DREAMM 3 (GSK207495)

Primaire doelstelling: Vergelijken van de werkzaamheid van belantamab mafodotin vs pomalidomide plus laaggedoseerd dexamethason (pom/dex) bij deelnemers met recidief/refractair multipel myeloom (RRMM) Secundaire doelstellingen: - Vergelijken van de algehele overleving bij belantamab mafodotin vs pom/dex bij deelnemers met RRMM - Vergelijken van andere markers van de werkzaamheid van belantamab mafodotin vs pom/dex bij deelnemers met RRMM - Evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid van belantamab mafodotin vs pom/dex bij deelnemers met RRMM - Evalueren van het farmacokinetische profiel van belantamab mafodotin - Beoordelen van antigeneesmiddelantilichamen (anti-drug antibodies, ADA's) tegen belantamab mafodotin - Evalueren van de verdraagbaarheid van belantamab mafodotin vs pom/dex op basis van zelfgerapporteerde symptomatische bijwerkingen - Evalueren en vergelijken van veranderingen in symptomen en gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (health-related quality of life, HRQOL) bij belantamab mafodotin ten opzichte van pom/dex - Beoordelen van minimale residuele ziekte (minimal residual disease, MRD) bij deelnemers met een zeer goede partiële respons of beter bij belantamab mafodotin vs pom/dex

Dit onderzoek is een fase III, open-label, gerandomiseerd, multicenter onderzoek ter beoordeling van de werkzaamheid en veiligheid van belantamab mafodotin als enkelvoudig middel vergeleken met pom/dex bij deelnemers met RRMM. Het onderzoek bestaat uit een keuringsperiode, een behandelingsperiode en een vervolg. Tijdens de keuring wordt beoordeeld of deelnemers in aanmerking komen voor het onderzoek conform de inclusie- en Exclusiecriteria Meer informatie over de term "Exclusiecriteria" Exclusiecriteria zijn kenmerken die mensen uitsluiten van deelname aan een onderzoek. Exclusiecriteria kunnen bijvoorbeeld – afhankelijk van de eisen van het onderzoek – leeftijd, geslacht, type of stadium van de ziekte omvatten en de aan- of afwezigheid van andere medische aandoeningen. Exclusiecriteria (en inclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed worden gedefinieerd, vergroten exclusie- en inclusiecriteria de kansen dat een onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. in het protocol. Deelnemers die in aanmerking komen, moeten eerder zijn behandeld met ten minste twee therapielijnen, waaronder ten minste 2 opeenvolgende cycli met zowel lenalidomide als een proteasoomremmer (afzonderlijk of in combinatie toegediend), en moeten gedocumenteerde ziekteprogressie hebben (a) aan het einde van de vorige behandeling, of (b) binnen 60 dagen daarna. Na de keuring worden deelnemers centraal gerandomiseerd in een verhouding van 2:1 naar behandelgroep 1 (belantamab mafodotin als enkelvoudig middel) of behandelgroep 2 (pom/dex), zoals beschreven onder 'behandelgroepen en duur'. Tijdens het onderzoek is overstappen naar een andere behandelgroep niet toegestaan, tot de finale OS analyse. De beoordelingen in het kader van het onderzoek vinden plaats tijdens de keuring, vóór de eerste dosis van cyclus 1 en tijdens iedere behandelcyclus. Deelnemers die ten minste één dosis belantamab-mafodotine hebben gekregen en die aan de behandeling gerelateerde cornea-toxiciteit graad 2 of hoger (Keratopathy Visual Acuity) ontwikkelen, worden gerandomiseerd in het subonderzoek met betrekking tot de ogen. Deelnemers worden gerandomiseerd totdat maximaal 60 evalueerbare deelnemers zijn bereikt. Na permanente stopzetting van de onderzoeksbehandeling gaan deelnemers door naar de vervolgfase: opvolging van de progressievrije overleving (progression-free survival, PFS) voor deelnemers die het gebruik van het onderzoeksmiddel staken maar nog geen ziekteprogressie vertonen en opvolging van de totale overleving (overall survival, OS) voor deelnemers met progressieve ziekte (met inbegrip van deelnemers bij wie eerder opvolging van de PFS plaatsvond en bij wie daarna progressie is opgetreden). Deelnemers dienen de onderzoeken te ondergaan die in het handelingenschema (SoA) zijn aangegeven.

