Dolphin-STAR

Het doel van dit onderzoek is uit te zoeken wat de veiligheid en effectivieit is van Nilotinib en Vildagliptine als combinatiebehandeling in de optimale dosering. Daarbij wordt onderzocht of de toevoeging van Vildagliptine aan de behandeling met Nilotinib er voor zorgt dat de langdurige diepe moleculaire respons (wanneer de ziekte bijna helemaal verdwenen is) langer behouden blijft na het stoppen van de TKI, nadat dit resultaat niet was behaald bij mono-behandeling met een eerstelijns tyrosine kinase remmer (de ziekte was teruggekeerd). Beide geneesmiddelen zijn inmiddels uitgebreid bekend, maar het gebruik van de geneesmiddelen samen dient nog verder onderzocht te worden.

Alle patiënten die aan dit onderzoek deelnemen, krijgen dezelfde behandeling. Alleen is het onderzoek in twee fasen opgedeeld: Fase 1 deel: De combinatiebehandeling van Vildagliptine en Nilotinib is nog niet eerder bij mensen onderzocht. Daarom wordt in het fase 1 deel van dit onderzoek, eerst gekeken wat de beste dosering is van Vildagliptine en hoe de combinatie van deze twee geneesmiddelen wordt verdragen. De eerste 3 patiënten in het onderzoek krijgen een bepaalde dosering Vildagliptine. Afhankelijk van hoe deze dosering wordt verdragen, zal bij de volgende 3 patiënten de dosering van Vildagliptine worden maximaal 1 keer worden opgehoogd tot de aanbevolen maximale dosering voor de behandeling voor patiënten met diabetes. Wanneer deze niet dosering niet goed wordt verdragen, wordt de dosering van Vildagliptine weer verlaagd. Voor Nilotinib wordt de standaarddosering gebruikt van 2 keer daags 300 mg. De eerste 1-6 patiënten in dit onderzoek worden in dit fase I deel behandeld. Na keuze van de uiteindelijke Vildagliptine dosering gaat de studie verder met deze dosis in het fase 2 deel van dit onderzoek. Wel zullen de patiënten die baat hebben van de behandeling worden doorbehandeld met deze combinatie van medicijnen zolang als de ziekte gunstig reageert. Fase 2 deel: Patiënten die aan het tweede gedeelte (fase 2) van de studie meedoen worden behandeld volgens de dosering die in het fase 1deel het meest optimaal bleek te zijn.

Onderzoeksgebied

therapie, veiligheid, werkzaamheid, dosis-respons

Soort onderzoek

interventie-onderzoek Meer informatie over de term "interventie-onderzoek" Een interventioneel onderzoek is een onderzoek waarin bij de deelnemers een interventie wordt uitgevoerd, zoals een nieuw geneesmiddel, om deze te beoordelen. Tijdens het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen worden geneesmiddelen beoordeeld door interventionele onderzoeken, ook bekend als klinische onderzoeken. Klinische onderzoeken kunnen op veel manieren worden opgezet, maar ze zijn doorgaans gerandomiseerd (deelnemers worden willekeurig ingedeeld in verschillende armen in het onderzoek) en gecontroleerd (het onderzoeksmiddel wordt aan de ene arm gegeven en de uitkomsten worden vergeleken met een andere behandeling of placebo gegeven in een andere arm). Dit worden gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken of RCT's ('randomised controlled trials') genoemd.

Onderzoekspopulatie

1. Patienten ≥18 jaar. 2. Gediagnostiseerd met chronische myeloide leukemie in de chronische fase. 3. Eerdere terugval na een poging tot een behandelingsvrije remissie (Treatment Free Remission)

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

1. Patienten ≥18 jaar.
2. Gediagnostiseerd met chronische myeloide leukemie in de chronische fase.
3. Eerdere terugval na een poging tot een behandelingsvrije remissie (Treatment Free Remission)
4. Gedocumenteerd herstel van een diepe moleculaire remissie van minimaal MR4.0, gedefinieerd als een meetbaar BCR-ABL level ≥0.01% IS of een niet bepaalbare BCR-ABL met een minimale totale control gen kopienummer van BL1 ≥10 000 of GUSB ≥24 000 in twee kopieën. Een sample welke een MR4.0 of meer aantoont moet afgenomen zijn binnen 31 dagen vanaf inclusie in het onderzoek.
5. Behandeling met een TKI voor minimaal 12 maanden voor deelname aan het onderzoek
6. Geen andere (huidig of geplande) anti-leukemische behandeling.
7. ECOG Performance status 0,1, of 2.
8. Adequate orgaan fucntie gedefinieerd als:
a) Total bilirubin <1.5 x ULN (ULN = local lab upper limit of normal). Geldt niet voor patienten met geisoleerde hyperbilirubinemia (e.g. Gilbert?s disease) graad <3.
b) ASAT en ALAT <2.5 x ULN.
c) Serum amylase en lipase ≤1.5 x ULN.
d) Alkaline phosphatase ≤2.5 x ULN.
e) Creatinine clearance >30 ml/min.
f) Mg++, K+ ≥LLN.
9. Levensverwachting van meer dan 12 maanden zonder behandeling.
10. Schriftelijke toestemming voor deelname aan het onderzoek.

