ENHANCE (Gilead 5F9009-3674/0013)

Primair (werkzaamheid): Het beoordelen van de werkzaamheid van magrolimab + azacitidine in vergelijking met die van azacitidine + placebo bij eerder niet-behandelde patiënten met MDS met intermediair/hoog/zeer hoog risico volgens IPSS-R zoals gemeten door het percentage CR Het beoordelen van het overlevingsvoordeel van magrolimab + azacitidine in vergelijking met dat van azacitidine + placebo

De patiënten worden gerandomiseerd in een verhouding van 1:1 naar ofwel magrolimab + azacitidine (experimentele groep) of azacitidine + Placebo Meer informatie over de term "Placebo" In klinische onderzoeken is een placebo een geneesmiddel zonder werkzame bestanddelen. Placebo's hebben geen bekende medische effecten. Het 'placebo-effect' is een gunstig effect of bijwerking ervaren door patiënten die een placebo innemen ondanks het feit dat het geen geneesmiddel betreft. (controlegroep). De Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. wordt gestratificeerd naar 3 factoren: 1) geografische regio (VS versus niet-VS centra); 2) cytogenetisch risicostatus (zeer goed/good/intermediair versus slecht/zeer slecht volgens IPSS-R [Greenberg 2012]); en 3) procent beenmergblasten (≥ 10% ten opzichte van < 10% blasten). De primaire analyse van het percentage CR zal worden uitgevoerd 8 maanden nadat 290 patiënten zijn gerandomiseerd. Deelname van patiënten zal bestaan uit de screening, behandeling, en follow-up. Screening duurt maximaal 30 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling, gedurende welke tijd de geschiktheid van de patiënt en de kenmerken bij de baseline worden bepaald. De patiënten krijgen de onderzoeksbehandeling volgens het dosis schema in tabel 1. Er is geen overstappen tussen subgroepen toegestaan. De onderzoeksbehandeling kan worden voortgezet tot ziekteprogressie (met inbegrip van falen van behandeling volgens de criteria van de internationale werkgroep [IWG] 2006 of terugval na PR/CR), verlies van klinisch voordeel, of optreden van onaanvaardbare toxiciteit. In het geval dat patiënten de onderzoeksbehandeling stoppen om andere redenen dan ziekteprogressie, zullen patiënten worden gevolgd voor beoordeling van de respons tot gedocumenteerde ziekteprogressie optreedt. Voor patiënten die de onderzoeksbehandeling verlaten voor een SCT, zal follow-up voor beoordeling van de respons en verzamelen van SOC-beenmergbiopsie/aspiraatresultaten doorgaan totdat gedocumenteerde ziekteprogressie optreedt. Vervolgens worden de patiënten gevolgd voor overleving tot overlijden, intrekking van toestemming, of het einde van het onderzoek, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet. Behandeling met azacitidine als standaardbehandeling wordt aanbevolen voor een minimum van 6 cycli. Daarom moeten patiënten in dit onderzoek zonder bewijs van ziekteprogressie (inclusief falen van de behandeling volgens de IWG 2006-criteria of terugval na PR/CR), verlies van klinisch voordeel of onaanvaardbare toxiciteit azacitidine gedurende ten minste 6 cycli voortzetten. Patiënten kunnen naar goeddunken van de onderzoeker de behandeling stoppen voordat het aanbevolen minimum aantal cycli zijn bereikt, om een van deze redenen die worden beschreven in rubriek 5.7.

Onderzoekspopulatie

Niet eerder behandelde patiënten van 18 jaar oud met MDS gedefinieerd volgens de classificatie van de Wereldgezondheidsorganisatie, met een IPSS-R risicocategorie van intermediair, hoog, of zeer hoog risico.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

