ENHANCE-3 (GS-US-590-6154)

Dubbel Primair:  Het vergelijken van de werkzaamheid van magrolimab + venetoclax + azacitidine versus placebo + venetoclax + azacitidine bij patiënten met niet eerder behandelde acute myeloïde leukemie (AML) die niet in aanmerking komen voor intensieve chemotherapie, gemeten door het percentage volledige remissie (CR) binnen 6 behandelingscycli  Het vergelijken van de werkzaamheid van magrolimab + venetoclax + azacitidine versus placebo + venetoclax + azacitidine bij patiënten met niet eerder behandelde AML die niet in aanmerking komen voor intensieve chemotherapie, gemeten door totale totale overleving (OS) Secundair:  Het vergelijken van de werkzaamheid van magrolimab + venetoclax + azacitidine versus placebo + venetoclax + azacitidine zoals gemeten door het percentage CR zonder minimale residuele ziekte (CRMRD-) binnen 6 behandelingscycli  Het vergelijken van de werkzaamheid van magrolimab + venetoclax + azacitidine versus placebo + venetoclax + azacitidine zoals gemeten door het percentage CR + volledige remissie met gedeeltelijk hematologisch herstel (CRh) binnen 6 behandelingscycli  Het beoordelen van de duur van volledige remissie (DCR) bij patiënten die CR bereikten binnen 6 behandelingscycli  Het beoordelen van de duur van CR + CRh bij patiënten die CR of CRh bereikten binnen 6 behandelingscycli  Het vergelijken van de werkzaamheid van magrolimab + venetoclax + azacitidine versus placebo + venetoclax + azacitidine zoals gemeten door de conversieverhouding van transfusieafhankelijkheid naar transfusieonafhankelijkheid  Het vergelijken van de werkzaamheid van magrolimab + venetoclax + azacitidine versus placebo + venetoclax + azacitidine zoals gemeten door het percentage voorvalvrije overleving (EFS)  Het vergelijken van de werkzaamheid van magrolimab + venetoclax + azacitidine versus placebo + venetoclax + azacitidine zoals gemeten door de tijd tot betekenisvolle definitieve verslechtering (TUDD) op de globale gezondheidsstatus/kwaliteit van leven (GHS/QoL) en de schalen voor lichamelijk functioneren van de European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire (EORTC QLQ-C30)  Het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van magrolimab + venetoclax + azacitidine versus placebo + venetoclax + azacitidine  Het beoordelen van de farmacokinetiek (PK) en immunogeniciteit van magrolimab. Verkennend:  Het vergelijken van de werkzaamheid van magrolimab + venetoclax + azacitidine versus placebo + venetoclax + azacitidine zoals gemeten door het percentage onderhoud van transfusieonafhankelijkheid  Het beoordelen van de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (HRQoL) van patiënten zoals gemeten door de EORTC QLQ-C30, EuroQol (5 dimensies, 5 niveaus) (EQ-5D-5L) en algemene indruk van patiënt van ernst (Patient Global Impression of Severity, PGIS)/Algemene indruk van verzorger van verandering (Patient Global Impression of Change, PGIC)  Het vergelijken van de werkzaamheid van magrolimab + venetoclax + azacitidine versus placebo + venetoclax + azacitidine zoals gemeten aan de hand van het objectief responspercentage (ORR) en het percentage CR + volledige remissie met gedeeltelijk hematologisch herstel (CRi) die binnen 6 behandelingscycli is bereikt  Het vergelijken van de werkzaamheid van magrolimab + venetoclax + azacitidine versus placebo + venetoclax + azacitidine zoals gemeten door hematologische verbetering  Het beoordelen van de duur van respons (DOR) en de duur van CR + CRi die binnen 6 behandelingscycli is bereikt  Het beoordelen van minimale restziekte (MRD)-negativiteit bij patiënten met CR + CRh  Het beoordelen van minimale restziekte (MRD)-negativiteit bij patiënten met CR + CRi  Het beoordelen van minimale MRD-negativiteit door flowcytometrie en next generation sequencing (NGS)  Het vergelijken van het percentage stamceltransplantatie (SCT) tussen magrolimab + venetoclax + azacitidine versus placebo + venetoclax + azacitidine  Het beoordelen van de mortaliteit na 30 en 60 dagen bij patiënten behandeld met magrolimab + venetoclax + azacitidine versus placebo + venetoclax + azacitidine  Het beoordelen van biomarkers van rekrutering van immuuncellen en signalering door immuuncellen  Het beoordelen van het mechanisme van intrinsieke en verworven resistentie tegen magrolimab + venetoclax + azacitidine

