EMN27

Evaluatie van de werkzaamheid van blmf bij proefpersonen met recidiverend of refractair AL amyloïdose.

•Dit is een open-label, multicenter, Fase II-onderzoek Meer informatie over de term "Fase II-onderzoek" Fase II-onderzoeken (fase 2) worden doorgaans uitgevoerd met een kleine groep patiënten die nauwkeurig worden gecontroleerd. Ze zijn vaak groter dan fase I-onderzoeken en worden opgezet om te kijken of het geneesmiddel een gunstig effect heeft op de ziekte. Het nieuwe geneesmiddel wordt mogelijk vergeleken met een bestaande behandeling of een placebo. Ze worden ook opgezet om het beste doseringsschema te bepalen en de beste manier bijwerkingen te behandelen. bij patiënten met recidiverend of refractair lichte keten (AL) amyloïdose. •Ongeveer 36 proefpersonen krijgen therapie met belantamab mafodotin (blmf). •Het onderzoek heeft vier fasen: Screeningsfase, behandelingsfase, observatiefase na behandeling, en fase van langetermijnfollow-up. •Er wordt een veiligheidsinloop uitgevoerd bij zes proefpersonen met blmf gedurende minimaal één cyclus. De dosering van deze zes patiënten wordt gespreid, zodat geen enkele patiënt zijn eerste dosis eerder dan 48 uur na de eerder ingeschreven patiënt krijgt. De veiligheidsevaluatie wordt uitgevoerd door de sponsor nadat alle zes patiënten ten minste één therapiecyclus hebben doorlopen. Een Data Monitoring Committee (DMC), bestaande uit twee clinici en één statisticus, zal worden opgericht om de veiligheidsresultaten te beoordelen. De evaluatie van de veiligheidsinloop omvat geen patiënten die de eerste behandelingscyclus niet hebben voltooid om redenen die geen verband houden met de studiebehandeling. Meer in het bijzonder verwijst dit naar patiënten die overlijden, zich terugtrekken uit de studie of de studiebehandeling stopzetten om andere redenen dan toxiciteit, d.w.z. ziekteprogressie, keuze van de patiënt, patiënt die verloren is gegaan voor follow-up. Als een veiligheidssignaal wordt gedetecteerd en de DMC van mening is, in de aanbeveling die naar de sponsor is gestuurd, dat het veiligheidsprofiel van de studiebehandeling ongunstig is, zal de rekrutering tijdelijk worden onderbroken en zullen de dosis en het schema van het medicijn opnieuw worden geëvalueerd. Als er geen veiligheidssignaal wordt waargenomen, wordt de inschrijving hervat. •Patiënten in de veiligheidsinloop zullen alle geplande beoordelingen voortzetten zoals gespecificeerd in het Tijd- en Gebeurtenisschema in het protocol, en bijdragen aan de algehele veiligheidsevaluatie.

Onderzoekspopulatie

Patiënten met recidiverend of refractair lichte keten (AL) amyloïdose. Voor deze studie zijn ongeveer 36 proefpersonen uit verschillende landen nodig. In Nederland zullen naar verwachting 6 proefpersonen deelnemen.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