1. Niet eerder behandelde patiënten met MDS gedefinieerd volgens de classificatie van de Wereldgezondheidsorganisatie, met een IPSS-R prognostische risicocategorie van intermediair, hoog, of zeer hoog risico. Opmerking: patiënten die AML-achtige therapie nodig hebben, komen niet in aanmerking. Eerdere en gelijktijdige behandeling met hydroxyureum, orale etoposide, erythroïde, en/of myeloïde groeifactoren is toegestaan.
2. Aantal witte bloedcellen (WBC) ≤ 20 × 103/μl vóór de Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. . Als de WBC van de patiënt &gt; 20 × 103/μl is voorafgaand aan Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. , dan kan de patiënt worden gerandomiseerd, ervan uitgaande dat aan alle andere geschiktheidscriteria is voldaan. Zorg er echter voor dat de WBC ≤ 20 × 103/μl is vóór de eerste dosis onderzoeksbehandeling en voor elke dosis magrolimab/Placebo Meer informatie over de term "Placebo" In klinische onderzoeken is een placebo een geneesmiddel zonder werkzame bestanddelen. Placebo's hebben geen bekende medische effecten. Het 'placebo-effect' is een gunstig effect of bijwerking ervaren door patiënten die een placebo innemen ondanks het feit dat het geen geneesmiddel betreft. voor cyclus 1. Patiënten kunnen gedurende het onderzoek of vóór de Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. worden behandeld met hydroxyureum (tot 4 g/dag) om de WBC te verlagen tot ≤ 20 × 103/μl om in aanmerking te komen en dosering van magrolimab mogelijk te maken. Orale etoposide (maximaal 200 mg oraal per dag) kan worden toegediend als alternatief voor hydroxyureum bij patiënten die hydroxyureum niet verdragen of die niet voldoende WBC-verlaging kunnen bereiken met hydroxyureum.
3. De patiënt heeft Geïnformeerde toestemming Meer informatie over de term "Geïnformeerde toestemming" Vrijwillige toestemming, met kennis van alle relevante informatie, om deel te nemen aan een wetenschappelijk of klinisch onderzoek. Voordat een onderzoek mag worden uitgevoerd, moeten deelnemers worden geïnformeerd over alle aspecten van het onderzoek zoals de doelen, methoden, verwachte voordelen en mogelijke risico's. Deelnemers moeten ook weten dat ze zich op elk moment uit het onderzoek kunnen terugtrekken zonder negatieve gevolgen voor hun lopende zorg of behandeling. gegeven.
4. De patiënt is bereid en in staat zich te houden aan de bezoeken aan het ziekenhuis en de procedures die in het onderzoeksprotocol zijn uiteengezet.
5. Man of vrouw, leeftijd ≥ 18 jaar.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiescore van 0 tot 2.
7. Bereid om bloedtransfusies ondergaan als dit klinisch noodzakelijk wordt geacht.
8. Bloed cross-match vóór de behandeling voltooid.
9. Biochemische indices binnen het hieronder getoonde bereik:
a. Aspartaataminotransferase (ASAT)/serum glutamaat-oxaalacetaat-transaminase en alanine-aminotransferase (ALAT)/serum glutamaat-pyruvaat-transaminase ≤ 3 × de bovengrens van normaal (ULN)
b. Totale bilirubine ≤ 1,5 × ULN of 3,0 × ULN en voornamelijk ongeconjugeerd als de patiënt een gedocumenteerde voorgeschiedenis heeft van het syndroom van Gilbert of genetisch equivalent
c. Serumcreatinine ≤ 1,5 × ULN of berekende glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) ≥ 40 ml/min/1,73 m2
10. Bij patiënten met eerdere cardiale voorgeschiedenis (bijv, ischemische hartziekte, linkerventriculaire ejectiefractie ≤ 45%, symptomatisch congestief hartfalen, of andere aandoeningen die gevoelig zijn voor demand-ischemie), moet het hemoglobine ≥ 9,5 g/dl zijn voorafgaand aan het eerste dosis onderzoeksbehandeling. Transfusies zijn toegestaan om te voldoen aan de geschiktheid voor hemoglobine.
11. Vrouwelijke patiënten die vruchtbaar zijn mogen geen borstvoeding geven of van plan om zwanger te worden en moeten een negatieve zwangerschapstest op urine of serum hebben binnen 30 dagen vóór Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. en binnen 72 uur voor de eerste toediening van de onderzoeksbehandeling.
12. Mannelijke en vrouwelijke patiënten die in de vruchtbare leeftijd zijn en heteroseksueel geslachtsgemeenschap beoefenen, moeten instemmen met gebruik van anticonceptiemethode(n) zoals beschreven in het protocol, Appendix H. 13. Bereidheid om toestemming te geven voor verplichte voorbehandeling en beenmergbiopsies tijdens de behandeling (trephines), tenzij dit niet haalbaar is, zoals bepaald door de onderzoeker en besproken met de sponsor.