Dit is een gerandomiseerd, Dubbelblind Meer informatie over de term "Dubbelblind" Dubbele blindering is een methode die wordt toegepast in klinische onderzoeken om het risico van vertekening te verlagen, wat bewust of onbewust kan optreden wanneer onderzoeksdeelnemers en/of onderzoekers weten welke deelnemers welke behandeling (of placebo) krijgen. In een onderzoek met één behandelgroep en één placebogroep betekent blindering bijvoorbeeld dat de deelnemers niet weten in welke groep ze zijn ingedeeld. In een dubbelblind onderzoek weten noch het onderzoeksteam noch de deelnemers in welke groep de deelnemer is ingedeeld. Soms wordt de term 'enkelblind' gebruikt om onderzoeken te beschrijven waarin de deelnemers niet weten in welke groep ze zijn ingedeeld maar het onderzoeksteam wel. , Placebo Meer informatie over de term "Placebo" In klinische onderzoeken is een placebo een geneesmiddel zonder werkzame bestanddelen. Placebo's hebben geen bekende medische effecten. Het 'placebo-effect' is een gunstig effect of bijwerking ervaren door patiënten die een placebo innemen ondanks het feit dat het geen geneesmiddel betreft. gecontroleerd fase 3-onderzoek ter beoordeling van de veiligheid en werkzaamheid van magrolimab versus Placebo Meer informatie over de term "Placebo" In klinische onderzoeken is een placebo een geneesmiddel zonder werkzame bestanddelen. Placebo's hebben geen bekende medische effecten. Het 'placebo-effect' is een gunstig effect of bijwerking ervaren door patiënten die een placebo innemen ondanks het feit dat het geen geneesmiddel betreft. in combinatie met venetoclax en azacitidine bij nieuw gediagnosticeerde, niet eerder behandelde patiënten met AML die niet in aanmerking komen voor intensieve chemotherapie. Er worden ongeveer 432 patiënten gerandomiseerd in een verhouding van 1:1 naar ofwel magrolimab + venetoclax + azacitidine (experimentele groep) ofwel Placebo Meer informatie over de term "Placebo" In klinische onderzoeken is een placebo een geneesmiddel zonder werkzame bestanddelen. Placebo's hebben geen bekende medische effecten. Het 'placebo-effect' is een gunstig effect of bijwerking ervaren door patiënten die een placebo innemen ondanks het feit dat het geen geneesmiddel betreft. + venetoclax + azacitidine (controlegroep). De Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. wordt gestratificeerd naar 3 factoren:  leeftijd (< 75 jaar, ≥ 75 jaar)  cytogenetische risicogroep (gunstig/gemiddeld, ongunstig, onbekend)  geografische regio (Verenigde Staten [VS], buiten de VS) De dubbele primaire Eindpunt Meer informatie over de term "Eindpunt" Het eindpunt van een klinisch onderzoek is een vooraf gedefinieerde gebeurtenis, bijvoorbeeld het optreden van een ziekte of een symptoom, of een specifieke laboratoriumuitslag. Zodra iemand het eindpunt bereikt, wordt hij/zij doorgaans uitgesloten van verder onderzoek in de studie. Eindpunten kunnen hard (objectief) of zacht (subjectief) zijn. In sommige gevallen kunnen ze worden vervangen door surrogaateindpunten. De eindpunten die in een onderzoek worden gebruikt, moeten worden gedefinieerd en gedocumenteerd als onderdeel van het onderzoeksprotocol. en zijn CR-percentage en OS. De primaire analyse van CR wordt uitgevoerd ongeveer 7 maanden nadat de eerste 300 patiënten (69,4% van de geplande 432 patiënten) in het onderzoek zijn gerandomiseerd. Een tussentijdse OS-analyse wordt uitgevoerd nadat 227 sterfgevallen (75% van de verwachte 303 sterfgevallen) zijn waargenomen bij alle patiënten; de primaire OS-analyse wordt uitgevoerd nadat 303 sterfgevallen zijn opgetreden. Aantal geplande patiënten: In totaal ongeveer 432 patiënten

Onderzoekspopulatie

Patiënten [man of vrouw] met onbehandelde AML die ≥ 18 jaar oud zijn en niet geschikt zijn voor intensieve chemotherapie