1. De diagnose AL amyloïdose, bevestigd per histologie en getypeerd met behulp van immunohistochemie, immuno- elektronenmicroscopie of massaspectrometrie, of indien niet beschikbaar, voor patiënten met via biopsie bevestigd amyloïdose en alleen cardiale betrokkenheid, als ze ook een negatieve PYP- of DPD-Tc99m botscan hebben.
2. Eerdere systemische therapie voor AL amyloïdose.
3. Patiënten moeten >18 jaar zijn.
4. ECOG-prestatiestatus 0, 1 of 2.
5. Mayo-stadium 1 of Mayo-stadium 2 of Mayo-stadium 3A1-3 gedefinieerd als cTnT < 0,035 ng/ml (of in plaats van cTnT de cTnI < 0,10 ng/ml of hoogsensitief-troponine T < 54 ng/l) EN gelijktijdig NT-proBNP ≤ 332 ng/l, OF EEN VAN BEIDE boven de drempelwaarde of BEIDE boven de drempelwaarde maar met NTproBNP < 8500 ng/l (ziektestadium 3A).
6. Supiene systolische bloeddruk ≥ 90 mmHg.
7. Meetbare ziekte gedefinieerd aan de hand van minimaal één van de volgende punten:
a. vrije lichte ketens (FLC) in serum ≥2,0 mg/dl (20 mg/l) met een afwijkende kappa/lambda-verhouding of het verschil tussen betrokken en niet-betrokken vrije lichte ketens (dFLC) ≥2mg/dl (20 mg/l).
b. aanwezigheid van een monoklonaal spike-eiwit dat ≥0,5 g/dl is.
8. Symptomatische orgaanbetrokkenheid (hart, nier, lever/GI-kanaal, perifeer zenuwstelsel).
9. Schriftelijke Geïnformeerde toestemming Meer informatie over de term "Geïnformeerde toestemming" Vrijwillige toestemming, met kennis van alle relevante informatie, om deel te nemen aan een wetenschappelijk of klinisch onderzoek. Voordat een onderzoek mag worden uitgevoerd, moeten deelnemers worden geïnformeerd over alle aspecten van het onderzoek zoals de doelen, methoden, verwachte voordelen en mogelijke risico's. Deelnemers moeten ook weten dat ze zich op elk moment uit het onderzoek kunnen terugtrekken zonder negatieve gevolgen voor hun lopende zorg of behandeling. conform nationale en internationale richtlijnen.
10. Vrouwelijke patiënten: toepassing van anticonceptie dient in overeenstemming te zijn met nationale regelgeving op het gebied van anticonceptiemethoden voor mensen die deelnemen aan klinische onderzoeken.
Een vrouwelijke patiënt komt in aanmerking voor deelname als ze niet zwanger is en geen borstvoeding geeft, en ten minste één van de volgende punten van toepassing is:
a. Ze is geen vrouw die kinderen kan krijgen
OF
b. Ze is een vrouw die kinderen kan krijgen en ze gebruikt tijdens de interventieperiode en gedurende minimaal 4 maanden na de laatste dosis van het onderzoek een anticonceptiemethode die zeer effectief is (faalpercentage <1% per jaar), bij voorkeur met lage gebruikersafhankelijkheid (volgens de beschrijving in bijlage 3). Patiënt stemt ermee in geen eicellen (ovum, oöcyt) voor de voortplanting te doneren tijdens deze periode. De onderzoeker dient de effectiviteit van de anticonceptiemethode in relatie tot de eerste dosis van de onderzoeksinterventie te evalueren.
Een vrouw die kinderen kan krijgen, moet een negatieve zeer gevoelige zwangerschapstest op serum hebben (volgens de vereisten van de nationale wetgeving) 72 uur voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksinterventie.
De onderzoeker is verantwoordelijk voor het beoordelen van de medische voorgeschiedenis, menstruatiegeschiedenis en recente seksuele activiteit om het risico op inclusie van een vrouw met een bijna ongedetecteerde zwangerschap te verkleinen.
Geen kinderen kunnen krijgen is gedefinieerd als (om andere dan medische redenen):
a. ≥45 jaar oud en niet gemenstrueerd in >1 jaar
b. Patiënten die <2 jaar niet hebben gemenstrueerd zonder hysterectomie of oöforectomie in de voorgeschiedenis moeten een waarde voor follikelstimulerend hormoon in het postmenopauzale bereik hebben na screeningsbeoordeling
c. Post-hysterectomie, post-bilaterale oöforectomie or post-tubaligatie. Gedocumenteerde hysterectomie of oöforectomie moet zijn bevestigd met medische registraties van de daadwerkelijke procedure of bevestigd via een ultrageluidopname. Tubaligatie moet zijn bevestigd met medische registraties van de daadwerkelijke procedure.
12. Mannelijke patiënten: toepassing van anticonceptie dient in overeenstemming te zijn met nationale regelgeving op het gebied van anticonceptiemethoden voor mensen die deelnemen aan klinische onderzoeken.
Mannelijke patiënten zijn geschikt voor deelname als ze akkoord gaan met het volgende tijdens de interventieperiode en gedurende 6 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling om klaring van gewijzigd sperma mogelijk te maken:
a. Geen sperma doneren
PLUS, ofwel:
b. Het niet hebben van heteroseksuele geslachtsgemeenschap als hun geprefereerde en gebruikelijke manier van leven (langdurige en consequente onthouding), en akkoord gaan met blijvende onthouding.
OF
c. Akkoord gaan met toepassing van anticonceptie/barrière volgens onderstaande beschrijving:
Instemmen met gebruik van een mannencondoom, ook als ze een succesvolle vasectomie hebben ondergaan, en vrouwelijke partner stemt in met gebruik van een aanvullende zeer effectieve anticonceptiemethode met een faalpercentage van <1% per jaar indien sprake is van seksuele geslachtsgemeenschap met een vrouw die kinderen kan krijgen die niet zwanger is.
13. Alle toxiciteiten in verband met eerdere behandeling (gedefinieerd aan de hand van de National Cancer Institute- Common Toxicity Criteria for Adverse Events [NCI-CTCAE], versie 5, corneale toxiciteiten zijn gedefinieerd volgens de Keratopathy Visual Activity [KVA] schaal), moeten ≤ graad 1 zijn op het moment van inclusie met uitzondering van alopecie.
14. Patiënten moeten in staat zijn om de onderzoeksprocedures te begrijpen en instemmen met deelname aan het onderzoek door schriftelijke Geïnformeerde toestemming Meer informatie over de term "Geïnformeerde toestemming" Vrijwillige toestemming, met kennis van alle relevante informatie, om deel te nemen aan een wetenschappelijk of klinisch onderzoek. Voordat een onderzoek mag worden uitgevoerd, moeten deelnemers worden geïnformeerd over alle aspecten van het onderzoek zoals de doelen, methoden, verwachte voordelen en mogelijke risico's. Deelnemers moeten ook weten dat ze zich op elk moment uit het onderzoek kunnen terugtrekken zonder negatieve gevolgen voor hun lopende zorg of behandeling. te verlenen.

