EDO-S101-1002

Het vermogen om afzonderlijke kleine moleculen te fuseren met verschillende soorten farmacologische activiteit heeft opmerkelijke kansen gecreerd in de ontdekking en ontwikkeling van geneesmiddelen. Bendamustine zelf is een fusiemolecuul van de stikstofmosterd mechlorethamine en een purine-analoog op basis van fludarabine dat een unieke activiteit vertoont waarbij kankercellen resistent zijn geworden tegen conventionele alkylerende middelen. In feite hebben gerandomiseerde klinische onderzoeken vastgesteld dat de combinatie van rituximab en bendamustine minder toxiciteit vertonen en een grotere werkzaamheid in vergelijking met een conventionele R-CHOP gebaseerd regime hebben. Dit concept opent het vooruitzicht dat andere rationele fusiemoleculen activiteit zou kunnen vertonen die zelfs groter is dan die waargenomen in het 'oudermolecuul'. Tinostamustine is een unieke nieuwe chemische entiteit. In de huidige en lopende eerste dosis bij mensen escalatieonderzoek, hebben sommige patiënten met recidiverende of refractaire hematologische maligniteiten, waarvoor er zijn geen goedgekeurde therapieën beschikbaar zijn, baat bij de behandeling. De risico-baten analyse is ten gunste van de verdere ontwikkeling van dit molecuul bij de mens.

De studie is opgezet als een open-label, Fase 1/2-studie van tinostamustine als monotherapie. Het fase 1-gedeelte van de studie was ontworpen om de MTD door toxiciteiten te evalueren tijdens dosisescalatie tot MAD. Het fase 2-gedeelte van de studie is bedoeld om de ORR van de RP2D (80 mg/m2 tinostamustine toegediend gedurende 1 uur op dag 1 en 15 van elke behandelingscyclus van 4 weken) na 4 of 6 maanden, afhankelijk van het type solide tumor. Secundaire doelstellingen zijn evaluatie van de veiligheid en verdraagbaarheid van de RP2D in geselecteerde solide tumoren. Patiënten komen in aanmerking voor deze studie als ze een histologisch bevestigde solide tumor hebben ,een getekende Geïnformeerde toestemming Meer informatie over de term "Geïnformeerde toestemming" Vrijwillige toestemming, met kennis van alle relevante informatie, om deel te nemen aan een wetenschappelijk of klinisch onderzoek. Voordat een onderzoek mag worden uitgevoerd, moeten deelnemers worden geïnformeerd over alle aspecten van het onderzoek zoals de doelen, methoden, verwachte voordelen en mogelijke risico's. Deelnemers moeten ook weten dat ze zich op elk moment uit het onderzoek kunnen terugtrekken zonder negatieve gevolgen voor hun lopende zorg of behandeling. hebben gegeven en voldoen aan de opname-/Uitsluitingscriteria Meer informatie over de term "Uitsluitingscriteria" Uitsluitingscriteria of exclusiecriteria zijn kenmerken die mensen uitsluiten van deelname aan een onderzoek. Exclusiecriteria kunnen bijvoorbeeld – afhankelijk van de eisen van het onderzoek – leeftijd, geslacht, type of stadium van de ziekte omvatten en de aan- of afwezigheid van andere medische aandoeningen. Exclusiecriteria (en inclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed worden gedefinieerd, vergroten exclusie- en inclusiecriteria de kansen dat een onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. . Na recruitering worden patiënten gescreend, en alle procedures worden uitgevoerd volgens het protocol.

Onderzoekspopulatie

Patiënten komen in aanmerking voor dit onderzoek als ze een histologisch bevestigde solide tumor hebben, rekening houdend met de opname- en Uitsluitingscriteria Meer informatie over de term "Uitsluitingscriteria" Uitsluitingscriteria of exclusiecriteria zijn kenmerken die mensen uitsluiten van deelname aan een onderzoek. Exclusiecriteria kunnen bijvoorbeeld – afhankelijk van de eisen van het onderzoek – leeftijd, geslacht, type of stadium van de ziekte omvatten en de aan- of afwezigheid van andere medische aandoeningen. Exclusiecriteria (en inclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed worden gedefinieerd, vergroten exclusie- en inclusiecriteria de kansen dat een onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. .