Onderzoeksgebied

Therapeutisch, Veiligheid, Anders, Farmacokinetiek

Soort onderzoek

Interventie-onderzoek Meer informatie over de term "Interventie-onderzoek" Een interventioneel onderzoek is een onderzoek waarin bij de deelnemers een interventie wordt uitgevoerd, zoals een nieuw geneesmiddel, om deze te beoordelen. Tijdens het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen worden geneesmiddelen beoordeeld door interventionele onderzoeken, ook bekend als klinische onderzoeken. Klinische onderzoeken kunnen op veel manieren worden opgezet, maar ze zijn doorgaans gerandomiseerd (deelnemers worden willekeurig ingedeeld in verschillende armen in het onderzoek) en gecontroleerd (het onderzoeksmiddel wordt aan de ene arm gegeven en de uitkomsten worden vergeleken met een andere behandeling of placebo gegeven in een andere arm). Dit worden gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken of RCT's ('randomised controlled trials') genoemd.

Onderzoekspopulatie

De onderzoekspopulatie bestaat uit volwassen patiënten met recidief/refractair multipel myeloom die ten minste 2 eerdere behandelingen tegen myeloom hebben gehad.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

1. In staat ondertekende Geïnformeerde toestemming Meer informatie over de term "Geïnformeerde toestemming" Vrijwillige toestemming, met kennis van alle relevante informatie, om deel te nemen aan een wetenschappelijk of klinisch onderzoek. Voordat een onderzoek mag worden uitgevoerd, moeten deelnemers worden geïnformeerd over alle aspecten van het onderzoek zoals de doelen, methoden, verwachte voordelen en mogelijke risico's. Deelnemers moeten ook weten dat ze zich op elk moment uit het onderzoek kunnen terugtrekken zonder negatieve gevolgen voor hun lopende zorg of behandeling. te geven zoals beschreven in bijlage 1 van het protocol; hieronder valt tevens het instemmen met de eisen en restricties die zijn aangegeven op het informatie- en toestemmingsformulier en in het protocol.
2. Deelnemers moeten 18 jaar of ouder zijn op het moment van ondertekening van het informatie- en toestemmingsformulier.
3. Score op de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-prestatiestatus van 0 tot 2 (bijlage 9 van het protocol).
4. Histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van multipel myeloom (MM) conform de definities van de International Myeloma Working Group (IMWG), en:
a. heeft een autologe stamceltransplantatie (SCT) ondergaan, of komt niet in aanmerking voor een transplantatie, en
b. is behandeld met ten minste 2 eerdere lijnen van anti-myeloombehandelingen, waaronder ten minste 2 opeenvolgende cycli met zowel lenalidomide als een proteasoomremmer (afzonderlijk of in combinatie toegediend), en moet gedocumenteerde ziekteprogressie hebben aan het einde van de vorige behandeling, of binnen 60 dagen daarna.
5. Heeft een meetbare ziekte met ten minste één van de volgende waarden:
a. M-proteïne in serum ≥ 0,5 g/dl (≥ 5 g/l)
b. M-proteïne in urine ≥ 200 mg/24 uur
c. bij bepaling van vrije lichte ketens (FLC) in het serum: Concentratie betrokken FLC ≥ 10 mg/dl (≥ 100 mg/l) en een abnormale FLC-verhouding in het serum (< 0,26 of > 1,65)
6. Deelnemers met een medische voorgeschiedenis van autologe SCT komen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek op voorwaarde dat aan de volgende toelatingscriteria is voldaan:
a. De transplantatie vond plaats > 100 dagen vóór het begin van de onderzoeksbehandeling
b. Geen actieve infectie(s)
c. Deelnemer voldoet aan de overige toelatingscriteria van het protocol
7. Adequate functie van orgaansystemen zoals gedefinieerd in tabel 6 van het protocol.
8. Het gebruik van anticonceptie door mannelijke of vrouwelijke deelnemers dient in overeenstemming te zijn met de lokale regelgeving aangaande anticonceptiemethoden voor deelnemers aan klinische onderzoeken.
a. Mannelijke deelnemers:
