ECHELON-3 / SGN35-031

Deze studie zal de werkzaamheid van brentuximab vedotin in combinatie met lenalidomide en rituximab evalueren bij proefpersonen met recidiverend of refractair CD30-positief (CD30-expressie ≥ 1%) of CD30 <1% (CD30-expressie <1%) DLBCL.

Dit is een gerandomiseerd, Dubbelblind Meer informatie over de term "Dubbelblind" Dubbele blindering is een methode die wordt toegepast in klinische onderzoeken om het risico van vertekening te verlagen, wat bewust of onbewust kan optreden wanneer onderzoeksdeelnemers en/of onderzoekers weten welke deelnemers welke behandeling (of placebo) krijgen. In een onderzoek met één behandelgroep en één placebogroep betekent blindering bijvoorbeeld dat de deelnemers niet weten in welke groep ze zijn ingedeeld. In een dubbelblind onderzoek weten noch het onderzoeksteam noch de deelnemers in welke groep de deelnemer is ingedeeld. Soms wordt de term 'enkelblind' gebruikt om onderzoeken te beschrijven waarin de deelnemers niet weten in welke groep ze zijn ingedeeld maar het onderzoeksteam wel. , Placebo Meer informatie over de term "Placebo" In klinische onderzoeken is een placebo een geneesmiddel zonder werkzame bestanddelen. Placebo's hebben geen bekende medische effecten. Het 'placebo-effect' is een gunstig effect of bijwerking ervaren door patiënten die een placebo innemen ondanks het feit dat het geen geneesmiddel betreft. gecontroleerd, actief vergelijkend, multicentrisch fase 3-onderzoek gericht op het beoordelen van de werkzaamheid van brentuximab vedotin in combinatie met lenalidomide en rituximab in vergelijking met Placebo Meer informatie over de term "Placebo" In klinische onderzoeken is een placebo een geneesmiddel zonder werkzame bestanddelen. Placebo's hebben geen bekende medische effecten. Het 'placebo-effect' is een gunstig effect of bijwerking ervaren door patiënten die een placebo innemen ondanks het feit dat het geen geneesmiddel betreft. in combinatie met lenalidomide en rituximab voor de behandeling van proefpersonen met R/R DLBCL.

Onderzoekspopulatie

Belangrijkste geschiktheidscriteria omvatten proefpersonen van 18 jaar en ouder met terugval/refractair (R/R) DLBCL met een In aanmerking komend Meer informatie over de term "In aanmerking komend" In aanmerking komen met betrekking tot de ontwikkeling van geneesmiddelen verwijst doorgaans naar de eisen waaraan deelnemers moeten voldoen om te kunnen worden geselecteerd voor deelname aan een klinisch onderzoek. De eisen (criteria) omvatten vaak niet alleen elementen die deelname toestaan (inclusiecriteria) maar ook bijzonderheden die voorkomen dat iemand deelneemt (exclusiecriteria). subtype; proefpersonen moeten ≥ 2 voorafgaande lijnen van behandeling hebben en mogen niet in aanmerking komen voor, of achteruit gegaan, stamceltransplantatie en CAR-T behandeling hebben; patiënten moeten een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus hebben van 0 tot 2; proefpersonen moeten een fluorodeoxyglucose (FDG)-verwoede ziekte door positron emissietomografie (PET) en bidimensionaal meetbare ziekte van ten minste 1,5 cm door middel van computertomografie (CT), zoals beoordeeld door de radioloog van het centrum.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

