EDO-S101-1001

Primaire doelstellingen: 1. Beoordeling van de algemene responsgraad en de graad van klinisch nut bij bepaalde cohorten van patiënten met hematologische maligniteiten, afzonderlijk voor elk cohort. 2. Beoordeling van de veiligheid van de geselecteerde dosisregimes bij een uitgebreide populatie van patiënten met multipel myeloom (MM) en de geselecteerde lymfoom- en leukemiesubtypes waarvoor geen standaardbehandelingen beschikbaar zijn. Secundaire doelstellingen: 1. Evaluatie van de tijd tot de objectieve respons (OR) en de duur van de respons (DR). 2. Evaluatie van de veiligheid van de geselecteerde doses in een uitgebreide populatie van patiënten met MM en de geselecteerde lymfoomsubtypes 3. Bepaling van de progressievrije overlevingstijd bij patiënten die de aanbevolen fase 2-dosis (recommended phase 2 dose, RP2D) kregen. 4. Bepaling van de algemene overlevingstijd bij patiënten die de RP2D kregen. 5. Verdere vaststelling van het farmacokinetische profiel van tinostamustine. 6. Uitvoering van een analyse van de voor de concentratie gecorrigeerde QT (QTc).

De studie is ontworpen als een Fase 1-studie met twee stadia. Stadium 1 van de studie is ontworpen om de MTD en de optimale infuusduur te bepalen, en de RP2D (aanbevolen stadium 2 dosis) te identificeren. Stadium 2 van de studie is ontworpen om de veiligheid en de werkzaamheid te evalueren van welbepaalde doses bij uitgebreide cohorten met welbepaalde hematologische maligniteiten.

Onderzoeksgebied

Therapeutisch, Veiligheid, Anders, Farmacokinetiek

Soort onderzoek

Interventie-onderzoek Meer informatie over de term "Interventie-onderzoek" Een interventioneel onderzoek is een onderzoek waarin bij de deelnemers een interventie wordt uitgevoerd, zoals een nieuw geneesmiddel, om deze te beoordelen. Tijdens het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen worden geneesmiddelen beoordeeld door interventionele onderzoeken, ook bekend als klinische onderzoeken. Klinische onderzoeken kunnen op veel manieren worden opgezet, maar ze zijn doorgaans gerandomiseerd (deelnemers worden willekeurig ingedeeld in verschillende armen in het onderzoek) en gecontroleerd (het onderzoeksmiddel wordt aan de ene arm gegeven en de uitkomsten worden vergeleken met een andere behandeling of placebo gegeven in een andere arm). Dit worden gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken of RCT's ('randomised controlled trials') genoemd.

Onderzoekspopulatie

Stadium 1: Dosis-escalatie tot de maximaal getolereerde dosis (maximum tolerated dose, MTD): Patiënten met gerecidiveerde/refractaire hematologische maligniteiten waarvoor geen behandelingen beschikbaar zijn. Stadium 2: Uitbreiding in geselecteerde cohorten: Er zullen vijf cohorten worden samengesteld: Uitgebreid cohort 1: gerecidiveerd/refractair multipel myeloom Uitgebreid cohort 2: gerecidiveerd/refractair Hodgkin-lymfoom Uitgebreid cohort 3: gerecidiveerd/refractair perifeer T-cel-lymfoom (PTCL) Uitgebreid cohort 4: gerecidiveerd/refractair cutaan T-cel-lymfoom (CTCL), subtypes mycosis fungoides (MF) en Sézary-syndroom (SS) Uitgebreid cohort 5: gerecidiveerde/refractaire T-cel-prolymfocytenleukemie (T-PLL)

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

1. Patiënt dient bereid en in staat te zijn om de toestemming te ondertekenen.
2. Patiënten dienen ≥ 18 jaar oud te zijn op het tijdstip van ondertekening van de toestemming.
3. Levensverwachting >3 maanden.
4. Diagnose van een gerecidiveerde of refractaire lymphoïde maligniteit waarvoor er geen behandelingen zijn.
5. Performantiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
6. Absoluut aantal neutrofielen (absolute neutrophil count, ANC) (polymorfonucleaire [PMN] cellen plus staven) >1.000/µL.
7. Bloedplaatjes >100.000/µL. T-PLL-patiënten kunnen in de studie worden opgenomen indien bloedplaatjes ≥50.000/µL.
8. Aspartaataminotransferase (AST)/alanine-aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN.
9. Totaal bilirubine <2,0 mg/dL, tenzij verhoogd als gevolg van een vastgesteld syndroom van Gilbert.
10. Creatinine ≤1.5 x ULN.
11. Serumkaliumconcentratie en serummagnesiumconcentratie ten minste op de laagste grens van normaal (lowest limit of normal, LLN) voor elke toediening van het studiegeneesmiddel; indien de concentratie onder LLN ligt, is suppletie toegestaan.
12. .Vrouwelijke studiedeelnemers die kinderen kunnen krijgen, en hun partners, en mannelijke studiedeelnemers die van plan zijn seksueel actief te zijn met een vrouw die kinderen kan krijgen, moeten bereid zijn om ten minste TWEE zeer effectieve vormen van anticonceptie te gebruiken.