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

1. Eerdere behandeling met CD47 of op SIRPα-gerichte middelen.
2. Voorafgaande therapie voor de behandeling van MDS met een IPSS-R prognostische risicocategorie van de intermediair, hoog of zeer hoog risico (exclusief hydroxyureum of orale etoposide), voorafgaande behandeling met hypomethylerende middelen en/of lage dosis cytarabine. OPMERKING: Plaatselijke bestraling van niet-centraal zenuwstelsel (CZS), erythroïde- en/of myeloïde-groeifactoren, eerdere hormonale behandeling met agonisten voor luteïniserend hormoon-afgevend hormoon (LHRH) voor prostaatkanker, en behandeling met bisfosfonaten en remmers van de receptor-activator van de nucleaire factor kappa-B ligand (RANKL) zijn geen criteria voor exclusie.
3. Onmiddellijk in aanmerking voor een allogene SCT, zoals bepaald door de onderzoeker, met een beschikbare donor.
4. Contra-indicaties voor azacitidine, met inbegrip van gevorderde kwaadaardige tumoren in de lever of een bekende overgevoeligheid voor azacitidine of mannitol.
5. Bekende erfelijke of verworven bloedingsstoornissen.
6. Eerdere SCT binnen 6 maanden voorafgaand aan Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. , actieve graft-versus-host-ziekte, of transplantatiegerelateerde immunosuppressie vereisen.
7. Klinisch vermoeden van actieve betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel door MDS.
8. Belangrijke medische ziekten of aandoeningen, zoals beoordeeld door de onderzoeker en sponsor, die de risico-batenverhouding van deelname aan het onderzoek aanzienlijk zouden verhogen. Dit omvat, maar is niet beperkt tot, acuut myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden, instabiele angina pectoris, ongecontroleerde diabetes mellitus, belangrijke actieve infecties en congestief hartfalen volgens New York Heart Association klasse III-IV.
9. Tweede maligniteit, behalve behandelde basaalcel- of gelokaliseerde basaalcelcarcinomen van de huid, gelokaliseerde prostaatkanker, of andere maligniteiten waarvoor patiënten geen actieve antikankerbehandelingen krijgen en gedurende ten minste ≥ 1 jaar geen bewijs van actieve maligniteit hebben gehad.
10. Voorgeschiedenis van psychiatrische ziekte of drugsmisbruik die waarschijnlijk het vermogen om te voldoen aan protocolvereisten of Geïnformeerde toestemming Meer informatie over de term "Geïnformeerde toestemming" Vrijwillige toestemming, met kennis van alle relevante informatie, om deel te nemen aan een wetenschappelijk of klinisch onderzoek. Voordat een onderzoek mag worden uitgevoerd, moeten deelnemers worden geïnformeerd over alle aspecten van het onderzoek zoals de doelen, methoden, verwachte voordelen en mogelijke risico's. Deelnemers moeten ook weten dat ze zich op elk moment uit het onderzoek kunnen terugtrekken zonder negatieve gevolgen voor hun lopende zorg of behandeling. te geven, zullen verstoren.
11. Zwangerschap of actieve borstvoeding.
12. Bekende actieve of chronische hepatitis B- of C-infectie of HIV-infectie in de medische geschiedenis.
13. Actief hepatitis B-virus (HBV) en / of actief hepatitis C-virus (HCV), en / of HIV na testen bij screening:
a) Patiënten die positief testen op hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg). Patiënten die positief testen op hepatitis B-kernantilichaam (anti-HBc), hebben HBV-DNA nodig door middel van kwantitatieve polymerasekettingreactie (PCR) voor bevestiging van actieve ziekte.
b) Patiënten die positief testen op HCV-antilichamen. Deze patiënten hebben HCV-RNA nodig door middel van kwantitatieve PCR voor bevestiging van actieve ziekte.
c) Patiënten die positief testen op HIV-antilichamen.
d) Patiënten die momenteel geen antivirale therapie krijgen en die in de afgelopen 3 maanden een niet-detecteerbare virale last hebben gehad, komen mogelijk in aanmerking voor het onderzoek.