Mannelijke deelnemers komen in aanmerking voor deelname als zij instemmen met de volgende voorwaarden gedurende de behandelingsperiode en tot 6 maanden* na de laatste dosis onderzoeksmiddel opdat alle eventuele zaadcellen met afwijkingen zijn verdwenen:
• Geen sperma doneren
PLUS een van de volgende twee opties:
• Onthouding van heteroseksuele geslachtsgemeenschap praktiseren als dit past bij hun verkozen en gebruikelijke leefstijl (langdurige en volledige onthouding) en ermee instemmen onthouding te blijven praktiseren
OF
• Moet, bij geslachtsgemeenschap met een zwangere vrouw of een vrouw die kinderen kan krijgen en op dat moment niet zwanger is, instemmen met het gebruik van een mannencondoom gedurende de gehele onderzoeksbehandeling met inbegrip van de vervolgperiode van 6 maanden*, ook als hij een succesvolle vasectomie heeft ondergaan, en de vrouwelijke partner moet een aanvullende, zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken met een faalpercentage < 1% per jaar, zoals beschreven in bijlage 4 van het protocol.
*4 weken voor mannelijke deelnemers in behandelgroep 2 (pom/dex).
b. Vrouwelijke deelnemers:
Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking voor deelname indien zij niet zwanger is, geen borstvoeding geeft, en indien ten minste een van de volgende voorwaarden van toepassing is:
• Zij is geen vrouw die kinderen kan krijgen (zie bijlage 4 van het protocol)
OF
• Behandelgroep 1 (belantamab mafodotin): Gebruiken van een zeer effectieve anticonceptiemethode (met een faalpercentage < 1% per jaar) waaronder seksuele onthouding, waarvan de betrouwbaarheid bij voorkeur niet sterk afhankelijk is van de gebruiker, gedurende de behandelingsperiode en gedurende 4 maanden na de laatste dosis onderzoeksmiddel.
• Behandelgroep 2 (pom/dex): Omdat pomalidomide een thalidomideanaloog is met een risico op embryo-foetale toxiciteit en wordt voorgeschreven onder een programma voor zwangerschapspreventie/gecontroleerde distributie, komen vrouwen die kinderen kunnen krijgen alleen in aanmerking voor deelname indien zij toezeggen helemaal geen heteroseksuele geslachtsgemeenschap te zullen praktiseren of 2 betrouwbare anticonceptiemethoden te zullen gebruiken (waarvan 1 zeer betrouwbare methode), vanaf 4 weken voorafgaand aan het begin van de behandeling met pomalidomide, gedurende de behandeling, gedurende dosisonderbrekingen en tot ten minste 4 weken na het staken van de behandeling met pomalidomide.
• Vóór het begin van de behandeling moeten 2 negatieve zwangerschapstesten zijn verkregen. De eerste test dient te zijn uitgevoerd binnen 10-14 dagen en de tweede test binnen 24 uur vóór het voorschrijven van behandeling met pomalidomide.
• En zij stemt ermee in gedurende die periode geen eicellen (ova, oöcyten) te doneren voor voortplantingsdoeleinden.
• De onderzoeker dient vóór de eerste dosis onderzoeksmiddel de effectiviteit van de anticonceptiemethode(n) te bevestigen.
Aanvullende vereisten voor zwangerschapstesten tijdens en na de onderzoeksbehandeling staan in bijlage 4 van het protocol.
De onderzoeker is verantwoordelijk voor het beoordelen van de medische voorgeschiedenis, menstruatiegeschiedenis en recente seksuele activiteit om de kans te verkleinen dat een zwangere vrouw met een vroege, niet-gedetecteerde zwangerschap in het onderzoek wordt opgenomen.
9. Alle eerdere behandelingsgerelateerde toxiciteiten (gedefinieerd aan de hand van de Common Toxicity Criteria for Adverse Events van het National Cancer Institute (NCI-CTCAE), versie 5.0, 2017) moeten ≤ graad 1 zijn op het moment van insluiting, met uitzondering van alopecia en perifere neuropathie graad 2.
10. In Frankrijk komen deelnemers uitsluitend in aanmerking voor insluiting in dit onderzoek als zij zijn aangesloten bij of begunstigde zijn van een uitkering van een categorie binnen het sociaal zekerheidsstelsel.

