DO-2 Phase 1

Primaire doelstellingen: Het vaststellen van de veiligheid en tolerantie van DO-2 (bijwerkingsprofiel, dosisbeperkende toxiciteit en de maximaal getolereerde dosering). Secundaire doelstellingen: Het vaststellen van het farmacokinetische (PK) profiel van DO-2 en zijn primaire metaboliet, DO-5, en het onderzoeken van de mogelijke impact van voedsel op het PK-profiel. Het meten van antitumoractiviteit als reactie op de toediening van DO-2 volgens RECIST 1.1. Oriënterende doelstellingen: Alternatieve werkzaamheidseindpunten ter ondersteuning van de antitumor effectiviteit zijn in de literatuur onderzocht voor het evalueren van tekenen van klinisch voordeel bij kleine patiënten populaties. Een voorbeeld is de groeimodulatie-index (GMI), die wordt gedefinieerd als de verhouding tussen tijd en progressie (TTP2) bij de huidige therapie en TTP1 bij de meest recente eerdere therapie binnen dezelfde patiënt. GMI zal ook worden beoordeeld in de huidige studie. Deze ratio (GMI) kan worden gebruikt om te bepalen of de huidige therapie klinisch voordeel oplevert, en werd oorspronkelijk voorgesteld als een nieuw surrogaateindpunt in de context van niet-cytotoxische geneesmiddelenonderzoeken (zoals het huidige middel DO-2), waarbij een GMI eindpunt meer geschikt is dan het meten van tumorkrimp. Gezien het feit dat moleculair gerichte middelen aanzienlijke klinische voordelen kunnen genereren, afgezien van de krimp van de tumor [partiële respons (PR) of volledige respons (CR)] geëvalueerd door RECIST, is GMI sindsdien toegepast in vroege ontwikkelingsomgevingen om het voordeel te beoordelen van gerichte therapieën geselecteerd door moleculaire profilering bij patiënten met gevorderde refractaire kankers. Het voordeel van het gebruik van GMI voor een intra-patiëntanalyse is dat patiënten fungeren als hun eigen controles, waardoor de directe vergelijking van verschillende behandelingen binnen dezelfde patiënt in de loop van de tijd mogelijk is. Dit zou een benadering kunnen zijn om vergelijkende werkzaamheidsgegevens te genereren voor een geneesmiddel dat in proeven met één arm.

Opzet van de studie: deze studie bestaat uit twee delen: deel 1 om de Maximaal getolereerde dosering Meer informatie over de term "Maximaal getolereerde dosering" De maximaal getolereerde dosering (maximum tolerated dose, MTD) is de hoogste dosering van een geneesmiddel of behandeling die het gewenste effect produceert zonder onaanvaardbare bijwerkingen te veroorzaken. Dit wordt vastgesteld in klinische onderzoeken door steeds hogere doseringen te testen bij verschillende groepen mensen tot de hoogste dosis met aanvaardbare bijwerkingen is gevonden. Vaststelling van de maximaal getolereerde dosering is het hoofddoel van klinische onderzoeken in fase I. (dosisverhoging) en aanbevolen dosis voor verdere onderzoeken te bepalen, en deel 2 is dan de dosisexpansie en beoordeling van het voedseleffect. Bij deel 1 wordt een Simon Design 3-ontwerp met versnelde titratie met 2 fasen gevolgd. Per cohort zal een patiënt worden ingeschreven totdat graad 2 toxiciteit wordt waargenomen. Daarna zullen drie opeenvolgende patiënten per cohort worden ingeschreven, met een minimum van 1 week tussen de eerste toediening van een dosis bij de eerste patiënt en de daaropvolgenden, in die laatste cohorten. Patiënten in elk cohort zullen tijdens cyclus 1 opgenomen worden van dag -1/dag 1 vóór hun dosis tot 24 uur na toediening. Indien de beoordelingen op dag 2 bevredigend zijn, zullen de patiënten worden ontslagen. Voor deel 1, cycli 1 en 2, zullen patiënten poliklinische bezoeken bijwonen op dag 8, 15, 22 en voor eventuele volgende cycli op dag 1. Alle patiënten komen 28 dagen na hun laatste dosis terug voor een vervolgbezoek. DO-2 zal in eerste instantie eenmaal per dag oraal (nuchter) worden toegediend in cycli van 28 dagen. Patiënten krijgen DO-2 in de vorm van capsules. De startdosis is 5 mg. Alle volgende doses worden geselecteerd door het veiligheidsevaluatieteam (SET). Beslissingen over dosisescalatie zullen worden genomen op basis van veiligheidsevaluaties en farmacokinetische gegevens die zijn verkregen tijdens cyclus 1 op elk dosisniveau (de 'DLT-periode' van het onderzoek). Deel 2 zal niet starten voordat het SET bevredigende veiligheids-, tolerantie- en PK-gegevens van deel 1 heeft bevestigd. Patiënten zullen in 3 cohorten worden behandeld met de aanbevolen dosis en het aanbevolen schema van deel 2, waardoor verschillende doses of schema's verder kunnen worden onderzocht. Patiënten zullen poliklinische en intramurale bezoeken bijwonen zoals bij deel 1 met uitzondering van het voedseleffectcohort, waarvoor sommige patiënten ook zullen worden opgenomen op dag 3. De mogelijke impact van voedsel op het PK-profiel van DO-2 zal worden onderzocht tijdens deze fase bij in totaal 20 evalueerbare patiënten of zoals bepaald door het SET. Patiënten krijgen DO-2 in de vorm van capsules. Beoordelingen: Veiligheid en tolerantie Veiligheidsbeoordelingen omvatten een beoordeling van ongewenste voorvallen, klinische laboratoriumgegevens (waaronder specifieke nierfunctiebepalingen zoals creatinineklaring en cystatine C-klaring, proteïne in de urine en albumine), een elektrocardiogram, metingen van vitale functies, bevindingen van lichamelijk onderzoek en de ECOG-prestatiestatus (Eastern Oncology Cooperative Group) zullen worden uitgevoerd vanaf de screening tot het laatste bezoek van de proefpersoon. Farmacokinetiek Er zullen bloedmonsters voor de bepaling van DO-2, DO-5 en M3 worden genomen vóór, tijdens en regelmatig tot 24 uur na de dosering op dag 1. Bovendien zullen, alleen voor deel 1, bloedmonsters voor de PK worden genomen op dag 8 en 15 vóór de dosis, en op dag 22 vóór de dosis en tot 8-10 uur daarna. Alleen voor het voedseleffectcohort van deel 2 zullen bloedmonsters voor de bepaling van DO-2, DO-5 en M3 worden genomen vóór, tijdens en regelmatig tot 24 uur na de toediening op dag 1 en 3.