Over het algemeen tonen niet-klinische en klinische gegevens over magrolimab in combinatie met azacitidine tot nu toe aan dat de therapie bewijs toont van werkzaamheid bij onbehandelde MDS met een hoger risico en dat de behandeling een aanvaardbaar veiligheidsprofiel heeft bij deze patiëntenpopulatie. Deze bemoedigende activiteit is gebaseerd op een 92% ORR en 50% CR waargenomen zonder dat een mediane DOR is bereikt gedurende een mediane follow-up van 6,4 maanden. Het veiligheidsprofiel van de combinatie is aanvaardbaar, zonder dat een MTD is bereikt en een percentage stoppen van de behandeling vanwege bijwerkingen van 1,6%. Er is geen significante exacerbatie van azacitidine-bijwerkingen door magrolimab waargenomen, zoals blijkt uit de minimaal waargenomen myelosuppressie door de combinatie. De werkzaamheid van magrolimab + azacitidine steekt gunstig af in vergelijking met azacitidine als monotherapie bij MDS met een hoger risico. Tot nu toe, op basis van grote historische studies, varieert de ORR voor azacitidine monotherapie van 40% tot 50%, en het CR-percentage varieert van 6% tot 17% (Amerikaanse azacitidine bijsluiter, Silverman 2006; Fenaux 2009). Een bijkomend onderzoek ter beoordeling van azacitidine toonde een percentage CR van 24%; dit onderzoek omvatte echter ook MDS met een lager risico volgens IPSS-R en patiënten met chronische myelomonocytische leukemie waarbij het CR-percentage specifiek bij MDS-patiënten met een hoger risico niet werd gemeld (Sekeres 2017). Op basis van de wetenschappelijke rationale, niet-klinische gegevens, en een aanvaardbaar veiligheidsprofiel en bemoedigende klinische activiteitsgegevens die zijn verkregen voor magrolimab in combinatie met azacitidine, is de risico-batenverhouding aanvaardbaar om door te gaan met onderzoek bij niet-behandelde MDS met een hoger risico.

Magrolimab zal intraveneus (IV) worden toegediend in cycli van 28 dagen volgens het onderstaande doseringsschema: Magrolimab cyclus 1 dag 1 en 4: 1 mg/kg IV Magrolimab cyclus 1 dag 8: 15 mg/kg IV Magrolimab cyclus 1 dag 11, 15, 22: 30 mg/kg IV Magrolimab cyclus 2 elke week op dag 1, 8, 15, 22: 30 mg/kg IV Magrolimab cyclus 3 en daarna elke 2 weken op dag 1 en 15: 30 mg/kg IV In combinatie met Azacitidine, 75 mg/m2 Azacitidine wordt gedoseerd volgens de regiospecifieke geneesmiddelenetikettering, hetzij SC of IV, in de standaard klinische dosis van 75 mg/m2 op dag 1 tot 7 van een cyclus van 28 dagen in combinatie met magrolimab/Placebo Meer informatie over de term "Placebo" In klinische onderzoeken is een placebo een geneesmiddel zonder werkzame bestanddelen. Placebo's hebben geen bekende medische effecten. Het 'placebo-effect' is een gunstig effect of bijwerking ervaren door patiënten die een placebo innemen ondanks het feit dat het geen geneesmiddel betreft. . Azacitidine kan worden toegediend volgens een alternatief schema van dag 1 tot 5, dag 8 en dag 9 van een cyclus van 28 dagen voor flexibiliteit en gemak.

Het getoonde overzicht van studielocaties is (nog) niet compleet. Check met uw arts of deze studie ook nog ergens anders loopt.

• MCL Leeuwarden