EP0042-101

PRIMAIR • Het onderzoeken van de veiligheid en verdraagbaarheid van EP0042 als monotherapie bij patiënten met recidief of refractair AML (uitsluitend voor deel A: AML, MDS of CMML). SECUNDAIR • Het beschrijven van de farmacokinetiek (PK) van EP0042 als monotherapie na een enkelvoudige dosis en bij steady-state na meervoudige dosering. • Het beoordelen van de werkzaamheid van EP0042 als monotherapie bij patiënten met recidief of refractair AML (uitsluitend voor deel A:ook MDS of CMML)

Dit onderzoek is modulair van opzet. Bij gevorderde kankers worden verschillende effecten en interactie van het onderzoeksmiddel geëvalueerd. De eerste module onderzoekt EP0042 om een veilige dosis te bepalen die goed wordt verdragen en werkzaam is voor de behandeling van AML. In totaal zijn er 7 modules, waarvan de eerste (module 1) in het beschikbare protocol is uitgewerkt. De modules 2-7 worden uitgewerkt in toekomstige protocolwijzigingen. Het onderzoek gaat in op hoe het menselijke lichaam op het onderzoeksmiddel reageert en wat er met het onderzoeksmiddel gebeurt wanneer het door het menselijke lichaam beweegt.

Onderzoeksgebied

Therapeutisch, Veiligheid, Anders, Farmacokinetiek, Organisatorisch/zorgonderzoek

Soort onderzoek

Interventie-onderzoek Meer informatie over de term "Interventie-onderzoek" Een interventioneel onderzoek is een onderzoek waarin bij de deelnemers een interventie wordt uitgevoerd, zoals een nieuw geneesmiddel, om deze te beoordelen. Tijdens het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen worden geneesmiddelen beoordeeld door interventionele onderzoeken, ook bekend als klinische onderzoeken. Klinische onderzoeken kunnen op veel manieren worden opgezet, maar ze zijn doorgaans gerandomiseerd (deelnemers worden willekeurig ingedeeld in verschillende armen in het onderzoek) en gecontroleerd (het onderzoeksmiddel wordt aan de ene arm gegeven en de uitkomsten worden vergeleken met een andere behandeling of placebo gegeven in een andere arm). Dit worden gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken of RCT's ('randomised controlled trials') genoemd.

Onderzoekspopulatie

Volwassen patiënten met gevorderde kanker (acute myeloïde leukemie).

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

1. Mannelijke of vrouwelijke patiënten ≥ 18 jaar op het moment dat zij het toestemmingsformulier ondertekenen, met histologisch of cytologisch bevestigde gevorderde maligne tumoren.
2. In staat om het toestemmingsformulier te begrijpen en te ondertekenen voordat met onderzoeksprocedures, monstername of analyse wordt begonnen, inclusief toegang tot gearchiveerd tumorweefsel.
3. In staat om orale medicatie door te slikken en binnen te houden.
4. Voldoende levensverwachting die de patiënt in staat stelt om ten minste 1 cyclus (28 dagen) van de behandelperiode te kunnen doorlopen.
5. ECOG-prestatiestatus van 0, 1 of 2 bij screening.
6. Alle andere relevante medische aandoeningen zijn naar het oordeel van de onderzoeker goed onder controle en stabiel ten minste 28 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksmiddel.
Alleen deel A (escalatiefase):
7. Patiënten met pathologisch bevestigde/gedocumenteerde AML of MDS (volgens de definitie van het 2017 Europese Leukemienetwerk (ELN)) of CMML (volgens de criteria van de Wereldgezondheidsorganisatie WHO) met een recidief of die refractair zijn voor eerdere therapieën.
Alleen deel B (patiënten in expansiecohorten):
8. Patiënten met pathologisch bevestigde/gedocumenteerde AML volgens de definitie van het 2017 Europese Leukemienetwerk (ELN), die standaardtherapie afwijzen of er ongeschikt voor zijn, of die refractair zijn voor of een recidief hebben na een eerste behandeling met niet meer dan 3 eerdere lijnen therapie.
Anticonceptie (zie 6.6)
9. Vrouwelijke patiënten zijn of niet in staat kinderen te krijgen of stemmen in met het gebruiken van zeer effectieve anticonceptiemethoden vanaf de screening tot 6 maanden na toediening van de laatste dosis onderzoeksmiddel.
10. Mannelijke patiënten moeten een dubbele barrièremethode gebruiken vanaf de start en gedurende de gehele behandeling tot 6 maanden na toediening van de laatste dosis onderzoeksmiddel.