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

Algemene Inclusiecriteria Meer informatie over de term "Inclusiecriteria" Inclusiecriteria zijn de kenmerken die potentiële deelnemers moeten hebben om in aanmerking te komen voor deelname aan een klinisch onderzoek. Ze beschrijven de criteria voor de patiëntenpopulatie en patiëntenselectie. De inclusiecriteria (en exclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed zijn gedefinieerd, vergroten de inclusie- en exclusiecriteria de kansen dat het onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. Ook beschermen ze de deelnemers tegen letsel en minimaliseren ze de risico's. :

• toestemmingsverklaring

• Patiënten ouder dan 18 jaar bij ondertekening van de toestemmingsverklaring.

• Levensverwachting > 3 maanden

• Histologisch bevestigde diagnose van gevorderde of geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde solide tumoren, de ziekte zou zich moeten hebben ontwikkeld na ten minste 1 therapielijn en er is geen andere standaardtherapie met bewezen klinisch voordeel beschikbaar of aanbevolen op basis van de individuele risico-batenanalyse van de onderzoeker voor de patiënt.
• Patiënten met secundaire Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n aan het centrale zenuwstelsel (CZS) komen in aanmerking als bij hen hersenMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n zijn weggesneden of bij bestralingstherapie die ten minste 4 weken voor dag 1 van de studie is beëindigd en ze voldoen aan alle volgende criteria:

(1) Resterende neurologische symptomen ≤ graad 1
(2) Geen glucocorticoïden vereist of patiënten krijgen mogelijk lage doses glucocorticoïden, op voorwaarde dat de dosis stabiel is gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan het starten van de proefmedicatie
(3) Follow-up beeldvormingsstudies tonen geen progressie van behandelde laesies en geen nieuwe laesies

• Evalueerbare ziekte; ofwel meetbaar op beeldvorming of met informatieve tumormarker zoals beoordeeld door RECIST versie 1.1.

• Prestatiestatus Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2
(Sectie 13.1).

• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) (polymorfonucleaire [PMN] -cellen plus banden)> 1.000 µL.

• Bloedplaatjes ≥ 100.000 / µl. Bloedplaatjestransfusies binnen de 14 dagen ervoor
Dag 1 van cyclus 1 is verboden.

• Aspartaataminotransferase / alanineaminotransferase (ASAT / ALAT) ≤3 ×
bovengrens van normaal (ULN). In gevallen met leverbetrokkenheid ALT / AST
≤5 × ULN.

• Totaal bilirubine ≤ 1,5 mg / dL, tenzij verhoogd vanwege bekend syndroom van Gilbert.

• Creatinine ≤1,5 ​​ULN.

• Serumkalium en magnesium ten minste boven de laagste limiet van normaal (LLN), vóór elke IMP-toediening. Als het lager is dan LLN, is suppletie toegestaan

• Vrouwelijke deelnemers aan de studie die kinderen kunnen krijgen en hun partners, en mannelijke studiedeelnemers die van plan zijn seksueel actief te zijn met een vrouw in de vruchtbare leeftijd, moet bereid zijn om ten minste TWEE te gebruiken zeer effectieve vormen van anticonceptie.
Vrouwelijke onderzoeksdeelnemers in de vruchtbare leeftijd moeten gedurende ten minste zes maanden na de laatste toediening van het IMP anticonceptie blijven gebruiken.
Mannelijke onderzoeksdeelnemers die seksueel actief zijn met een vrouw die zwanger kan worden, dienen ook een condoom te gebruiken tijdens de behandeling en gedurende ten minste negentig (90) dagen na de laatste toediening van IMP

