EBIN (EORTC-1612-MG)

De primaire doelstelling is het prospectief beoordelen of een sequentiële aanpak met een inductieperiode van 12 weken met encorafenib + binimetinib gevolgd door een immunotherapiecombinatie met nivolumab + ipilimumab de progressievrije overleving (PFS) verbetert in vergelijking met uitsluitend de immunotherapiecombinatie nivolumab + ipilimumab, als eerstelijnsbehandeling bij patiënten met BRAF V600-mutatiepositief, niet-reseceerbaar of gemetastaseerd melanoom. De secundaire doelstellingen zijn: • Het prospectief beoordelen of een sequentiële aanpak met een inductieperiode van 12 weken met encorafenib + binimetinib gevolgd door gecombineerde immunotherapie met nivolumab + ipilimumab de totale overleving (OS) verbetert in vergelijking met uitsluitend gecombineerde immunotherapie met nivolumab + ipilimumab. • Het volgende zal prospectief worden beoordeeld in beide behandelgroepen: • Percentage met complete respons (CR), tijd tot CR en duur van CR • Beste totale responspercentage (ORR, CR+PR), tijd tot beste respons en duur van respons • Het prospectief beoordelen van de bijwerkingsprofielen (bijwerkingen graad 3-4 en ernstige bijwerkingen) bij patiënten die de sequentiële aanpak ondergaan in vergelijking met patiënten die uitsluitend de combinatie immunotherapie ontvangen. De verkennende doelstellingen zijn: • Het beoordelen van de tumorrespons in beide behandelgroepen volgens iRECIST. • Het beoordelen van PFS2 in beide behandelgroepen. • Het beoordelen van de respons op de tweede lijn volgens RECIST 1.1 • Het vergelijken van de kwaliteit van leven in de twee groepen. • Het verzamelen van biologisch materiaal voor translationele onderzoeksprojecten ter verkenning van de biologie van melanoom en parallel het beoordelen van de prognostische en/of voorspellende waarde van potentiële biomarkers.

Dit is een multicenter, open-label, gerandomiseerd, vergelijkend fase 2-onderzoek met 2 groepen.

Onderzoeksgebied

Therapeutisch, Veiligheid, Farmacokinetiek

Soort onderzoek

Interventie-onderzoek Meer informatie over de term "Interventie-onderzoek" Een interventioneel onderzoek is een onderzoek waarin bij de deelnemers een interventie wordt uitgevoerd, zoals een nieuw geneesmiddel, om deze te beoordelen. Tijdens het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen worden geneesmiddelen beoordeeld door interventionele onderzoeken, ook bekend als klinische onderzoeken. Klinische onderzoeken kunnen op veel manieren worden opgezet, maar ze zijn doorgaans gerandomiseerd (deelnemers worden willekeurig ingedeeld in verschillende armen in het onderzoek) en gecontroleerd (het onderzoeksmiddel wordt aan de ene arm gegeven en de uitkomsten worden vergeleken met een andere behandeling of placebo gegeven in een andere arm). Dit worden gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken of RCT's ('randomised controlled trials') genoemd.

Onderzoekspopulatie

Patiënten ≥ 18 jaar met irresectabel stadium III of stadium IV cutaan of mucosaal melanoom, waarbij een BRAF V600E- of V600K-muatie is aangetoond.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

