ESMART

Primair: Gebasseerd op de resultaten van een vergelijkende review (Paoletti, 2013), hypothetiseren we dat als het toxiciteit profiel en de PK parameters geobserveerd in kinderen behandeld met de volwassen RP2D vergelijkbaar zijn met die in volwassenen; escaleren naar de MTD niet per se nodig is, tenzij er een dosis activiteit is gedocumenteerd bij volwassenen. Daarom zijn er voor elk middel of combinatie van middelen die worden onderzocht twee co-primaire doelen: 1. Fase 1: Om te definiëren of te valideren dat het volwassen enkelvoudige middel RP2D van het geselecteerde geneesmiddel of de combinatie van geneesmiddelen veilig is voor kinderen/adolescenten en vergelijkbaar is met wat er wordt gezien bij volwassenen, in pediatrische/adolescente patiënten met maligniteiten die recidiverend zijn of refractair tegen standaardtherapie. 2. Fase 2: Om de voorlopige activiteit te bepalen (gemeten door tumorrespons) van deze middelen bij patiënten die specifieke moleculaire veranderingen of tumortypen hebben die kunnen worden geassocieerd met het werkingsmechanisme van deze geneesmiddelen (d.w.z. molecuul verrijkte patiënt cohorten, waar mogelijk). Secundair: 1. Het toxiciteitsprofiel karakteriseren van de middel(en) bij pediatrische/adolescente patiënten. 2. Het karakteriseren van PK bij enkele of multipele doses van de/het middel(en). 3. Evalueren van de progressievrije overleving en incidentie van lange termijn respondenten (>6 maanden). 4. Evalueren of het responspercentage hoger is in de verrijkte populatie in vergelijking met de niet verrijkte populatie totaal, bij elke doelgerichte behandeling en arm. Verkennend 1. Onderzoeken, definiëren en/of valideren van farmacodynamie (Pd) en biomarkers van target remming, waar mogelijk. 2. Verkennen van verhoudingen tussen metingen van tumor expressie van de moleculaire target(s), circulerend tumor DNA en tumor groei. 3. Onderzoeken van de expressie van immunomarker (Arm J)

Dit is een internationale, multicenter, open-label, prospectief, fase 1/2 dosis validatie studie met een RP2D bevestiging gedeelte, welke open staat voor uitbreiding om de effectiviteitsbeoordeling te verfijnen voor elk middel. Elke arm is afzonderlijk opgesteld met gemeenschappelijke procedures, kwaliteitscontrole en verslaglegging. Voor alle patiënten wordt een uitgebreide moleculaire analyse van hun tumor weefsel aangevraagd dat zal dienen om zo de meest geschikte arm te kiezen volgens het algoritme zoals opgenomen in de studie. Als er geen moleculaire veranderingen in de pathways, geselecteerd voor deze studie, geïdentificeerd zijn, kunnen patiënten nog steeds geregistreerd worden voor deze studie en toegewezen worden voor een specifieke behandelings-arm, volgens de discretie van de arts, als er een sterke wetenschappelijke rationale bestaat ter ondersteuning van het idee dat de patiënt er klinisch voordeel van heeft, en de patient voldoet aan alle andere inclusie en exclusie criteria. De studie zal is opgezet om aangevuld te worden met nieuwe behandel arms in de toekomst tot aan maximaal 9 jaar..

Onderzoeksgebied

Diagnostiek, Veiligheid, Farmacokinetiek

Soort onderzoek

Interventie-onderzoek Meer informatie over de term "Interventie-onderzoek" Een interventioneel onderzoek is een onderzoek waarin bij de deelnemers een interventie wordt uitgevoerd, zoals een nieuw geneesmiddel, om deze te beoordelen. Tijdens het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen worden geneesmiddelen beoordeeld door interventionele onderzoeken, ook bekend als klinische onderzoeken. Klinische onderzoeken kunnen op veel manieren worden opgezet, maar ze zijn doorgaans gerandomiseerd (deelnemers worden willekeurig ingedeeld in verschillende armen in het onderzoek) en gecontroleerd (het onderzoeksmiddel wordt aan de ene arm gegeven en de uitkomsten worden vergeleken met een andere behandeling of placebo gegeven in een andere arm). Dit worden gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken of RCT's ('randomised controlled trials') genoemd.