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

te onderzoeken ziekte en eerdere behandeling tegen kanker

1. Vermoeden van hersen- en/of leptomeningeale Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n die symptomatisch of onbehandeld zijn of die momenteel moeten worden behandeld.
2. Acute promyelocytische leukemie (FAB:M3).
3. Systemische antikankertherapie voor de te onderzoeken ziekte binnen 4 weken voor de eerste dosis onderzoeksmiddel. (Gelijktijdig gebruik van hydroxyureum is aanvaardbaar en wordt toegestaan gedurende de screeningsperiode en de eerste 2 cycli van de onderzoeksbehandeling.)
4. bestaande toxische bijwerkingen van eerdere behandelingen die niet zijn verminderd tot maximaal CTCAE-klasse 1. Uitzonderingen hierop zijn alopecia en bepaalde klasse 2 toxiciteiten waarvan de onderzoeker meent dat de patiënt daardoor niet moet worden uitgesloten.
5. Transplantatie (allogeen of autoloog) in de afgelopen 90 dagen of huidige actieve immunosuppressieve therapie voor graft-versus-hostreactie in de laatste 2 weken.

Laboratoriumparameters

6. Patiënt met laboratoriumwaarden buiten de normaal waarden zoals hieronder vermeld. Hematologietests moeten worden gedaan ≥ 7 dagen na transfusie met bloed of een bloedproduct en ≥14 dagen na een dosis hematologische groeifactor.
• Serumcreatinine > 1,5 x bovenlimiet van normaal en/of creatinineklaring (berekend met de Cockcroft-Gault-formule of gemeten) < 50 ml/min.
7. Verstoorde leverfunctie, aangetoond door:
• serumbilirubine ≥ 3 maal de bovengrens van normaal (ULN) of
• alanine-aminotransferase (ALT) ≥ 3 maal de ULN of
• aspartaat-aminotransferase (AST) ≥ 3 maal de ULN of
• AST of ALT ≥ 5 maal de ULN in aanwezigheid van leverbetrokkenheid bij leukemie.