1. Proefpersonen met recidiverend of refractair diffuus en getransformeerd grootcellig B-cellymfoom (R / R DLBCL). DLBCL en cel van oorsprong (GCB versus niet-GCB) zullen histologisch worden bepaald door middel van lokale pathologiebeoordeling met het oog op geschiktheid voor het onderzoek en stratificatie. De volgende subtypen van DLBCL komen in aanmerking voor inschrijving:
a. Niet anders gespecificeerd (NOS)
b. Intravasculair grootcellig B-cellymfoom
c. DLBCL geassocieerd met chronische ontsteking
d. EBV-positief NOS
e. ALK-positief
f. T-cel- / histiocytrijk grootcellig B-cellymfoom
g. Primair mediastinaal grootcellig B-cellymfoom
h. Hooggradig B-cellymfoom met translocaties van MYC en BCL2 en / of BCL6 (dubbel- / triple-hit lymfoom)
i. Hoogwaardige NOS B-cellymfomen
j. Primaire cutane DLBCL (beentype)
k. DLBCL voortkomend uit getransformeerd folliculair lymfoom of marginaal zone-lymfoom
2. Proefpersonen moeten R / R-ziekte hebben na ≥ 2 lijnen van eerdere systemische therapie.
3. Proefpersonen moeten HSCT of CAR-T zijn niet in aanmerking komen volgens de onderzoeker en moeten minstens aan één van de volgende criteria:
a. Een of meer comorbiditeiten, waaronder hart-, long-, nier- of leverdisfunctie die naar de mening van de onderzoeker de proefpersoon medisch ongeschikt maken om HSCT- of CAR-T-therapie te krijgen.
b. Actieve ziekte na inductie en reddingschemotherapie
c. Ontoereikende mobilisatie van stamcellen (voor HSCT)
d. Terugval na eerdere HSCT of CAR-T
e. Kan geen CAR-T-therapie krijgen vanwege financiële, geografische of verzekeringsproblemen.

4. Bij proefpersonen moet in formaline gefixeerd in paraffine ingebed tumorweefsel (verkregen ≤ 4 weken vóór dag 1) worden ingediend bij het centrale pathologielaboratorium voor de bepaling van de CD30-expressie, die centraal zal worden bepaald door visuele beoordeling voor elk detecteerbaar niveau van CD30 op tumorcellen door IHC (met behulp van het anti-CD30 BerH2-antilichaam). Een proefpersoon met een archiefmonster dat lokale CD30-tests heeft ondergaan en wiens recente biopsie geen levensvatbare tumor bevat, kan worden gestratificeerd op basis van het lokale resultaat. Als er geen recente biopsie beschikbaar is (verkregen ≤ 4 weken vóór dag 1) en een biopsie medisch niet haalbaar of gepast is, neem dan contact op met de medische controleur. Indien het bij de bepaling van de onderzoeker niet haalbaar is voor de proefpersoon om voorafgaand aan Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. en na overleg met de Medische Monitor een centrale pathologie-evaluatie te ondergaan, het onderwerp kan worden gestratificeerd op basis van CD30-expressie van het lokale pathologielaboratorium. Proefpersonen die gestratificeerd zijn op basis van lokale pathologielaboratoriumresultaten moeten binnen 2 weken na inschrijving het gearchiveerde tumorweefsel hebben ingezonden voor centrale CD30-evaluatie.
5. Leeftijd 18 en ouder.
6. Een prestatiestatusscore van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van 0 tot 2.
7. Proefpersonen moeten een fluorodeoxyglucose (FDG) -avide ziekte hebben door positronemissietomografie (PET) en een tweedimensionale meetbare ziekte van ten minste 1,5 cm door computertomografie ( CT), zoals beoordeeld door de locatieradioloog binnen 28 dagen na dag 1.
8. De volgende baseline laboratoriumgegevens binnen 28 dagen voor dag 1:

a. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1000 / μL.
b. Aantal bloedplaatjes ≥50.000 / μl zonder bloedplaatjestransfusie of ondersteuning van groeifactor in de 28 dagen voorafgaand aan dag 1.
c. Serumbilirubine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) of ≤ 3 x ULN voor proefpersonen met de ziekte van Gilbert of gedocumenteerde leverbetrokkenheid bij lymfoom.
d. Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) ≥60 ml / min / 1,73 m2 met behulp van de Modification of Diet bij Renal Disease (MDRD) studievergelijking.
o GFR (ml / min / 1,73 m2) = 175 x (serumcreatinine [Scr]) - 1,154 x (leeftijd) -0,203 x (0,742 indien vrouwelijk) x (1,212 indien Afro-Amerikaans)
e. Alanineaminotransferase (ALAT) en aspartaataminotransferase (ASAT) ≤3,0 x ULN of 5,0 x ULN voor proefpersonen met gedocumenteerde leverbetrokkenheid bij lymfoom.
9. Vruchtbare personen, zoals gedefinieerd in paragraaf 4.3, onder de volgende voorwaarden.
een. Zwangerschap dient te worden vermeden gedurende ten minste 4 weken voordat de behandeling met lenalidomide wordt gestart, tijdens de behandeling, tijdens onderbrekingen van de dosis en gedurende ten minste 12 maanden na voltooiing van de behandeling. Proefpersonen moeten zich ertoe verbinden om zich ofwel voortdurend te onthouden van heteroseksuele geslachtsgemeenschap ofwel om 2 methoden van betrouwbare anticonceptie te gebruiken, te beginnen 4 weken voorafgaand aan de start van de behandeling met lenalidomide, tijdens de behandeling, tijdens het onderbreken van de dosis, en door te gaan gedurende 12 maanden na stopzetting van lenalidomide-therapie. Er moeten twee negatieve serum-β-HCG-zwangerschapstests worden uitgevoerd voordat de therapie wordt gestart. De eerste test moet worden uitgevoerd binnen 10 tot 14 dagen en de tweede test werd uitgevoerd binnen 48 uur voorafgaand aan de behandeling met lenalidomide. Daarna moet tijdens de eerste maand wekelijks een serum-β-HCG-zwangerschapstest worden toegediend, daarna maandelijks bij vrouwen met regelmatige menstruatiecycli of elke 2 weken bij personen met een onregelmatige menstruatiecyclus.
b. Moet ermee instemmen niet te proberen zwanger te worden tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 12 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
c. Moet ermee instemmen geen borstvoeding te geven of eicellen te doneren, beginnend op het moment van geïnformeerde toestemming en doorlopend tot 12 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
d. Indien seksueel actief op een manier die tot zwangerschap kan leiden, moet consequent 2 zeer effectieve anticonceptiemethoden worden gebruikt, beginnend op het moment van geïnformeerde toestemming en doorlopend gedurende het onderzoek en gedurende ten minste 12 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
10. Proefpersonen die kinderen kunnen verwekken, onder de volgende voorwaarden:
a. Moet ermee instemmen geen sperma te doneren vanaf het moment van geïnformeerde toestemming en doorlopend gedurende de onderzoeksperiode en gedurende ten minste 12 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
b. Als u seksueel actief bent met een persoon die zwanger kan worden op een manier die tot zwangerschap kan leiden, moet u consequent twee zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken, te beginnen op het moment van geïnformeerde toestemming en door te gaan tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 12 maanden na de laatste dosis van studiegeneesmiddel.
c. Als u seksueel actief bent met een persoon die zwanger is of borstvoeding geeft, moet u consequent een van de 2 anticonceptie-opties gebruiken, beginnend op het moment van geïnformeerde toestemming en doorlopend gedurende het onderzoek en gedurende ten minste 12 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
11. De volgende vereisten voor proefpersonen die positief zijn voor het humaan immunodeficiëntievirus (HIV):
● CD4 + T-celtellingen ≥350 cellen / μl binnen 28 dagen na dag 1
● Geen verworven opportunistische infectie die het immuundeficiëntiesyndroom definieert in de afgelopen 12 maanden
● Een gevestigde, zeer actieve antiretrovirale therapie gedurende ten minste 4 weken met een hiv-virale last van minder dan 400 kopieën / ml binnen 28 dagen na dag 1 (zie rubriek 5.6.2 voor proefpersonen die sterke CYP3A-remmers krijgen).
12. Proefpersonen moeten zijn geregistreerd in het verplichte lenalidomide REMS®-programma en bereid zijn te voldoen aan de vereisten ervan. Volgens de standaardvereisten van het lenalidomide REMS®-programma moeten alle artsen die lenalidomide voorschrijven aan proefpersonen die aan dit onderzoek deelnemen, geregistreerd zijn in, en moeten voldoen aan, alle vereisten van het lenalidomide REMS®-programma.
13. De proefpersoon moet schriftelijke geïnformeerde toestemming geven.