Onderzoekspopulatie

Kinderen, adolescenten en jonge volwassenen met refractaire of terugkerende leukemische of solide maligniteiten, of waarvoor geen effectieve standaardtherapie bestaat

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

1. Patiënten moeten gediagnosticeerd zijn met een hematologische of een solide tumor maligniteit die progressief is ondanks de standaard therapie, of er moet geen effectieve therapie bestaan.
2. Leeftijd <18 jaar bij inclusie; patiënten van 18 jaar en ouder kunnen worden geïncludeerd na overleg met de sponsor als zij een pediatrische recidiverende/refractaire maligniteit hebben.
3. Patiënten moeten een uitgebreide moleculaire profilering hebben gehad (dat is WES/WGS +/- RNAseq)van hun recidiverende of refractaire tumor d.w.z. op het tijdstip van ziekte progressie/terugval; patiënten met uitgebreide moleculaire profilering tijdens diagnose kunnen als uitzondering worden toegelaten.
4. Evalueerbare of meetbare ziekte gedefinieerd door standaard beeldvorming criteria voor de patiënt zijn/haar tumor type (RECIST v1.1, RANO criteria voor patiënten met HGG, INRC criteria voor patiënten met NB, Leukemie criteria, etc.).
5. Niveau van functioneren: Karnofsky-score (voor patienten met een leeftijd >12jaar) of Lansky score (voor patienten met een leeftijd ≤12 jaar) ≥ 70%. Patiënten die niet kunnen lopen vanwege verlamming of stabiele neurologische invaliditeit, maar wel in een rolstoel zitten, zullen worden beschouwd als ambulant voor het beoordelen van het niveau van functioneren.
6. Levensverwachting ≥ 3 maanden
7. adequate orgaan functie:
Hematologische criteria (Leukemie patiënten zijn geëxcludeerd van de hematologische criteria):
- Aantal perifeer absolute neutrofielen (ANC) ≥ 1000/μL (niet ondersteund)
- Aantal bloedplaatjes ≥ 100,000/μL (niet ondersteund)
- Hemoglobine ≥ 8.0 g/dL (transfusie is toegestaan)
Hartfunctie:
- Verkortingsfractie (SF) >29% (>35% voor kinderen < 3 jaar) en linker ventrikel ejectiefractie (LVEF) ≥50% tijdens 0-meting, bepaald door echocardiografie (alleen verplicht voor patiënten die cardiotoxische therapie hebben gehad.
- Afwezigheid van QTc verlenging (QTc > 450 msec tijdens de ECG 0-meting, gebruikmakend Fridericia QT-correctie [QTcF formula]) of andere klinisch significante ventriculaire of atriale aritmieën.
Nier en lever functie:
- Serum creatinine ≤ 1.5 x bovengrens van normaal (ULN) voor leeftijd
- Totale bilirubine ≤ 1.5 x ULN
- Alanine aminotransferase (ALT)/serum glutamaat pyruvaat
transaminase (SGPT) ≤ 2.5 x ULN; aspartaat-aminotransferase (AST)/serum glutamaat oxaalacetaat transaminase/SGOT ≤ 2.5 x ULN behalve in patiënten met gedocumenteerde tumor betrokkenheid vanuit de lever, zij moeten een AST/SGOT en ALT/SGPT ≤ 5 x ULN.
8. In staat zijn om aan de geplande follow-up en toxiciteit management te voldoen.
9. Vrouwen die kinderen kunnen krijgen moeten een negatieve serum of urine zwangerschapstest hebben binnen 72 uurvoorafgaand aan initiatie van de behandeling. Seksueel actieve vrouwen die zwanger zouden kunnen raken moeten akkoord gaan om acceptabele en geschikte anticonceptie te gebruiken gedurende de studie en voor 6 maanden na het stoppen van het studiemedicijn.(7 maanden voor arm J) Acceptabele anticonceptie is gedefinieerd in Appendix 12.
10. voor alle orale medicatie moeten patiënten in staat zijn om capsules te slikken (behalve voor diegene waarvoor een orale oplossing beschikbaar is); nasogastrische of gastrostromie sonde toediening is alleen toegestaan als dit geïndiceerd is.
11. Geschreven wel overwogen toestemming van ouders/wettelijke vertegenwoordiger, patient, en leeftijd geschikte instemming voor enige studie specifieke screening procedures worden uitgevoerd naar lokale, regionale of nationale richtlijnen.
12. Patiënt is aangesloten bij een sociaal verzekeringsregime of begunstigde van hetzelfde volgens de lokale vereisten.