Onderzoekspopulatie

Patiënten met gevorderde of refractaire solide tumoren, met MET-afwijkingen, en geen beschikbaar, goedgekeurd therapeutisch alternatief.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

1. 18 jaar of ouder zijn
2. een histologisch of cytologisch bevestigde gevorderde of refractaire solide tumor hebben en niet langer in aanmerking komen voor goedgekeurde, beschikbare standaardtherapieën. Tumortypen moeten:
a. bewezen MET-activerende mutaties hebben, vastgesteld door een vorige next generation sequencing (NGS), whole exome sequencing (WES), whole transcriptome sequencing (WTS) of andere genomische analysemethoden,
of
b. een bewezen amplificatie (≥ 10 kopieën) hebben op gearchiveerd tumorweefsel,
of
c. erfelijke papillaire nierkanker hebben
3. een prestatiestatus van ≤2 hebben volgens de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)
4. een adequate beenmergfunctie hebben, zonder de ondersteuning door cytokines: aantal witte bloedcellen (WBC) ˃3000/mm3, absoluut aantal neutrofielen (ANC) ˃1500/mm3, aantal bloedplaatjes ˃100 000/mm3, hemoglobine ˃10 g/dl
5. een adequate leverfunctie hebben: totale bilirubinespiegel ≤1,5·× institutionele bovengrens van normaal (ULN), alanine-aminotransferase (ALAT) en aspartaat-aminotransferase (ASAT) ≤2,5·× institutionele ULN bij afwezigheid van leverMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). , of ≤5,0·× institutionele ULN bij aanwezigheid van leverMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n
6. een adequate nierfunctie hebben met een serumcreatinine ˂1,5·× institutionele ULN en een GFR van 60 ml/min of hoger volgens de Cockroft-Gault-formule. Zie bijlage 1.
7. ermee instemmen de anticonceptievereisten van het onderzoek te volgen, zoals beschreven in paragraaf 4.4.
8. ondertekende geïnformeerde toestemming, waarmee wordt aangegeven dat de onderzoekspatiënten het doel van en de procedures die vereist zijn voor het onderzoek begrijpen en bereid zijn om aan het onderzoek deel te nemen.

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

1. grote operatie binnen de drie weken voor deelname
2. chemotherapie (in het geval van nitrosoureum en mitomycine C binnen 6 weken), radiotherapie, immunotherapie of enig ander onderzoeksgeneesmiddel binnen de drie weken vóór toediening van het onderzoeksgeneesmiddel
3. kankertherapie op basis van antilichamen binnen de vier weken vóór toediening van de eerste dosis DO-2
4. patiënten met hersenMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n worden uitgesloten tenzij aan alle volgende criteria wordt voldaan:

a. CZS-laesies zijn asymptomatisch en eerder behandeld
b. Geen voortdurende behoefte aan corticosteroïden als therapie voor CZS-Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n
c. Beeldvorming toont stabiliteit van ziekte aan ≥ 28 dagen na laatste behandeling voor CZS-Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n

5. leptomeningeale betrokkenheid (leptomeningeale carcinomatose)
6. voorgeschiedenis van ongecontroleerde hartziekte, waaronder instabiele angina, congestief hartfalen, myocardinfarct tijdens de voorafgaande 12 maanden, klinisch significante ritme- of geleidingsafwijking, aangeboren lang QT-syndroom, verplicht gebruik van een pacemaker, QTc bij screening meer dan 450 milliseconden bij mannen en meer dan 470 milliseconden bij vrouwen.
7. ongecontroleerde arteriële hypertensie: systolische bloeddruk van 160 mmHg of hoger of diastolische bloeddruk van 100 mmHg of hoger of beide, ondanks geschikte therapie.
8. positieve zwangerschapstest (β-hCG-niveau gemeten in urine) bij screening (van toepassing op vrouwen in de vruchtbare leeftijd die seksueel actief zijn)
9. wijziging van de mentale toestand of een voorgeschiedenis van een ernstige psychiatrische aandoening, die de naleving van de onderzoeksprocedures door de patiënt mogelijk kan belemmeren
10. tekenen en symptomen van actieve infectie die systemische therapie vereist
11. andere medische aandoening (bijv. reeds bestaande nierfunctiestoornis) die het naar de mening van de onderzoeker onwenselijk maakt voor een patiënt om deel te nemen

Please be referred to section 1.2 of the Protocol

Not applicable