Medische voorgeschiedenis en gelijktijdige medicatie
8. Bevestigde QTcF > 470 ms in het ECG bij screening of congenitaal lange QT-syndroom.
9. Gelijktijdig of binnen 14 dagen of vijf halfwaardetijden voorafgaand aan de start van de EP0042-behandeling ondergaan van een experimentele behandeling tegen kanker met het oorspronkelijke geneesmiddel of met een actieve metaboliet. Patiënten mogen tijdens de screeningsperiode hydroxyureum krijgen en ook tijdens deze eerste 2 cycli van de onderzoeksbehandeling in de eerste module.
10. Bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische of momenteel instabiele of gedecompenseerde ademhalings- of hartaandoeningen, waardoor het niet gewenst is dat de patiënt aan het onderzoek deelneemt of de patiëntveiligheid in het geding komt.
11. Huidige refractaire misselijkheid en braken, malabsorptiesyndroom, een ziekte met een significante invloed op het functioneren van het maagdarmstelsel, maagresectie, grootschalige dunne-darmresectie die waarschijnlijk van invloed is op absorptie, symptomatische inflammatoire darmziekte, gedeeltelijke of volledige darmobstructie of maagbeperking en bariatrische chirurgie, zoals maagbypass.
12. Bekende voorgeschiedenis van hiv-infectie (test is niet verplicht) of actieve infectie met hepatitis B of C. Het is niet noodzakelijk om te testen op de status van hepatitis B of C, tenzij hiervoor een klinische indicatie is of de patiënt een voorgeschiedenis heeft van infectie met hepatitis B of C.
13. Overgevoeligheid voor EP0042 of D-α-tocoferol polyethyleen glycol succinaat (TPGS).
14. Een andere maligne aandoening dan die in dit onderzoek wordt behandeld, met de volgende uitzonderingen:
• curatief behandelde maligne tumoren die niet zijn teruggekomen binnen 2 jaar voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling;
• volledig gereseceerde basale cel- en plaveiselcelkankers;
• maligne tumor die wordt beschouwd als indolent en waarvoor nooit behandeling nodig is geweest;
• volledig gereseceerd carcinoom in situ, van welk soort dan ook.
15. Een medische aandoening die naar het oordeel van de onderzoeker deelname van de patiënt aan dit klinische onderzoek in de weg staat vanwege veiligheidsrisico’s, naleving van de klinische onderzoeksprocedures of interpretatie van de onderzoeksresultaten.
16. Een naar het oordeel van de onderzoeker grote chirurgische ingreep binnen 2 weken voor of na de eerste dosis onderzoeksmiddel (minimaal invasieve procedures, zoals bronchoscopie, tumorbiopsie, inbrengen van centraal veneuze toedieningssystemen en inbrengen van een voedingssonde worden niet beschouwd als grote chirurgische ingreep en zijn geen reden voor exclusie).
17. Patiënten met een voorgeschiedenis van of die momenteel lijden aan ernstige psychiatrische aandoeningen, zoals manieën, manische depressie of psychose.
18. (Waarschijnlijke) zwangerschap of het geven van borstvoeding (waarbij zwangerschap wordt gedefinieerd als de status van een vrouw na conceptie en voor het einde van de gestatie).