• Histologisch of cytologisch aangetoond, niet-reseceerbaar cutaan of mucosaal melanoom in stadium III of IV
• Aanwezigheid van BRAF V600E- of V600K-mutatie in tumorweefsel voorafgaand aan screening, aan de hand van lokale beoordeling
• Tumorweefsel van een niet-reseceerbare of geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde ziektelocatie dient te worden afgegeven voor biomarkeranalyses. Dit kan een gearchiveerd monster zijn als dit niet langer dan 3 maanden voorafgaand aan Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. werd verkregen en de patiënt sindsdien geen behandeling ontving.
• Meetbare ziekte volgens de criteria van RECIST 1.1, aan de hand van computertomografie (CT) of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) van de borstkas/de buik/het bekken en een CT/MRI van de hersenen, in de laatste 28 dagen voorafgaand aan Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. uitgevoerd
• Patiënten ≥ 18 jaar
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status 0 of 1
• Patiënten dienen in staat te zijn om te slikken en orale tabletten binnen te houden
• Adequate orgaanfunctie in de laatste 14 dagen voorafgaand aan Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. :
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 × 109/l (≥ 1.500 per mm3)
• Aantal lymfocyten ≥ 1,0 x 109/l (≥ 1.000 per mm3)
• Aantal thrombocyten ≥ 100 x 109/l (≥ 100.000 per mm3)
• Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl (≥ 5,59 mmol/l)
• Totaal bilirubine ≤ 1,5 x boven limiet van de normaalwaarde (ULN) van het centrum of direct bilirubine ≤ ULN voor patiënten met totale bilirubinewaarden > 1,5 x ULN.
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x de boven limiet van de normaalwaarde van het centrum (< 5 x ULN bij leverMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n)
• Lipase < 2,0 x ULN en geen radiologisch of klinisch aangetoonde pancreatitis
• Fosfor, calcium, magnesium en kalium in het serum binnen normaal bereik volgens lokale labwaarden
• Creatinine ≤ 1,5 x ULN of gecalculeerde creatinineklaring ≥ 60 ml/min voor patiënt met creatininewaarden > 1,5 x laboratoriumwaarde van het centrum (volgens Cockcroft-Gault, bijlage D);
• Internationaal genormaliseerde verhouding (INR) of protrombinetijd (PT) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ 1,5 x ULN
Opmerking: patiënten die antistollingsmiddelen ontvangen (voorafgaand aan behandeling dient te worden overstapt naar laagmoleculaire heparine (LMWH); warfarine en gerelateerde 4-hydroxycoumarinebevattende moleculen zijn niet toegestaan), komen in aanmerking als hun PT, INR of PTT zich binnen het aanbevolen bereik voor het gewenste antistollingsniveau bevindt.
• Patiënten met hyperthyreoïdie of hypothyreoïdie met een stabiele hormoonvervanging komen in aanmerking voor deelname.
• Adequate hartfunctie:
• Linker ventrikel ejectiefractie (LVEF) ≥ 50%, beoordeeld aan de hand van een hartfunctieonderzoek (MUGA-scan) of echocardiogram,
• 12-kanaals ecg (in drievoud [2-5 minuut tussentijd]). Er dient een enkel ecg te worden verkregen nadat de patiënt 5 minuten op de rug heeft gelegen; deze dient te worden gemaakt terwijl de patiënt in die positie blijft liggen, waarbij QTcF < 470 ms dient te zijn.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) dienen in de laatste 72 uur voorafgaand aan inschrijving een negatieve zwangerschapstest op serum (bij voorkeur) of urine te hebben.
Opmerking: vrouwen in de vruchtbare leeftijd worden gedefinieerd als premenopauzale vrouwen die zwanger kunnen worden (d.w.z. vrouwen met enig teken van menstruatie in de afgelopen 12 maanden, met uitzondering van hen die eerder hysterectomie ondergingen). Vrouwen met amenorroe gedurende 12 maanden of meer worden echter nog steeds geacht vruchtbaar te zijn als de amenorroe mogelijk het gevolg is van voorafgaande chemotherapie, anti-oestrogenen, laag lichaamsgewicht, ovariële suppressie of andere redenen.
• Patiënten in de vruchtbare/reproductieve leeftijd dienen gedurende de onderzoeksbehandeling en na de onderzoeksbehandeling gebruik te maken van adequate anticonceptiemaatregelen, zoals gedefinieerd door de onderzoeker:
• vrouwen gedurende ten minste 5 maanden en mannen gedurende ten minste 7 maanden na de laatste onderzoeksbehandeling (nivolumab en ipilimumab of uitsluitend nivolumab).
• gedurende een periode van ten minste 2 maanden na de laatste dosis encorafenib en binimetinib
Opmerking: Een zeer effectieve anticonceptiemethode wordt gedefinieerd als een methode met een lage falingsgraad (d.w.z. minder dan 1% per jaar) indien zij consistent en correct wordt gebruikt. Dergelijke methoden zijn:
• gecombineerde (oestrogeen en progesteron bevattende) hormonale anticonceptie die is gekoppeld aan remming van de eisprong (oraal, intravaginaal, transdermaal);
• hormonale anticonceptie met uitsluitend progesteron die is gekoppeld aan remming van de eisprong (oraal, intravaginaal, implanteerbaar);
• spiraaltje (intrauterine device, IUD);
• intra-uterien hormoon-afgevend systeem (IUS);
• bilaterale afbinding van de eileiders;
• partner die vasectomie heeft ondergaan
• seksuele onthouding
Opmerking voor patiënt die encorafenib zal ontvangen: bij encorafenib bestaat de mogelijkheid tot inductie van CYP3A4, wat de doeltreffendheid van hormonale anticonceptiemethoden kan verminderen. Daarom is het gebruik van ten minste 1 vorm van niet-hormonale anticonceptie vereist tijdens de deelname aan dit onderzoek
• Vrouwelijke patiënten mogen geen borstvoeding geven tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 5 maanden na stopzetting van de behandeling.
• Proefpersoon is bereid en in staat om zich gedurende het onderzoek aan het protocol te houden, waaronder het ondergaan van behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken, waaronder de follow-up.
• Schriftelijke Geïnformeerde toestemming Meer informatie over de term "Geïnformeerde toestemming" Vrijwillige toestemming, met kennis van alle relevante informatie, om deel te nemen aan een wetenschappelijk of klinisch onderzoek. Voordat een onderzoek mag worden uitgevoerd, moeten deelnemers worden geïnformeerd over alle aspecten van het onderzoek zoals de doelen, methoden, verwachte voordelen en mogelijke risico's. Deelnemers moeten ook weten dat ze zich op elk moment uit het onderzoek kunnen terugtrekken zonder negatieve gevolgen voor hun lopende zorg of behandeling. volgens ICH/GCP en nationale/lokale regelgeving dient voorafgaand aan inschrijving/Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. van de patiënt en voorafgaand aan enige gerelateerde onderzoeksactiviteit te worden verstrekt.