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

1. Voorgeschiedenis van een andere maligniteit binnen 2 jaar vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel of enig bewijs van een resterende ziekte van een eerder gediagnosticeerde maligniteit. Uitzonderingen zijn maligniteiten met een verwaarloosbaar risico op Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). of overlijden (bijv. 5-jaars OS ≥ 90%), zoals carcinoom in situ van de baarmoederhals, niet-melanoom huidcarcinoom, gelokaliseerde prostaatkanker, ductaal carcinoom in situ of stadium I baarmoederkanker.
2. Geschiedenis van progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML).
3. Actieve cerebrale / meningeale ziekte gerelateerd aan de onderliggende maligniteit. Personen met een voorgeschiedenis van cerebrale / meningeale ziekte die verband houdt met de onderliggende maligniteit, zijn toegestaan ​​als eerdere CZS-ziekte effectief is behandeld en zonder progressie gedurende ten minste 3 maanden.
4. Elke ongecontroleerde virus-, bacteriële of schimmelinfectie van graad 3 of hoger (volgens NCI CTCAE versie 5.0) binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Routinematige antimicrobiële profylaxe is toegestaan.
5. Chemotherapie, radiotherapie, biologische geneesmiddelen en / of andere antitumorbehandeling met immunotherapie die niet is voltooid 3 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, tenzij de onderliggende ziekte progressie heeft geboekt tijdens de behandeling.
6. Onderwerpen die borstvoeding geven.
7. Bekende overgevoeligheid voor enig onderzoeksgeneesmiddel of excipiëns in de geneesmiddelformulering van de onderzoeksgeneesmiddelen.
8. Bekend als positief voor hepatitis B door expressie van oppervlakteantigeen. Bekend als positief voor hepatitis C-infectie (positief door polymerasekettingreactie [PCR] of antivirale therapie
voor hepatitis C in de afgelopen 6 maanden). Proefpersonen die zijn behandeld voor een hepatitis C-infectie zijn toegestaan ​​als ze een aanhoudende virologische respons van 12 weken hebben gedocumenteerd.
9. Personen met eerdere allogene HSCT die voldoen aan een van de volgende criteria:
● <100 dagen vanaf HSCT
● Actieve acute of chronische graft-versus-host-ziekte (GVHD) of die immunosuppressieve therapie krijgen als behandeling voor of profylaxe tegen GVHD.
10. Eerdere behandeling met brentuximab vedotin of lenalidomide.
11. Huidige therapie met immunosuppressieve medicatie (inclusief steroïden), andere systemische antineoplastische of onderzoeksmiddelen.
een. Prednison (of equivalent) ≤ 10 mg / dag kan worden gebruikt voor niet-lymfomateuze doeleinden.
12. Gedocumenteerde geschiedenis van een cerebrale vasculaire gebeurtenis (beroerte of transiënte ischemische aanval), onstabiele angina, myocardinfarct of cardiale symptomen die consistent zijn met New York Heart Association (NYHA) Klasse III-IV binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddelen .
13. Congestief hartfalen, klasse III of IV, volgens de NYHA-criteria
14. Perifere sensorische of motorische neuropathie van graad 2 of hoger bij aanvang.
15. Andere ernstige onderliggende medische aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, het vermogen van de proefpersoon zou aantasten om de geplande behandeling te ontvangen of te verdragen, en om onderzoeksbeoordelingen te voltooien.

Proefpersonen dienen iedere 21 dagen naar het onderzoekscentrum te komen voor infusie toediening en controles met bloedafnames. iedere 6 weken dient er een CT scan gemaakt te worden om de tumor ontwikkeling te monitoren. Tevens hebben de toegediende medicatie kans op nevenwerkingen zoals uitvoerig beschreven in de proefpersonen informatie. Gezien de prognose voor deze groep proefpersonen en reeds uitvoerig behandelde groep is de belasting te opzichte van de verwachte uitkomst acceptabel

NVT