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

1. Aanwezigheid van niet-AL amyloïdose.
2. Aanwezigheid van lytische botlaesies of actief myeloom met hypercalciëmie, 'cast'-nefropathie, anemie als gevolg van merginfiltratie of extramedullaire ziekte > 60% plasmacellen in beenmerg.
3. Niet eerder behandelde ziekte: patiënten die ten minste 2 cycli hebben gevolgd van therapie gericht tegen de plasmacelkloon; maar patiënten die hooggedoseerd melfalan hebben gekregen als hun enige therapie zijn geschikt voor het onderzoek.
4. Eerdere blootstelling aan stoffen die gericht zijn op BCMA.
5. Cardiale ziekte in stadium IIIB: zowel cTnT > 0,035 ng/ml (of in plaats van cTnT de cTnI > 0,10 ng/ml of hoogsensitief-troponine T > 54 ng/l) EN gelijktijdig NT-proBNP > 8500 ng/l.
6. Bekende repetitieve ventriculaire aritmieën op 24-uurs Holter elektrocardiogram (ECG) ondanks behandeling met antiaritmica. Proefpersonen mogen geen aanwijzingen van cardiovasculair risico hebben, met inbegrip van:
• Bewijs van actuele klinisch significante ongecontroleerde hartritmestoornissen, waaronder klinisch significante afwijkingen op het ECG zoals tweedegraads (Mobitz type II) of derdegraads atrioventriculair (AV) blok.
• Myocardinfarct in de voorgeschiedenis, acuut coronair syndroom (met inbegrip van instabiele of ongecontroleerde angina), coronaire angioplastiek, of stent- of bypassoperatie in de drie (3) maanden voorafgaand aan screening.
• Hartfalen klasse III of IV volgens de definitie in het functionele classificatiesysteem van de New York Heart Association (NYHA, 1994).
• Ernstige ongecontroleerde ventriculaire aritmieën, sick-sinussyndroom, elektrocardiografisch bewijs van acute ischemie graad 3 geleidingsstoornis (tenzij de patiënt een pacemaker heeft).
• Ongecontroleerde hypertensie of hypotensie (d.w.z. supiene SBP < 90 mmHg ondanks ondersteunende therapie met midodrine)
7. Aanmerkelijke neuropathie (graad 3-4, of graad 2 met pijn) in de 14 dagen voorafgaand aan cyclus 1 dag 1.
8. Pleura-effusie waar pleurapunctie voor nodig is of ascites waar ascitespunctie voor nodig is in de 14 dagen voorafgaand aan cyclus 1 dag 1.
9. Aanwezige ziekte van het hoornvliesepitheel met uitzondering van lichte veranderingen in het hoornvliesepitheel.
10. Actuele instabiele lever- of galziekte gedefinieerd door aanwezigheid van ascites, encefalopathie, coagulopathie, hypoalbuminemie (behalve als gevolg van gerelateerd nefrotisch syndroom), varices van maag of slokdarm, persisterende geelzucht of cirrose. Let op: Stabiele niet-cirrotische leverziekte (waaronder gilbertsyndroom of asymptomatische galstenen) of hepatobiliaire betrokkenheid van maligniteit wordt geaccepteerd indien anderszins aan de criteria wordt voldaan.
11. Actieve nierziekte (infectie, waar dialyse voor nodig is of een andere aandoening die de veiligheid van de patiënt zou kunnen aantasten) niet gerelateerd aan AL amyloïdose. Patiënten met geïsoleerde proteïnurie als gevolg van AL zijn geschikt, mist ze voldoen aan andere Inclusiecriteria Meer informatie over de term "Inclusiecriteria" Inclusiecriteria zijn de kenmerken die potentiële deelnemers moeten hebben om in aanmerking te komen voor deelname aan een klinisch onderzoek. Ze beschrijven de criteria voor de patiëntenpopulatie en patiëntenselectie. De inclusiecriteria (en exclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed zijn gedefinieerd, vergroten de inclusie- en exclusiecriteria de kansen dat het onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. Ook beschermen ze de deelnemers tegen letsel en minimaliseren ze de risico's. .