Cohortspecifieke geschikheidscriteria fase 2 van de studie naast de algemene opname- / Uitsluitingscriteria Meer informatie over de term "Uitsluitingscriteria" Uitsluitingscriteria of exclusiecriteria zijn kenmerken die mensen uitsluiten van deelname aan een onderzoek. Exclusiecriteria kunnen bijvoorbeeld – afhankelijk van de eisen van het onderzoek – leeftijd, geslacht, type of stadium van de ziekte omvatten en de aan- of afwezigheid van andere medische aandoeningen. Exclusiecriteria (en inclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed worden gedefinieerd, vergroten exclusie- en inclusiecriteria de kansen dat een onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. voor hierboven vermeld (zie protocol pagina 19-21).
Cohort 1 patiëntpopulatie: recidiverende / refractaire kleincellige longkanker (SCLC)
Cohort 2 patiëntenpopulatie: recidiverend / refractair wekedelensarcoom
Cohort 3 patiëntenpopulatie: recidiverende / refractaire drievoudige negatieve borstkanker (DE WERVING IN DIT COHORT IS NU STOPGEZET)
Cohort 4 Patiëntpopulatie: recidiverende / refractaire eierstokkanker
Cohort 5 patiëntenpopulatie: recidiverende / refractaire endometriumkanker (DE WERVING IN DIT COHORT IS NU STOPGEZET)

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

Om in aanmerking te komen voor deelname aan het onderzoek, mag een patiënt niet voldoen aan een van de volgende Uitsluitingscriteria Meer informatie over de term "Uitsluitingscriteria" Uitsluitingscriteria of exclusiecriteria zijn kenmerken die mensen uitsluiten van deelname aan een onderzoek. Exclusiecriteria kunnen bijvoorbeeld – afhankelijk van de eisen van het onderzoek – leeftijd, geslacht, type of stadium van de ziekte omvatten en de aan- of afwezigheid van andere medische aandoeningen. Exclusiecriteria (en inclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed worden gedefinieerd, vergroten exclusie- en inclusiecriteria de kansen dat een onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. :

• Patiënten met primaire CZS-kanker.

• Patiënten met een QTc-interval (formule van Fridericia)> 450 ms.

• Patiënten die worden behandeld met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT / QTc-interval verlengen. Raadpleeg de CredibleMeds-lijst met geneesmiddelen met een bekend risico op Torsade des pointes (TdP): http://crediblemeds.org/new-drug-list.

• Patiënten die worden behandeld met valproïnezuur voor een van de indicaties ervan (epilepsie, stemmingsstoornis)

• Elke ernstige medische aandoening die het volgen van onderzoeken/tests verstoort.

• Voorgeschiedenis van een andere maligniteit met een solide tumor, gediagnosticeerd in de laatste 3 jaar voorafgaande aan den deelname aan het onderzoek, met uitzondering van adequaat behandeld basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid of in situ baarmoederhalskanker, in situ borstkanker, in situ prostaatkanker ( patiënten mogen gedurende 2 jaar voorafgaand aan de deelname geen bewijs van actieve ziekte hebben vertoond).

• Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven.

• Congestief hartfalen stadium III / IV van de New York Heart Association (NYHA) (sectie 13.2). De volgende aritmieën: atriumfibrilleren / flutter met slechte frequentiecontrole, gedocumenteerde aanhoudende ventriculaire tachycardie (gedefinieerd als> 30 seconden of waarvoor cardioversie vereist is 30 seconden zijn verstreken) of TdP.

• Significante comorbiditeiten (bijv. Actieve infectie waarvoor systemische therapie vereist is, voorgeschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus [hiv] of actieve hepatitis B of hepatitis C).

