DPYD-NOW

Het primaire doel is om nieuwe varianten in het DPYD gen in patienten van niet-Westerse komaf die gerelateerd zijn aan ontwikkelen van ernstige (graad ≥ 3) toxiciteit bij behandeling met fluoropyrimidines te identificeren Secundaire doelen: • Bepalen van de invloed van nieuwe varianten in het DPYD gen op de variatie in DPD enzymactiviteit gemeten in perifere bloed mononucleaire cellen (PBMCs) • Bepalen van het vermogen van de DPYD-varifier om te voorspellen of nieuwe varianten in het DPYD gen schadelijk zijn. • Bepalen van de frequenties van nieuwe varianten van het DPYD gen per etniciteit • Onderzoeken van de relatie tussen genetische variaties in aanvullende genen naast het DPYD gen en fluoropyrimidine-gerelateerde toxiciteit.

De studie zal een duur hebben van ongeveer 24 maanden. Er zullen 600 patiënten geïncludeerd worden. Dit is een prospectieve, multicenter, observationele studie, die uitgevoerd zal worden in aantal ziekenhuizen in Nederland. Het DPYD gen van patiënten van niet-westerse komaf zal worden gesequenced. Vervolgens zal deze data vergeleken worden met die van westerse patiënten uit de KWF/Alpe studie (n=1103) (NCT02324452). Verder zal de DPD enzymactiviteit in PBMCs bepaald worden in alle patiënten. Nieuwe DPYD varianten die geassocieerd zijn met een lage DPD enzym activiteit in PBMCs en het ontwikkel van ernstige (graad ≥ 3 CTCAE 5.0) toxiciteit zal worden geclassificeerd als schadelijk. Bij nieuwe DPYD varianten geassocieerd met een lage DPD enzymactiviteit maar waarbij geen ernstige toxiciteit wordt ontwikkeld, zullen extra testen worden uitgevoerd. Bij deze varianten zal de functionaliteit van DPD worden geëvalueerd met behulp van getransfecteerde cellen. Als deze testen ook aantonen dat deze varianten leiden tot een verlaagde DPD enzymactiviteit, zullen deze varianten ook geclassificeerd worden als schadelijk. Alle nieuw DPYD varianten die gevonden worden gedurende het sequencen zullen worden geanalyseerd met een in silico tool (DPYD-varifier) als een secundaire analyse om te voorspellen of een DPYD variant schadelijk is. Deze resultaten zullen gecorreleerd worden aan de DPD enzymactiviteit. Dit is een observationele studie, er zullen geen dosis modificaties worden toegepast.

Onderzoeksgebied

Diagnostiek, Farmacokinetiek, Preventie

Soort onderzoek

Observationeel onderzoek Meer informatie over de term "Observationeel onderzoek" In de epidemiologie en statistiek trekt een observationeel onderzoek conclusies over het mogelijke effect van een behandeling bij de deelnemers, waarbij de indeling van de deelnemers in een behandelgroep versus een controlegroep buiten de controle van de onderzoeker valt. In sommige gevallen zijn observationele onderzoeken echter de geschiktste opzet – bijvoorbeeld als de aandoening die wordt onderzocht, zeldzaam is. Daarbij zijn niet-interventionele observationele onderzoeken soms de enige ethische benadering. Als bijvoorbeeld het effect van een risicofactor in het milieu als asbest wordt onderzocht, zou het onethisch zijn deelnemers opzettelijk bloot te stellen aan die risicofactor. In een niet-interventioneel observationeel onderzoek worden geen aanvullende diagnostische of controleprocedures toegepast op de patiënten, en worden er epidemiologische methoden gebruikt voor de analyse van verzamelde gegevens (zoals volgens artikel 2(c) van 2001/20/EG).

Onderzoekspopulatie

De studiepopulatie bestaat uit kankerpatiënten met een niet-westerse afkomst waarbij monotherapie met capecitabine of 5-FU of combinatietherapie van capecitabine of 5-FU met andere kankergeneesmiddelen geschikt wordt geacht.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

1. Pathologisch bevestigde maligniteit waardoor behandeling met fluoropyrimidines geïndiceerd zijn
2. Patiënten moeten een niet-westerse afkomst hebben
3. Leeftijd ≥ 18
4. Patiënt moet vrijwillig en in staat zijn om een informed consent te tekenen
5. Patiënt moet voldoen aan WHO status van 0, 1 en 2
6. Patiënt dient een levensverwachting te hebben van minimaal 12 weken
7. Patiënt moet vrijwillig en in staat zij nom extra bloedafname te kunnen ondergaan voor studie gerelateerde analyses.
8. Adequate baseline patiënt karakteristieken (complete blood count, leverfunctie (waaronder serum bilirubine, AST, ALT en nierfunctie)

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

1. Eerdere behandeling met fluoropyrimidines
2. Patiënten die bekend zijn met verslaving, psychotische stoornissen en/of met andere aandoeningen waarvan verwacht wordt dat deze interfereren met de studie of de patiënt zijn of haar veiligheid.

Bloedafnames vinden plaats bij alle deelnemende patienten om het DPYD gen te sequencen en DPD enzym activiteit te bepalen.

Het getoonde overzicht van studielocaties is (nog) niet compleet. Check met uw arts of deze studie ook nog ergens anders loopt.

• Leids Universitair Medisch Centrum
• Haaglanden Medisch Centrum
• Ziekenhuis Gelderse Vallei