Naast de bovenstaande algemene inclusie criteria, zijn er nog een aantal criteria die specifiek zijn voor elke cohort, zie details in het protocol.

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

1. Patiënten met een aandoening van het centrale zenuwstelsel.
2. Patiënten die een hematologische maligniteit hadden die getransformeerd is.
3. Alle patiënten die recidiveerden binnen de 100 dagen na een stamcelinfuus volgend op een allogene of autologe beenmergtransplantatie.
4. Patiënten met een QTc-interval (formule van Fridericia) > 450 msec.
5. Patiënten die behandeld worden met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT/QTc-interval langer maken, raadpleeg de CredibleMeds-lijst van geneesmiddelen met een bekend risico op ‘torsade de pointes’ (TdP): https://crediblemeds.org/new-drug-list.
6. Alle ernstige medische aandoeningen die interfereren met de naleving van studieprocedures.
7. Patiënten met een geschiedenis van een andere maligniteit die werd vastgesteld binnen de drie jaar na inschrijving in de studie, met uitzondering van basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid, of in situ baarmoederkanker die potentieel curatieve therapie onderging.
8. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven.
9. Hartinsufficiëntie, stadium III/IV volgens het systeem van de New York Heart Association (NYHA). De volgende arytmieën: atriumfibrilleren/flutter dat/die slecht onder controle is, gedocumenteerde aanhoudende ventriculaire tachycardie (gedefinieerd als >30 seconden of waarvoor cardioversie nodig is voordat 30 seconden zijn verstreken) of TdP.
10. Actieve infecties of andere significante comorbiditeiten (vb. actieve Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). s van het centrale zenuwstelsel en/of meningitis carcinomatosa, actieve infecties die systemische therapie vereisen, een voorgeschiedenis van infectie met het humane immunodeficiëntievirus (HIV), of actieve hepatitis B of hepatitis C).
11. Vroegere kankerbehandelingen binnen drie weken of 5 halveringstijden voorafgaand aan de dosistoediening, al naargelang wat korter is, zolang de patiënt, voor de behandeling in het kader van deze studie, een herstelniveau bereikte waardoor hij/zij in aanmerking kwam om deel te nemen.
12. Het gebruik van andere onderzoeksstoffen binnen 30 dagen of 5 halveringstijden voorafgaand aan de eerste dosis van tinostamustine tenzij de patiënt herstelde van alle gerelateerde toxiciteiten ≥ Graad 1.
13. Behandeling met steroïden binnen de zeven dagen voorafgaand aan de studiebehandeling. Patiënten die intermittent gebruik moeten maken van bronchodilatoren, topicale steroïden of lokale injecties van steroïden zullen niet worden uitgesloten van de studie. Patiënten die gestabiliseerd werden op 10 mg oraal (PO) eenmaal daags (QD) of minder zeven dagen voorafgaand aan de toediening van tinostamustine, zijn toegelaten.
14. Patiënten die valproïnezuur gebruiken voor een indicatie (epilepsie, gemoedsstoornissen) dienen uitgesloten te worden van de studie.

Deelnemers kunnen al dan niet voordeel ervaren van de studiemedicatie. Andere patiënten met recidiverende / ongevoelige hematologische maligniteiten kunnen een voordeel ervaren van de ontwikkeling van een mogelijke nieuwe behandeling. Informatie die tijdens het onderzoek wordt verzameld, kan de kennis van artsen over EDO-S101 vergroten. Als onderdeel van het onderzoek ontvangt de patiënt gratis EDO-S101 en enkele tests. Nadelen van deelname aan het onderzoek kunnen zijn - mogelijke bijwerkingen van EDO-S101; - mogelijke nadelige effecten / ongemakken van de evaluaties in het onderzoek. Zie sectie E9. "Welke risico's houdt deelname in voor menselijke proefpersonen" voor een gedetailleerd overzicht van de risico's verbonden aan de studiemedicatie en studieprocedures Deelname aan de studie betekent ook: - extra tijd; - extra of langer in het ziekenhuis verblijven; - aanvullende tests; - instructies die de patiënt moet volgen

100 mg/m² Tinostamustine op D1 van een 21 dagen - durende cyclus voor lymfoom/ T-PLL patiënten en 60mg/m² op D1 van een 28 dagen - durende cyclus voor MM patiënten.