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

1. Eerdere versnelde fase van een blast crisis.
2. Patiënt heeft een behandeling in onderzoeksverband gehad in de afgelopen 6 maanden.
3. Stamceltransplantatie.
4. Geschiedenis van een occlusieve cardiovasculaire aandoening, inclusief een perifeer occlusieve arteriele aandoening, cerebrovasculaire aandoening en een coronaire aandoening.
5. Andere klinische significate ongecontroleerde hartaandoeningen (bijv. instabiele angina pectoris, congestief hart falen of ongecontroleerde hypertensie.
6. Verhoogd risico op cardiale arrhytmie, gedefnieerd als:
a) Onvermogen om het QT/QTc interval van het ECG te monitoren.
b) Lang QT syndroom of een familiegeschiedenis van lang QT syndroom.
c) Klinisch significante brachycardia in rust (<50 slagen per minuut).
d) QTc >450 msec op een baseline ECG (gebruikmakende van de QTcF formule). Wanneer QTcF >450 msec en electrolyten zijn niet binnen de normaalwaarde, dan dient er voor electrolyten te worden gecorrigeerd dient de patient te worden gere-screened voor QTc.
e) Geschiedenis of aanwezigheid van klinisch significante ventriculair of atriaal tachyarrhythmias
6. Bekend met een atypische BCR-ABL transcript, niet kwantificeerbaar met een standaard RQ-PCR
7. Geschiedenis of aanwezigheid van kanker in de afgelopen 2 jaar met uitzondering van basaal cell carcinomen van de huid of carcinoom in situ van de cervix uteri of borst.
8. Acute lever aandoening of cirrose .
9. Geschiedenis of aanwezigheid van chronische alvleesklier aandoening.
10. Een andere ernstige en/of levensbedreigende medische aandoening.
11. Geschienis van significante congenital of acquired bleeding aandoening, niet gerelateerd aan kanker.
12. Vermindering van gastro-intestinale (GI) functie of GI aandoening die de absorptie van het onderzoeksgeneesmiddel zou kunnen veranderen.
13. Patiënten die actief een behandeling ontvangen met een CYP3A4 remmer, waarbij de behandeling niet kan worden gestopt of kan worden geswitched naar een andere behandeling voor de start van het onderzoek.
14. Patiënten die actief een behandeling ontvangen met een medicijn dat van invloed kan zijn op het verlegen van de QT interval en waarbij de behandeling niet kan worden gestopt of kan worden geswitched naar een andere behandeling voor de start van het onderzoek.
15. Patiënten wie:
a) zwanger zijn.
b) borstvoeding geven.
c) vruchtbaar zijn, zonder negatieve zwangerschapstest voorafgaand aan de start van het onderzoek.
d) vruchtbaar zijn (mannen en vrouwen) en geen anticonceptie willen toepassen gedurende het onderzoek (post-menopausale vrouwen dienen meer dan 12 maanden geen menstruatie te hebben gehad alvorens zij gedefinieerd mogen worden als onvruchtbaar).
16. Onderbreking van TKI therapie gedurende een cumulatieve periode van meer dan 21 dagen in de voorgaande 3 maanden
17. Bekend met intolerantie voor nilotinib
18. Bekend met intolerantie voor vildagliptine
19. Geschiedenis van niet-naleving, of andere onvermogen om toestemming voor deelname aan het onderzoek te verlenen
20. Geschiedenis van of bekend met alcohol en/of drugs misbruik of ernstige psychiatrische stoornissen, waaronder depressie.
21. Auto-immuun hepatitis of een geschiedenis van een auto-immuun aandoening.
22. Reeds bestaande schildklieraandoening tenzij deze aandoening kan worden behandeld met een conventionele behandeling
23. Epilepsie en / of stoornissen van het centraal zenuwstelsel (CZS).
24. HCV/HIV patienten.
25. Slecht gecontroleerde diabetes mellitus (i.e. HbA1c >9.0) of klinisch relevante diabetisch complicaties zoals neuropathie, retinopathie, nephropathie, coronaire of perifere vasculaire aandoeningen.

Dit onderzoek biedt geen garantie voor een behandelingsvrije remissie, op elk moment kan de ziekte weer terugkomen. Nadelen van meedoen aan het onderzoek kunnen - mogelijke bijwerkingen van Nilotinib en Vildagliptine en de combinatiebehandeling Nilotinib/Vildagliptine - mogelijke nadelige effecten van de metingen in het onderzoek. Deelname aan het onderzoek betekent ook: - dat de proefpersoon extra tijd kwijt is; - (extra) testen; - dat er vooraf opgestelde afspraken zijn waaraan hij/zij zich dient te houden;

2e generatie TKI (Nilotinib) gedurende 12 maanden Na 6 maanden gebruik Nilotinib start DPP-IV inhibitor (Vildagliptine) gedurende 12 maanden