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

• Uveaal melanoom
• Enige symptomatische hersen- of leptomeningeale ziekte. Proefpersonen met hersenMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n komen in aanmerking als deze lokaal behandeld zijn en magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) 4 weken na het einde van de behandeling geen progressie aantoont. Er dient eveneens geen noodzaak te zijn voor immunosuppressieve doses systemische corticosteroïden (> 10 mg/dag prednison of equivalent) gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Eerdere behandeling voor gevorderde ziekte, waaronder behandeling met een anti-geprogrammeerde celdoodreceptor-1 (PD-1), anti-geprogrammeerde celdood-1-ligand-1 (PD-L1), anti-PD-L2, anti-cytotoxisch T-lymfocyt-geassocieerd antigeen-4 (anti-CTLA-4)-antilichaam, anti-LAG-3, anti-TIM-3, anti-IDO, enz. of BRAF- of MEK-remmers.
• Voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor de onderzoeksgeneesmiddelen of enige bestanddeel ervan (raadpleeg brochures van de onderzoeker voor binimetinib en encorafenib en SmPC’s voor ipilimumab en nivolumab).
• Eerdere adjuvante melanoombehandeling met IFN, anti-PD1, anti-PDL1 of anti-CTLA-4 of enige andere systemische behandeling is toegestaan als deze ten minste 1 jaar voorafgaand aan Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. werd beëindigd en alle gerelateerde bijwerkingen teruggekeerd zijn naar graad ≤ 1.
• Gelijktijdige toediening van sterke opwekkers en remmers van P-gp, glucuronidatie, CYP3A4 (bijv. rifampicine, rifabutine, carbamazepine, fenytoïne of sint-janskruid [hypericine])
• Gelijktijdige antistollingsbehandeling aan therapeutische doses met orale antistollingsmiddelen (bijv. warfarine)
• Levende vaccins in de laatste 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Voorbeelden van levende vaccins omvatten, maar zijn niet beperkt tot de volgende: vaccin tegen mazelen, bof, rode hond, waterpokken, gele koorts, H1N1-griep, hondsdolheid, BCG en tyfus.
• Huidige deelname of behandeling met andere onderzoeksmiddelen of gebruik van een onderzoeksapparaat in de laatste 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Child-Pugh B/C en patiënten met voorgeschiedenis van acute of chronische pancreatitis
• Bekende voorgeschiedenis van of huidige, aangetoonde actieve hepatitis B (bijv. HBsAg-reactief) of C (bijv. HCV RNA [kwalitatief] is waargenomen)
• Voorgeschiedenis van humaan immunodefiëntievirus (hiv) (hiv-1/2-antilichamen)
• Chronisch gebruik van immunosuppressiva en/of systemische corticosteroïden of enig gebruik in de laatste 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
• Gebruik van corticosteroïden als premedicatie voor allergieën tegen/reacties op het IV-contrastmiddel is toegestaan
• Aandoeningen die systemische behandeling vereisen met dagelijks < 10 mg prednison of equivalent of gelijkwaardige doses van enige andere corticosteroïde zijn toegestaan
• Voorgeschiedenis van interstitiële longziekte (ILD) OF pneumonitis (anders dan exacerbatie van chronisch obstructieve longziekte (COPD)) waar orale of IV-steroïden nodig waren, is toegestaan
• Actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziekteverloop beïnvloedende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangende behandeling (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdenvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling en is toegestaan
• Auto-immuun paraneoplastisch syndroom waarvoor immunosuppressieve of toegewijde behandeling nodig is. Er dient bijzondere aandacht te worden besteed aan het opsporen van eventuele kleine tekenen van myasthenie bij inschrijving; antilichamen tegen acetylcholinereceptor zullen systematisch worden getest als symptomen duiden op een myasthenie
• Voorgeschiedenis van andere hematologische of primaire solide tumormaligniteit, tenzij deze gedurende ten minste 5 jaar in remissie is. Een patiënt met een voorgeschiedenis van compleet gereseceerde niet-melanoom huidkanker of succesvol behandeld carcinoom in situ komen in aanmerking, bijvoorbeeld cervixkanker in situ of incidentele pT1a-prostaatkanker