12. Proefpersonen mogen geen contactlenzen dragen tijdens deelname aan het onderzoek.
13. Proefpersonen mogen niet tegelijkertijd zijn geïncludeerd in een ander interventioneel klinisch onderzoek.
14. Gebruik van een onderzoeksmiddel of goedgekeurde systemische therapie tegen myeloom (inclusief systemische steroïden) in de 14 dagen of vijf halfwaardetijden, wat langer is, voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmiddel.
15. Plasmaferese in de zeven dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
16. Behandeling met een monoklonaal antilichaam in de 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
17. Grote operatie ≤ 4 weken voorafgaand aan instelling van de onderzoeksbehandeling.
18. Bewijs van actieve slijmvlies- of inwendige bloeding
19. Bekende onmiddellijke of vertraagde overgevoeligheidsreactie of idiosyncratische reacties op blmf of geneesmiddelen die chemisch verwant zijn aan blmf, of een van de bestanddelen van de onderzoeksbehandeling.
20. Actieve infectie die behandeling behoeft.
21. Bekende hiv-infectie (gedefinieerd als positief getest op antilichamen tegen humaan immunodeficiëntievirus [hiv])
22. Positieve test voor hepatitis B-surface-antigeen (HBsAg) of hepatitis B-core-antigeen (HBcAb) op screening of in de 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksbehandeling.
23. Positieve hepatitis C RNA-test voor antistoffen tegen hepatitis C op screening of in de 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksbehandeling.
Let op: Patiënten die positief testen op antistoffen tegen hepatitis C vanwege eerder opgeloste ziekte kunnen worden geïncludeerd, maar alleen als een bevestigende negatieve hepatitis C RNA-test is verkregen.
Let op: De hepatitis RNA-test is optioneel; patiënten met een negatieve test op antistoffen tegen hepatitis C hoeven geen hepatitis C RNA-test te doen.
24. Invasieve maligniteiten anders dan de bestudeerde ziekte, tenzij de tweede maligniteit minimaal 2 jaar stabiel is geweest en, naar de mening van de hoofdonderzoekers, geen belemmering vormt voor de evaluatie van de effecten van de behandelingen van het klinische onderzoek naar de nu bedoelde maligniteit. Patiënten met curatief behandelde niet-melanome huidkanker kunnen worden geïncludeerd zonder een beperking van 2 jaar.
25. Alle ernstige en/of instabiele reeds bestaande medische, psychische stoornissen, of andere aandoeningen (inclusief laboratoriumafwijkingen) die de veiligheid van de patiënt en diens Geïnformeerde toestemming Meer informatie over de term "Geïnformeerde toestemming" Vrijwillige toestemming, met kennis van alle relevante informatie, om deel te nemen aan een wetenschappelijk of klinisch onderzoek. Voordat een onderzoek mag worden uitgevoerd, moeten deelnemers worden geïnformeerd over alle aspecten van het onderzoek zoals de doelen, methoden, verwachte voordelen en mogelijke risico's. Deelnemers moeten ook weten dat ze zich op elk moment uit het onderzoek kunnen terugtrekken zonder negatieve gevolgen voor hun lopende zorg of behandeling. of naleving van de onderzoeksprocedures zouden kunnen belemmeren.
26. Patiënten mogen niet zwanger zijn of borstvoeding geven.