• Gebruik van andere onderzoeksmiddelen of eerdere therapieën tegen kanker binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis tinostamustine, op voorwaarde dat de patiënt hersteld is van enige gerelateerde toxiciteit ≥Graad 1.

• Steroïde behandeling binnen 7 dagen voorafgaand aan de proefbehandeling. Patiënten die intermitterend gebruik van luchtwegverwijders, lokale steroïden of lokale steroïde-injecties nodig hebben, worden niet uitgesloten van het onderzoek. Patiënten die gestabiliseerd zijn op 10 mg prednisolon oraal (PO) eenmaal daags (QD) (of equivalent), dagelijks (of minder) ten minste 7 dagen voorafgaand aan de toediening van het proefgeneesmiddel zijn toegestaan.

Cohortspecifieke geschikheidsciteria fase 2 van de studie naast de algemene opname- / Uitsluitingscriteria Meer informatie over de term "Uitsluitingscriteria" Uitsluitingscriteria of exclusiecriteria zijn kenmerken die mensen uitsluiten van deelname aan een onderzoek. Exclusiecriteria kunnen bijvoorbeeld – afhankelijk van de eisen van het onderzoek – leeftijd, geslacht, type of stadium van de ziekte omvatten en de aan- of afwezigheid van andere medische aandoeningen. Exclusiecriteria (en inclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed worden gedefinieerd, vergroten exclusie- en inclusiecriteria de kansen dat een onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. voor hierboven vermeld (zie protocol pagina 19-21).
Cohort 1 patiëntpopulatie: recidiverende / refractaire kleincellige longkanker (SCLC)
Cohort 2 patiëntenpopulatie: recidiverend / refractair wekedelensarcoom
Cohort 3 patiëntenpopulatie: recidiverende / refractaire drievoudige negatieve borstkanker (DE WERVING IN DIT COHORT IS NU STOPGEZET)
Cohort 4 Patiëntpopulatie: recidiverende / refractaire eierstokkanker
Cohort 5 patiëntenpopulatie: recidiverende / refractaire endometriumkanker (DE WERVING IN DIT COHORT IS NU STOPGEZET)