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

1) Eerder onbehandelde patiënten met histologische bevestiging van AML volgens de criteria van de Wereldgezondheidsorganisatie die niet in aanmerking komen voor behandeling met een standaard inductieregime voor cytarabine en antracycline vanwege leeftijd of comorbiditeit. Patiënten moeten als ongeschikt worden beschouwd voor intensieve chemotherapie, gedefinieerd als:
a) ≥ 75 jaar oud;
ofwel
b) ≥ 18 tot 74 jaar oud met ten minste 1 van de volgende comorbiditeiten:
i) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performancestatus van 2 of 3.
ii) Diffusiecapaciteit van de long van koolmonoxide ≤ 65% of geforceerd expiratoir volume in 1 seconde ≤ 65%
iii) Linkerventrikelejectiefractie ≤ 50%
iv) Creatinineklaring bij baseline ≥ 30 ml/min tot < 45 ml/min berekend met de formule van Cockcroft-Gault of gemeten door 24-uurs urineverzameling
v) Elke andere comorbiditeit die volgens de onderzoeker onverenigbaar is met intensieve chemotherapie en die moet worden goedgekeurd door de medische monitor van de sponsor vóór inschrijving in het onderzoek
2) ECOG-prestatiestatus:
a) van 0 tot 2 voor proefpersonen ≥ 75 jaar oud
ofwel
b) van 0 tot 3 voor proefpersonen ≥ 18 tot 74 jaar oud
3) Patiënten met aantal witte bloedcellen (WBC) ≤ 20 x 103/μl voorafgaand aan Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. . Als de WBC van de patiënt > 20 x 103/μl is voorafgaand aan Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. , kan de patiënt worden ingeschreven, ervan uitgaande dat aan alle andere geschiktheidscriteria wordt voldaan. De WBC moet echter ≤ 20 x 103/μl zijn voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksbehandeling en voorafgaand aan elke dosis magrolimab/Placebo Meer informatie over de term "Placebo" In klinische onderzoeken is een placebo een geneesmiddel zonder werkzame bestanddelen. Placebo's hebben geen bekende medische effecten. Het 'placebo-effect' is een gunstig effect of bijwerking ervaren door patiënten die een placebo innemen ondanks het feit dat het geen geneesmiddel betreft. tijdens cyclus 1.
OPMERKING: Patiënten kunnen voorafgaand aan Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. en gedurende het hele onderzoek worden behandeld met hydroxyureum (tot 4 g / dag) en/of leukaferese om de WBC te verminderen tot ≤ 20 x 103/μl om in aanmerking te komen voor dosering van het onderzoeksmiddel.
4) Hemoglobine moet ≥ 9 g/dl zijn vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
OPMERKING: Transfusies zijn toegestaan om aan de hemoglobinegeschiktheid te voldoen.
5) De patiënt heeft geïnformeerde toestemming gegeven.
6) De patiënt is bereid en in staat om zich te houden aan de bezoeken aan de kliniek en de procedures die in het onderzoeksprotocol worden beschreven.
7) Man of vrouw ≥ 18 jaar oud
8) Patiënten moeten een adequate nierfunctie hebben zoals aangetoond door een creatinineklaring ≥ 30 ml/min; berekend met de formule van Cockcroft-Gault of gemeten door 24-uurs urineverzameling.
9) Adequate leverfunctie zoals aangetoond door:
a) aspartaat-aminotransferase ≤ 3,0 x bovengrens van normaal (ULN)
b) alanine-aminotransferase ≤ 3,0 x ULN
c) totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN, of primair niet-geconjugeerd bilirubine ≤ 3,0 x ULN als de patiënt een gedocumenteerde voorgeschiedenis heeft van het syndroom van Gilbert of genetisch equivalent
10) Bloedkruisproef vóór de behandeling voltooid
11) Mannelijke en vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd die heteroseksuele geslachtsgemeenschap hebben, moeten akkoord gaan met het gebruik van protocolspecifieke anticonceptiemethode(n).
12) Patiënten moeten bereid zijn om toestemming te geven voor verplichte beenmergbeoordelingen vóór en tijdens de behandeling (aspiraat en trepaan).