Zoals bij alle wetenschappelijke onderzoeken het geval is, kunnen de onderzoeksbehandeling en -procedures onbekende risico's met zich meebrengen. Geneesmiddelen kunnen tijdelijke of permanente bijwerkingen hebben die wel of niet te verwachten zijn. De meest voorkomende bijwerkingen die optraden bij meer dan 20% van de proefpersonen (20 of meer op de 100 proefpersonen) waren: •Veranderingen in de ogen: wazig zien, droge/jeukende ogen, waterige ogen, veranderingen in het gezichtsvermogen, ongemak of pijn in de ogen door licht, moeite met zien gedurende de nacht, ontsteking of andere veranderingen aan de voorkant van het oog. •Lage concentratie van bloedcellen die bloedplaatjes worden genoemd (trombocytopenie), wat ertoe kan leiden dat u snel bloedt of blauwe plekken krijgt. De bloedingen kunnen ernstig of levensbedreigend zijn en bloedtransfusies nodig maken. •Reacties tijdens de infusie van belantamab mafodotin, meestal in de eerste 24 uur na de infusie. Dit is een reactie op het geneesmiddel dat een lichaamsvreemd eiwit is, en de symptomen kunnen zijn: koorts, koude rillingen, opvliegers, jeuk, hoesten, benauwd of vervelend gevoel op de borst, veranderingen in de hartslag en bloeddruk, pijn in uw rug of buik, misselijkheid, overgeven, diarree, huiduitslag. •Vermoeidheid •Anemie (wanneer uw lichaam minder rode bloedcellen dan normaal heeft) •Misselijkheid •Stijging van waarden in leverfunctietesten •Hoesten •Koorts (neem onmiddellijk contact op met uw onderzoeksarts als u koorts heeft) •Diarree Andere vaak voorkomende bijwerkingen gezien bij 10% tot 20% van de proefpersonen (10 tot 20 op de 100 mensen) waren: •Verkoudheid of verkoudheidsklachten (bovensteluchtweginfectie) •Pijn in rug, borstkas, arm/been, gewrichten en/of spieren •Hoofdpijn •Verstopping •Verminderde eetlust •Neusbloedingen (epistaxis) •Verhoogd calciumgehalte in het bloed (hypercalciëmie) •Lage concentratie van bepaalde witte bloedcellen die neutrofielen heten (neutropenie). Neem onmiddellijk contact op met uw onderzoeksarts als u koorts heeft. •Toename van bepaalde enzymen (markers) in het bloed waarvan de betekenis op dit moment niet bekend is. •Blauwe plekken •Benauwd voelen •Longontsteking of andere longinfecties •Huiduitslag •Overgeven In een ander onderzoek waarin belantamab mafodotin wordt getest in combinatie met twee geneesmiddelen die al zijn goedgekeurd voor de behandeling van RRMM, lenalidomide en dexamethason genaamd, kregen twee proefpersonen die een laag neutrofielengehalte hadden een ernstige infectie die resulteerde in overlijden. Neem onmiddellijk contact op met uw onderzoeksarts als u op welk moment dan ook tijdens dit onderzoek koorts krijgt. Mogelijke bijwerkingen van testen •Bloedafname: Bloedafname kan bloeduitstortingen (blauwe plekken) veroorzaken op de plek waar de naald in de huid gaat. U kunt flauwvallen, en in zeldzame gevallen kan er een infectie optreden. •Risico's van röntgenstralen: De stralingsdosis in de röntgenopnamen die voor dit onderzoek worden gemaakt, is klein. Deze hoeveelheid straling brengt geen risico van betekenis met zich mee. •Risico van ECG: Een ECG laten nemen brengt normaal gesproken geen risico met zich mee. De plakkers kunnen aan uw huid trekken en roodheid of jeuk veroorzaken. •Risico van CT-scan: CT-scans genereren straling in lage hoeveelheden, wat een kleine kans op kanker en andere afwijkingen kan geven. Maar het risico dat gepaard gaat met één enkele scan is klein. •Risico van MRI: Er zijn geen risico's of bijwerkingen bekend van een MRI. Als er gebruik wordt gemaakt van een contrastmiddel, zal uw onderzoeksarts u inlichten over mogelijke bijwerkingen of allergische reacties. •Risico van beenmergonderzoeken (biopsie/aspiraat): Het gebied rond de plek waar het aspiraat en/of het biopt wordt genomen, wordt verdoofd via injectie met een verdovend middel. Tijdens en na de procedure kunt u pijn of ongemak ervaren. Er bestaat ook een infectie- of bloedingsrisico op de plek van de biopsie. U kunt ook allergisch reageren op het verdovende middel. Vertel het uw onderzoeksarts als u ervaring heeft met allergieën in uw verleden. Embryofoetale toxiciteit: belantamab mafodotin kan schadelijk zijn voor een ongeboren baby. Vruchtbaarheid: behandeling met belantamab mafodotin kan invloed hebben op het vermogen van mannen en vrouwen om kinderen te krijgen.

De behandeling wordt gegeven in cycli van 42 dagen gedurende maximaal 1 jaar (8 cycli), op dag 1 van elke cyclus.