Er zijn momenteel geen geneesmiddelinteracties bekend met Tinostamustine, maar niet alle mogelijke bijwerkingen zijn bekend. Bovendien kan het hieronder beschreven risico vaker of ernstiger optreden dan voorheen. Naast de mogelijke bijwerkingen die hieronder worden genoemd, is er altijd de mogelijkheid van onverwachte bijwerkingen die u kunt ervaren. Risico's met betrekking tot Tinostamustine: Bijwerkingen die verband houden met Tinostamustine worden hieronder samengevat. Bijwerkingen met een incidentie van graad 3 of 4 (ernstige of levensbedreigende voorvallen) worden aangegeven met een asterisk (*). Bovendien worden bijwerkingen die zich ernstig voordoen (ernstige bijwerkingen) vetgedrukt weergegeven. De volgende bijwerkingen komen zeer vaak voor (> = 1 op 10 patiënten): • Laag aantal rode bloedcellen dat vermoeidheid en kortademigheid * kan veroorzaken (bloedarmoede) • Omstandigheid waarbij het aantal witte bloedcellen, neutrofielen genaamd, abnormaal laag is. Dit verhoogt het risico op infectie, die ernstig of levensbedreigend * kan zijn (neutropenie) • Laag aantal bloedplaatjes, wat bloedingen en blauwe plekken kan veroorzaken. Bloedingen kunnen ernstig of levensbedreigend zijn en er kan een bloedtransfusie * nodig zijn (trombocytopenie) • Diarree • Misselijkheid • Braken • vermoeidheid * • Abnormale elektrische geleiding in het hart, wat kan leiden tot aritmieën of een onregelmatige hartslag * •Verlies van eetlust • hoofdpijn • Koorts • Hoesten De volgende bijwerkingen komen vaak voor (> = 1 op 100 en <1 op 10 patiënten): • Koorts met gevaarlijk laag aantal witte bloedcellen * (febriele neutropenie) • Omstandigheid waarbij het aantal witte bloedcellen dat in het bloed circuleert abnormaal laag * is (leukopenie) • Verlaagd aantal van een bepaald type witte bloedcellen. Dit gaat gepaard met een verhoogd risico op infectie * (lymfopenie) •Onregelmatige hartslag •Droge ogen • Wazig zien •Buikpijn • Constipatie •Droge mond • Indigestie • Chronisch brandend maagzuur en / of zure reflux • Ontsteking van de mond / zweertjes in de mond * • Zich zwak voelen en geen energie hebben • Rillingen • Influenza-achtige ziekte • Reactie op de injectieplaats, vochtophoping in het lichaam of ledematen waardoor zwelling ontstaat • Koorts • Levensbedreigende allergische reactie (zoals ademhalingsproblemen, lage bloeddruk en / of orgaanfalen) * • Allergische reactie die uitslag, netelroos, koorts, ademhalingsmoeilijkheden en lage bloeddruk kan omvatten. Hoewel het gewoonlijk omkeerbaar is met behandeling, kan het ernstig of levensbedreigend zijn • Longontsteking • Verhoogd risico op infectie. Deze infectie kan overal voorkomen. Het kan levensbedreigend worden. Symptomen van infectie kunnen koorts, pijn, roodheid en / of ademhalingsmoeilijkheden zijn. Infecties kunnen zijn: urineweginfectie, infectie van het bot *, infectie van de longen (pneumonie) * en sepsis (wijdverspreide ontsteking die leidt tot een slechte bloedtoevoer naar vitale organen) *. • Infusiegerelateerde reactie * • Wondbloeding • Verhoogde bloedspiegel van creatinine, een stof die normaal door de nieren met de urine wordt uitgescheiden. Dit kan betekenen dat uw nieren niet goed werken •Gewichtsverlies • Lage concentraties van een bloedeiwit genaamd albumine. Dit kan algemene zwelling (oedeem) veroorzaken Verlaagd calciumgehalte in het bloed dat gewoonlijk geen symptomen veroorzaakt, maar wanneer het ernstig is, kan het spiertrekkingen en / of contracties, abnormale hartslag of toevallen veroorzaken • Lage kaliumspiegels in het bloed, wat een abnormale hartslag kan veroorzaken. Dit kan een onregelmatige hartslag veroorzaken, die ernstig en levensbedreigend kan zijn, Verlaagde natriumspiegels in het bloed, wat kan leiden tot verwarring, toevallen, vermoeidheid en een laag bewustzijnsniveau •Spiertrekkingen • Arm- / beenpijn • Verandering van mentale status (zoals geheugenverlies en verminderd denken) • duizeligheid • Tintelingen, prikkelingen, koude, branderige of verdoofde gevoelens op de huid • Visus-, gehoor-, smaak- en reukstoornissen • Frequent urineren • Bloedneus • Verstopte neus • Mond- of keelpijn • Vochtophoping rond de longen in de borstholte, wat kortademigheid kan veroorzaken en mogelijk moet worden behandeld • Roodheid van de huid • jeuk • Doorspoelen • Irritatie of ontsteking van een ader • Sepsis (ook bekend als infectie van het bloed die leidt tot zwakte, duizeligheid, verwarring, oncontroleerbare trillingen) die kan leiden tot orgaanfalen) De volgende zeldzame maar ernstige effecten zijn gemeld bij twee geneesmiddelen, zoals de geneesmiddelen die worden gecombineerd om het onderzoeksgeneesmiddel te maken, maar zijn tot dusver niet waargenomen met EDO-S101: • Afgifte van grote hoeveelheden afstervende tumorcellen in het bloed, wat ernstige problemen kan veroorzaken • Bloedstolsels in de longen • Verhoogd suikergehalte in het bloed Gelijktijdig gebruik van allopurinol met het onderzoeksgeneesmiddel kan huidreacties veroorzaken die ernstig kunnen zijn en daarom zal indien nodig een alternatief geneesmiddel met een ander werkingsmechanisme worden voorgeschreven. Bij het bekijken van gegevens uit alle onderzoeken met het onderzoeksgeneesmiddel, is het optreden van enkele specifieke ECG-afwijkingen vastgesteld, zogenaamde QTc-verlengingen, die nu nauwlettend worden gevolgd in de onderzoeken. QTc-verlenging betekent een verlenging van de tijd tussen bepaalde golven op een ECG. Hartbewaking met behulp van Holter-monitor zal worden gebruikt om te bepalen of er sprake is van een significante verlenging. De patiënt wordt continu gecontroleerd om te zien of ECG's afwijkingen vertonen tijdens de infusie en tot 6 uur na het begin van de infusie. In geval van afwijkingen op het ECG kan de arts besluiten de infusie van het geneesmiddel stop te zetten. Aangezien bepaalde medicijnen die vaak worden gegeven voor bijwerkingen van chemotherapie QTc-verlenging kunnen veroorzaken, kan de patiënt bepaalde medicijnen niet krijgen (zoals sommige medicijnen tegen misselijkheid, maar kunnen alternatieve medicijnen worden voorgeschreven die geen QTc-verlenging veroorzaken) gedurende een periode. van ten minste 24 uur voorafgaand aan toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Reproductierisico's: de patiënt mag tijdens deze studie niet zwanger worden, borstvoeding geven of een baby verwekken. De tinostamustine die in dit onderzoek wordt gebruikt, kan zeer schadelijk zijn voor een ongeboren baby. De patiënt mag geen gevaarlijke activiteiten ondernemen (zoals autorijden of machines bedienen) die mentale alertheid en motorische coördinatie vereisen na toediening van het geneesmiddel totdat de patiënt weet welke invloed het onderzoeksgeneesmiddel op hem / haar heeft. Als deelnemer moet de patiënt naar de kliniek komen voor alle geplande bezoeken zoals gevraagd door het studiepersoneel. 4-6 uur per bezoek per cyclus van 28 dagen, in totaal 6 cycli 24-36 uur. (Cycly 1; 6 bezoeken, volgende cycli 5 bezoeken). De patiënten ondergaan de volgende handelingen tijdens deelname: - lichamelijk onderzoek en anamnese (gewicht en lengte) - meten van vitale functies (hartslag, temperatuur, bloeddruk en ademhaling) - evaluatie van dagelijkse activiteiten - ECG - Holter ECG - bloed- en urinecollectie en zwangerschapstest - Tumorbepaling door CT-scan / MRI - Onderzoeksagent voor infusie Stralingsrisico als gevolg van CT-scan / MRI Bloedmonsters: enkele bekende risico's, hoewel zeldzaam, zijn pijn, bloeding, bloeding na het bloeden, branderig gevoel, ongemak of blauwe plekken of infectie waar de naald wordt ingebracht Infusie: hetzelfde als voor bloedafname Bloeddrukmeting: de manchet die wordt opgeblazen, kan ongemak veroorzaken ECG: Het aanhechten en verwijderen van de ECG-pleisters (kleine plakpads) kan een voorbijgaande huidreactie veroorzaken, zoals een rode huid of jeuk. plaatselijk huidongemakken en / of haaruitval kunnen ook worden voorkomen door de elektroden aan te brengen. Bijwerkingen van het toegediende geneesmiddel / infuus van Tinostamustine (bijwerkingen als cytostatica) met speciale aandacht voor ECG-afwijkingen, QT-verlenging (zie hierboven)

Patienten krijgen 80 mg/m2 tinostamustine toegediend gedurende 1 uur op dag 1 en 15 van elke behandelingscyclus van 4 weken toegediend.