• Eerdere allogene transplantatie van weefsel/vast orgaan
• Actieve infectie waarvoor behandeling nodig is
• Zware operatie of trauma in de laatste 12 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de behandeling en/of aanwezigheid van een niet genezende wond. Een wond van een zware operatie moet één maand voor de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling volledig zijn genezen.
• Kleine operatie (inclusief niet-gecompliceerde tandextracties) in de laatste 28 dagen voorafgaand aan Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. met complete wondgenezing ten minste 10 dagen voorafgaand aan Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. is toegestaan.
• Enige behandeling tegen kanker in de laatste 4 weken voorafgaand aan Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. , bijv. bestraling, operatie, systemische behandeling.
• Patiënten met klinisch significante, voortdurende complicaties door eerdere behandelingen tegen kanker.
• Ernstige of ongecontroleerde systemische ziekte of enige gelijktijdige aandoening waardoor het volgens de onderzoeker ongewenst is voor de patiënt om aan het onderzoek deel te nemen of die naleving van het protocol in gevaar zou kunnen brengen.
• Voorgeschiedenis van of huidige, aangetoonde retinale veneuze occlusie (RVO) of huidige risicofactoren voor RVO (bijv. ongecontroleerd glaucoom of oculaire hypertensie, voorgeschiedenis van hyperviscositeit of hypercoagulabiliteitssyndroom); in de laatste 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling is een oftalmologische beoordeling verplicht.
• Voorgeschiedenis van retinale degeneratieve aandoening
• Verstoorde maagdarmfunctie of -aandoening die de absorptie van encorafenib of binimetinib aanzienlijk kan beïnvloeden (bijv. ulceratieve ziekten, ongecontroleerd braken, malabsorptiesyndroom, dunne darmresectie met verminderde darmabsorptie)
• Patiënten met neuromusculaire aandoeningen die in verband worden gebracht met CK > ULN (bijv. ontstekingsmyopathieën, amyotrofe laterale sclerose, spinale musculaire atrofie)
• Patiënten die met een nieuw, inspannend trainingsregime willen beginnen na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Opmerking: spieractiviteiten, zoals inspannende training, die kunnen leiden tot aanzienlijke toename van CK-waarde in het plasma, dienen te worden vermeden in de behandeling met binimetinib
• Verstoorde cardiovasculaire functie of klinisch significante hart- en vaatziekten, waaronder enige van de volgende:
• Voorgeschiedenis van acuut coronair syndroom (inclusief myocardinfarct, instabiele angina, bypassoperatie, coronaire angioplastiek of stent) < 6 maanden voorafgaand aan screening
• Symptomatisch congestief hartfalen (d.w.z. graad 2 of hoger), voorgeschiedenis van of huidige, aangetoonde klinisch significante cardiale aritmie en/of geleidingsstoornis < 6 maanden voorafgaand aan screening, met uitzondering van atriumfibrilleren en paroxysmale supraventiculaire tachycardie (bijlage C)
• Ongecontroleerde hypertensie, gedefinieerd als aanhoudende verhoging van systolische bloeddruk ≥ 150 mmHg of diastolische bloeddruk ≥ 100 mmHg, ondanks huidige behandeling
• Voorgeschiedenis van chronische inflammatoire darmziekte of ziekte van Crohn, waarvoor ≤ 12 maanden voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling medische interventie nodig was (immunomodulaire geneesmiddelen, immunosuppressiva of operatie)
• Voorgeschiedenis van trombo-embolische of cerebrovasculaire voorvallen, ≤ 6 maanden voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling, waaronder beroerte, transiënte ischemische aanvallen (TIA), cerebrovasculaire voorvallen, diepveneuze trombose, longembolie, aorta-aneurysma waarvoor operatief herstel nodig was of recente perifere arteriële trombose
• Een psychologische, sociologische, geografische of familieomstandigheid die de naleving van het onderzoeksprotocol en het vervolgschema kan belemmeren; dergelijke omstandigheden moeten met de patiënt worden besproken vóór inschrijving in het onderzoek.