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

1) Positieve zwangerschapstest op serum
2) Vrouwen die borstvoeding geven
3) Bekende overgevoeligheid voor een van de onderzoeksmiddelen, de metabolieten of de hulpstoffen in de formulering
4) Patiënten die binnen 4 weken voorafgaand aanhet instellen van de onderzoeksbehandelingen met een levend vaccin worden behandeld
5) Eerdere behandeling met een van de volgende:
a) Middelen die gericht zijn op CD47 of signaalregulerend eiwit alfa
b) Antileukemische behandeling voor de behandeling van AML (bijv. hypomethylerende middelen (HMA's), lage dosis cytarabine en/of venetoclax), met uitzondering van hydroxyureum
OPMERKING: Patiënten met eerder myelodysplastisch syndroom (MDS) die geen eerdere HMA's of venetoclax of chemotherapeutische middelen voor MDS hebben ontvangen, kunnen in het onderzoek worden ingeschreven. Eerdere behandeling met MDS-behandelingen waaronder, maar niet beperkt tot lenalidomide, erytroïde-stimulerende middelen of vergelijkbare op rode bloedcellen (RBC-), WBC- of bloedplaatjes-gerichte behandelingen of groeifactoren, is toegestaan voor deze patiënten.
6) Huidige deelname aan een ander interventioneel klinisch onderzoek
7) Bekende erfelijke of verworven bloedingsstoornissen
8) Patiënten die binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandelingen een behandeling hebben ontvangen met sterke en/of matige CYP3A-inductoren (bijv. preparaten die sint-janskruid bevatten)
9) Patiënten die pompelmoes, pompelmoesproducten, Sevilla-sinaasappels (waaronder marmelade met Sevilla-sinaasappels) of stervruchten hebben geconsumeerd binnen 3 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling en die niet bereid zijn om hiermee te stoppen gedurende de gehele ontvangst van het onderzoeksmiddel
10) Patiënten met malabsorptiesyndroom of andere aandoeningen die de enterale toedieningsweg uitsluiten
11) Klinisch vermoeden van of gedocumenteerde actieve betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS) bij AML
12) Patiënten met acute promyelocytische leukemie
13) Aanzienlijke ziekte of medische aandoeningen, zoals beoordeeld door de onderzoeker en de sponsor, die de risico-batenverhouding van deelname aan het onderzoek aanzienlijk zouden verhogen. Dit omvat, maar is niet beperkt tot, acuut myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden, onstabiele angina pectoris, ongecontroleerde diabetes mellitus, belangrijke actieve infecties en congestief hartfalen van klasse III tot IV van de New York Heart Association.
14) Bekende voorgeschiedenis, diagnose of vermoeden van hemofagocytair syndroom (HLH).
15) Tweede maligniteit, met uitzondering van MDS, behandelde basaalcel- of gelokaliseerde plaveiselcelcarcinoom van de huid, gelokaliseerde prostaatkanker of andere maligniteiten waarvoor patiënten geen actieve antikankerbehandelingen krijgen en geen bewijs van actieve maligniteit hebben gehad gedurende ten minste 1 jaar
OPMERKING: Patiënten die alleen een onderhoudsbehandeling krijgen en die geen bewijs hebben van actieve maligniteit gedurende ten minste ≥ 1 jaar, komen in aanmerking.
OPMERKING: Gelokaliseerde niet-CZS radiotherapie, erythroïde en/of myeloïde groeifactoren, hormonale behandeling met luteïniserende hormoonafgevende hormoonagonisten voor prostaatkanker, hormonale behandeling of onderhoud voor borstkanker, en behandeling met bisfosfonaten en receptoractivator van nucleaire factor kappa-B-ligandremmers zijn ook geen criteria voor uitsluiting.
16) Bekende actieve of chronische hepatitis B-virus (HBV)- of hepatitis C-virus (HBA)-infectie of hiv-infectie in de medische voorgeschiedenis binnen 3 maanden vóór inschrijving in het onderzoek.
17) Actieve HBV, en/of actieve HCV, en/of hiv na testen tijdens de screening:
a) Patiënten die positief testen voor hepatitis B oppervlakteantigeen. Voor patiënten die positief testen voor hepatitis B-core antilichaamise en HBV DNA kwantitatieve polymerasekettingreactie (PCR) nodig voor bevestiging van actieve ziekte.
b) Patiënten die positief testen voor HCV-antilichaam. Voor deze patiënten is een HCV RNA kwantitatieve PCR nodig voor bevestiging van actieve ziekte.
c) Patiënten die positief testen voor hiv-antilichaam.
d) Patiënten die momenteel geen antivirale therapie krijgen en die in de voorafgaande 3 maanden een niet-detecteerbare virale lading hebben, komen mogelijk in aanmerking voor het onderzoek.

zie ICF Sectie 6 Bijlage D

Magrolimab 1 mg/kg intraveneus (IV) Magrolimab 15 mg/kg IV Magrolimab 30 mg/kg IV In combinatie met: Venetoclax 10 mg oraal Venetoclax 50 mg oraal Venetoclax 100 mg oraal Venetoclax 200 mg oraal Venetoclax 400 mg oraal In combinatie met: Azacitidine 75 mg/m2 IV of SC Placebo Meer informatie over de term "Placebo" In klinische onderzoeken is een placebo een geneesmiddel zonder werkzame bestanddelen. Placebo's hebben geen bekende medische effecten. Het 'placebo-effect' is een gunstig effect of bijwerking ervaren door patiënten die een placebo innemen ondanks het feit dat het geen geneesmiddel betreft. voor magrolimab IV In combinatie met: Venetoclax 10 mg oraal Venetoclax 50 mg oraal Venetoclax 100 mg oraal Venetoclax 200 mg oraal Venetoclax 400 mg oraal In combinatie met: Azacitidine 75 mg/m2 IV of SC Duur van de behandeling: De cyclusduur is 28 dagen en alle patiënten gaan door met de onderzoeksbehandeling tenzij ze voldoen aan de criteria voor stopzetting van de onderzoeksbehandeling.