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

1. Symptomatische amyloïdose, actief POEMS-syndroom (polyneuropathie, organomegalie, endocrinopathie, myeloomeiwit (M-proteïne) en huidveranderingen); actieve plasmacelleukemie op het moment van keuring.
2. Systemische anti-myeloomtherapie of gebruik van een experimenteel geneesmiddel binnen < 14 dagen of 5 halfwaardetijden voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmiddel, al naar gelang wat het kortst is.
3. Eerdere behandeling met een monoklonaal antilichaam gericht tegen MM in de 30 dagen voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis onderzoeksmiddel.
4. Eerdere gerichte therapie tegen BCMA of eerdere behandeling met pomalidomide.
5. Plasmaferese in de 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmiddel.
6. Eerdere allogene stamceltransplantatie.
OPMERKING – Deelnemers die een syngeneïsche transplantatie hebben ondergaan, worden alleen toegelaten indien zij geen medische voorgeschiedenis van, of huidige actieve graft-versus-host-ziekte hebben.
7. Een ingrijpende operatie van welke aard dan ook in de afgelopen 4 weken.
8. Aanwezigheid van een actieve nieraandoening (infectie, dialyse nodig of enige andere aandoening die van invloed zou kunnen zijn op de veiligheid van de deelnemer). Deelnemers met geïsoleerde proteïnurie als gevolg van MM komen in aanmerking om mee te doen, mits zij voldoen aan de criteria in tabel 6 van het protocol.
9. Iedere ernstige en/of instabiele reeds bestaande medische aandoening, psychiatrische stoornis of andere aandoening (met inbegrip van laboratoriumafwijkingen) die een negatieve invloed zou kunnen hebben op de veiligheid van de deelnemer, het verkrijgen van Geïnformeerde toestemming Meer informatie over de term "Geïnformeerde toestemming" Vrijwillige toestemming, met kennis van alle relevante informatie, om deel te nemen aan een wetenschappelijk of klinisch onderzoek. Voordat een onderzoek mag worden uitgevoerd, moeten deelnemers worden geïnformeerd over alle aspecten van het onderzoek zoals de doelen, methoden, verwachte voordelen en mogelijke risico's. Deelnemers moeten ook weten dat ze zich op elk moment uit het onderzoek kunnen terugtrekken zonder negatieve gevolgen voor hun lopende zorg of behandeling. of het vermogen van de deelnemer zich aan de onderzoeksprocedures te houden.
10. Voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren, of huidige pneumonitis.
11. Aanwijzingen van actieve mucosale of inwendige bloeding.
12. Huidige instabiele leverziekte of galwegaandoening op basis van beoordeling door de onderzoeker, gedefinieerd als de aanwezigheid van ascites, encefalopathie, coagulopathie, hypoalbuminemie, varices in de maag of slokdarm, aanhoudende geelzucht, of cirrose.
OPMERKING: Stabiele chronische leverschade (waaronder het syndroom van Gilbert of asymptomatische galstenen) of aanwezigheid van een maligniteit in het hepatobiliair systeem is aanvaardbaar indien de deelnemer verder aan de Inclusiecriteria Meer informatie over de term "Inclusiecriteria" Inclusiecriteria zijn de kenmerken die potentiële deelnemers moeten hebben om in aanmerking te komen voor deelname aan een klinisch onderzoek. Ze beschrijven de criteria voor de patiëntenpopulatie en patiëntenselectie. De inclusiecriteria (en exclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed zijn gedefinieerd, vergroten de inclusie- en exclusiecriteria de kansen dat het onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. Ook beschermen ze de deelnemers tegen letsel en minimaliseren ze de risico's. voldoet.
13. Deelnemers met eerdere of gelijktijdige maligniteiten anders dan multipel myeloom zijn uitgesloten van deelname, tenzij de tweede maligniteit beschouwd wordt als medisch stabiel gedurende ten minste de afgelopen 2 jaar. De deelnemer mag geen actieve therapie krijgen, behalve hormoontherapie voor deze ziekte. Opmerking – Deelnemers met curatief behandelde niet-melanoom huidkanker mogen deelnemen zonder de restrictie ten aanzien van de periode van 2 jaar.
14. Aanwijzing voor cardiovasculair risico, met inbegrip van een of meer van de volgende omstandigheden:
a. QT-interval gecorrigeerd voor hartslag aan de hand van de formule van Fridericia (QTcF) ≥ 480 msec
b. Aanwijzingen voor huidige klinisch significante ongecontroleerde aritmieën met inbegrip van klinisch significante afwijkingen op het elektrocardiogram (ECG) waaronder een tweedegraads (Mobitz-type II) of derdegraads atrioventriculair blok.
c. Voorgeschiedenis van myocardinfarct, acute coronaire syndromen (waaronder instabiele angina pectoris), coronaire angioplastiek, of stentplaatsing of een bypassoperatie in de 3 maanden voorafgaand aan de keuring.
d. Hartfalen klasse III of IV volgens de definitie van het functionele classificatiesysteem van de New York Heart Association (NYHA) (bijlage 10 van het protocol).
e. Ongecontroleerde hypertensie.
15. Bekende acute of vertraagde overgevoeligheidsreactie of idiosyncratische reactie op geneesmiddelen die chemisch verwant zijn aan belantamab mafodotin, pomalidomide, dexamethason of een van de bestanddelen van het onderzoeksmiddel.
16. Vrouw die zwanger is of borstvoeding geeft.
17. Actieve infectie waarvoor behandeling nodig is.
18. Bekende infectie met humaan immunodeficiëntievirus (hiv).
19. Aanwezigheid van hepatitis B-oppervlakte-antigeen (HbsAg) of antilichamen tegen het hepatitis B-core-antigeen (HbcAb) bij de keuring of in de 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmiddel.
20. Positief testresultaat op hepatitis C-antilichaam of positief testresultaat op hepatitis C-RNA bij de keuring of in de 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmiddel.
OPMERKING: Deelnemers met een positief resultaat voor antilichaam tegen hepatitis C vanwege eerdere ziekte die inmiddels verdwenen is, kunnen alleen in het onderzoek worden ingesloten als er een bevestigende negatieve test op hepatitis C-RNA is verkregen. Testen op hepatitis-RNA is optioneel en bij deelnemers met een negatieve test op antilichaam tegen hepatitis C hoeft niet ook nog een test op hepatitis C-RNA te worden gedaan.
21. Deelnemers die geen trombo-embolische profylaxe verdragen.
22. Huidige cornea-epitheelziekte, behalve milde keratopathie punctata.