Risico's, nadelen en voordelen: Onderzoeksmodule 1 is een fase I dosisescalatie-onderzoek bij AML-patiënten met EP0042, een duale FLT3- en aurora-kinaseremmer die voor het eerst bij mensen wordt getest. Van zowel FLT3- als aurora-kinaseremmers is de klinische werkzaamheid individueel aangetoond en van de duale combinatie EP0042 is bij preklinische experimenten in vitro en in vivo bewijs gevonden van activiteit tegen kanker. Het veiligheidsprofiel van zowel aurora-kinaseremmers als verschillende FLT3-remmers is in klinische studies goed geprofileerd. De onderzoeksopzet is gericht op het minimaliseren van mogelijke risico's en maakt gebruik van meerdere geïdentificeerde parameters om voor de patiënten in het onderzoek de voordelen te maximaliseren en de risico's te minimaliseren. Toegepaste maatregelen voor het minimaliseren van risico's voor patiënten die aan het onderzoek deelnemen, zijn onder meer: • een cyclus 0 voor patiënten in cohort 1 (om de halfwaardetijd van EP0042 te bepalen na een enkelvoudige dosis EP0042, voordat in cyclus 1 herhaalde dosering plaatsvindt ter beoordeling en beperking van het accumulatierisico aan de hand van de juiste dosis-/schema-aanpassing); • gespreide dosering (om de 7 dagen) bij de eerste 2 patiënten per cohort; • regelmatige controle van het aantal perifere bloedcellen; • vitale functies; • ecg's; • lichamelijk onderzoek; • laboratoriumtests voor veiligheid; • aanpassing van de dosisescalatie afhankelijk van veiligheidssignalen. Aan de onderzoeksprocedures kunnen risico's, ongemakken en nadelen verbonden zijn. Deelnemers moeten het onderzoekscentrum vaker bezoeken om tests en procedures te ondergaan dan wanneer zij niet aan het onderzoek zouden deelnemen. Deze belasting kan worden gezien als een mogelijk nadeel voor de deelnemer. Maar de deelnemers wordt met nadruk verteld dat alle bezoeken en procedures heel belangrijk zijn en noodzakelijk voor hun veiligheid, door hun gezondheid nauwlettend te volgen. Gerelateerde onderzoeksprocedures worden in het ziekenhuis uitgevoerd door een gekwalificeerde studieverpleegkundige, arts of voor flebotomie opgeleide professional in de gezondheidszorg. Een aantal van de onderzoeksprocedures wordt hieronder beschreven: • beenmergpuncties worden genomen met behulp van een naald en een spuit waarmee het vloeibare beenmerg wordt opgezogen; • voor een beenmergbiopsie moet een monster van 1 of 2 cm beenmerg worden genomen (optioneel en alleen als een beenmergpunctie niet mogelijk is); • bloedafname voor klinische routinetests voor hematologie, biochemie en biomarkers. Geïnformeerde toestemming Meer informatie over de term "Geïnformeerde toestemming" Vrijwillige toestemming, met kennis van alle relevante informatie, om deel te nemen aan een wetenschappelijk of klinisch onderzoek. Voordat een onderzoek mag worden uitgevoerd, moeten deelnemers worden geïnformeerd over alle aspecten van het onderzoek zoals de doelen, methoden, verwachte voordelen en mogelijke risico's. Deelnemers moeten ook weten dat ze zich op elk moment uit het onderzoek kunnen terugtrekken zonder negatieve gevolgen voor hun lopende zorg of behandeling. Alle patiënten worden uitgebreid geïnformeerd over alle onderzoeksanalyses en wat van hen wordt gevraagd als zij aan het onderzoek deelnemen. Elke patiënt wordt gevraagd om een toestemmingsformulier in te vullen om met het onderzoek te kunnen meedoen. De laboratoriumtests kunnen vervelend of pijnlijk zijn, maar ze zijn nodig om de gezondheidstoestand van de patiënt te controleren. De onderzoeker moet zorg dragen voor de privacy van alle deelnemers en dat de identiteit van alle deelnemers wordt beschermd ten opzichte van niet-gemachtigde partijen. Op eCRF’s of andere documenten die bij de opdrachtgever worden ingediend, moeten deelnemers worden geïdentificeerd aan de hand van een code en niet van hun naam. De opdrachtgever controleert tijdens het onderzoek alle verzamelde gegevens binnen de grenzen van de Europese privacywetgeving. Het krijgen van de behandeling kan een positieve AML/MDS/CMML-ziekterespons, maar er kan niet worden gegarandeerd dat deelname aan dit onderzoek patiënten een direct medisch voordeel oplevert. Maar de hoop is dat de informatie die als onderdeel van dit onderzoek wordt verzameld, in de toekomst bijdraagt aan de behandeling van gevorderde kankers.

Dit is een modulair fase I/IIa onderzoek ter bepaling van de optimale dosis EP0042 bij gebruik als monotherapie of in combinatie met andere behandeling tegen kanker. Het onderzoek is als volgt opgezet met als kern een onderzoeksprotocol en daarbij individuele modules: Module 1: Dosering als monotherapie bij patiënten met AML Module 2: Dosering als monotherapie bij patiënten met massieve tumoren Module 3: Combinatie 1 (nader te bepalen) bij AML-patiënten Module 4: Combinatie 2 (nader te bepalen) bij patiënten met massieve tumoren Module 5: Monotherapie en voedingseffect Module 6: Interactie met CYP3A4-remmer Module 7: Wisselen van formule De eerste indiening betreft module 1. Verdere modules worden uitsluitend gestart na goedkeuring van een substantiële wijziging van het protocol.

Het getoonde overzicht van studielocaties is (nog) niet compleet. Check met uw arts of deze studie ook nog ergens anders loopt.

• Amsterdam UMC locatie VUmc
• Erasmus MC