,4 mg/kg) IV elke 3 weken, plus - Durvalumab: vaste dosering (1120 mg): IV elke 3 weken Arm 1C: Pemetrexed combinatie - Pemetrexed: oplopende dosis niveaus (375 mg/m2 [start dosering], 500 mg/m2): IV elke 3 weken, plus - T-DXd: oplopende dosis niveaus (3,2 mg/kg, 4,4 mg/kg [start dosering], 5,4 mg/kg) IV elke 3 weken, plus - Durvalumab: vaste dosering (1120 mg): IV elke 3 weken Arm 1D: - T-DXd: vaste dosis 5.4 mg/kg IV elke 3 weken Deel 2: Dosis Expansie Arm 2A, 2B and 2C: - gaan open nadat de RP2D is geïdentificeerd in deel 1 Arm 2D: - T-DXd: 5,4 mg/kg IV elke 3 weken, plus - Durvalumab: vaste dosering (1120 mg): IV elke 3 weken