Binnen de onderzoekspopulatie bestaat een grote onvervulde medische behoefte, omdat patiënten bij wie meerdere eerdere behandellijnen niet zijn aangeslagen, niet veel therapeutische opties over hebben; en als er al een respons kan worden verkregen met de geneesmiddelen die op dit moment beschikbaar zijn, is dat meestal van korte duur. Uitgaande van de beschikbare gegevens vertoonde ongeveer een derde van de patiënten een respons op pom/dex, met een mediane PFS van 4,0 maanden. In twee klinisch onderzoeken bij zwaar voorbehandelde deelnemers met RRMM is aangetoond dat belantamab mafodotin als enkelvoudig middel een sterke activiteit vertoont (driewekelijks doseringsschema (Q3W) via i.v. toediening). Op basis van de beschikbare gegevens van het FIH-onderzoek BMA117159, tot en met de afkapdatum voor bepaling van de werkzaamheid van 31 augustus 2018, hadden deelnemers die belantamab mafodotin kregen een mediane PFS van 12,0 in een zwaar voorbehandelde populatie. In onderzoek 205678/ DREAMM 2 hadden allebei de dosisniveaus die werden beoordeeld een positief voordeel-risico-profiel. Op basis van dit profiel is het redelijk uit te gaan van de hypothese dat in deze patiëntenpopulatie het gebruik van belantamab mafodotin als enkelvoudig middel meer voordeel zal opleveren dan de combinatiebehandeling met pom/dex. Rekening houdend met de maatregelen om risico's voor deelnemers aan dit onderzoek tot een minimum te beperken, zijn de geïdentificeerde potentiële risico's bij gebruik van belantamab mafodotin gerechtvaardigd vanwege het mogelijke verwachte voordeel voor deelnemers met RRMM.

De onderzoeksbehandeling bestaat uit belantamab mafodotin, intraveneus toegediend op dag 1 van een cyclus van 21 dagen (behandelgroep 1) of pomalidomide, oraal toegediend op dag 1 tot 21 van iedere cyclus van 28 dagen in combinatie met dexamethason, eenmaal per week oraal toegediend (behandelgroep 2).