Het is nog onbekend wat de beste volgorde van behandeling is en op dit moment is er nog geen consensus over de optimale eerstelijnstherapie voor patiënten met geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erd melanoom met een BRAF-mutatie. Er zijn aanwijzingen dat doelgerichte therapie niet alleen additieve effecten hebben in combinatie met immunotherapie, maar dat het er ook voor kan zorgen dat tumorcellen gevoeliger zijn voor de immuunrespons, door het verhogen van de antigeenexpressie en het verbeteren van de effector functie van de immuuncellen. Preklinische en klinische date ondersteunen de rationale voor intermitterende schema's met BRAF-remmers, door the laten zien dat het ontwikkelen van resistentie mogelijk kan worden vertraagd door het toepassen van intermitterende therapie. Een fase I studie liet zien dat er relatief vaak levertoxiciteit optrad bij de combinatie van ipilimumab met vermurafenib. Dit suggereert dat er voorzichtigheid geboden is bij het combineren van doelgerichte therapie met immuuntherapie en dat het sequentieel geven van deze therapieën verder onderzocht moet worden. Daarnaast zou een sequentiële aanpak de voordelen van doelgerichte therapie (hoge responskansen) en immuuntherapie (kans op langdurige respons) kunnen samenvoegen. Als patienten niet zouden deelnemen aan deze studie, is de standaardbehandeling ook immunotherapie, met de bijbehorende controles en onderzoeken. Dus de extra belasting voor de patient van het deelnemen aan de studie is voornamelijk door de extra screeningsonderzoeken en de weefsel- en bloedafnames voor translationeel onderzoek.

Er zullen op het hoofdkantoor van EORTC in totaal ongeveer 270 patiënten met niet-reseceerbaar of geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erd (stadium IIIC/IV volgens AJCC, 7e editie) melanoom centraal worden gerandomiseerd in één van de 2 behandelgroepen. - Groep A: nivolumab 3 mg/kg Q3W + ipilimumab 1 mg/kg Q3W voor 4 kuren gevolgd door nivolumab 480 mg iv Q4W tot 2 jaar totale behandeling of progressie. Bij progressie kiest de behandelend arts de vervolgbehandeling, die wordt voortgezet tot eventuele 2e progressie. - Groep B: encorafenib 450 mg QD + binimetinib 45 mg BID oraal gedurende 12 weken, na een week pauze gevolgd door nivolumab 3 mg/kg Q3W + ipilimumab 1 mg/kg Q3W voor 4 kuren, gevolgd door nivolumab 480 mg iv Q4W tot 2 jaar totale behandeling of progressie. Bij progressie zullen patiënten opnieuw worden behandeld met encorafenib 450 mg QD + binimetinib 45 mg BID oraal, dit wordt voortgezet tot 2e progressie.