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

1. Patiënten met symptomatische centraal zenuwstelsel(CNS) Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n die neurologisch instabiel zijn of in toenemende mate doses van corticosteroïden nodig hebben of lokale CNS-gerichte therapie om de CNS ziekte onder controle te houden ontvangen. Patiënten die stabiele doses van corticosteroïden ontvangen minstens 7 dagen voor zij de IMP ontvangen mogen geïncludeerd worden.
2. Verminderde gastro-intestinale(GI) functie of GI ziekte die de opname van orale medicamenten significant veranderd. (bijv. ulceratieve ziektes, ongecontroleerde misselijkheid, overgeven, diarree, of malabsorptie syndroom)
3. Klinische significante, ongecontroleerde hart ziekte (inclusief een voorgeschiedenis van hartritmestoornissen, bijv. ventriculair, supraventriculair, nodale stoornissen, of geleiding abnormaliteit, instabiele ischemie, congestief hartfalen binnen 12 maanden na screening)
4. actieve virale hepatitis of bekende humaan immunodeficiëntie virus (HIV) infectie of een andere ongecontroleerde infectie.
5. Aanwezigheid van enig ≥ CTCAE graad 2 behandeling gerelateerde toxiciteit met de uitzondering van alopecia, ototoxiciteit, of perifere neuropathie.
6. Systemische antikanker therapie binnen 21 dagen van de eerste studie dosering of 5 keer de half waarde tijd, welke het minst is.
7. Eerdere myeloablatieve therapie met autologe hematopoietische stam cel redding binnen 8 weken van de eerste studie dosering.
8. Allogene stam cel transplantatie binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste IMP dosering. Patiënten die een middel krijgen voor het behandelen of voorkomen van graft versus gastheer ziekte (GVHD) na beenmergtransplantatie komen niet in aanmerking voor deze studie.
9. Radiotherapie (niet-palliatief) binnen 21 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het IMP (of binnen 6 weken voor therapeutische doses van MIBG of craniospinale bestraling)
10. Zware operaties binnen 21 dagen voorafgaand aan de eerste dosis. Gastrostomie, ventriculoperitoneal shunt, endoscopische ventriculostomie, tumor biopsie en insertie van centraal veneus toegangsapparaat worden niet gezien als een zware operatie, maar voor deze procedures, moet een 48 uurs interval aangehouden worden voordat de eerste dosis met het IMP toegediend wordt.
11. Huidig gebruik van medicatie met een bekend risico op het verlengen van de QT interval of het induceren van een Torsades de Pointes (Zie appendix 8).
12 Huidig gebruik van medicatie die voornamelijk gemetaboliseerd worden door CYP3A4/5, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 of de medicijn transporteurs Pgp (MDR1), BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 en OCT2 en een lage therapeutische index hebben die niet gediscontinueerd kan worden voor minstens 7 dagen of 5 x de gerapporteerde eliminatie half-waarde tijd, alvorens het starten van een behandeling en voor de duur van de studie van welke van de IMPs dan ook (zie appendix 9).
13. Bekende overgevoeligheid voor 1 van de IMP's of een bestandsdeel in de formulering.
14 Zwangere of borst voedende vrouwen.
15. Gevaccineerd met levend, verzwakte vaccins binnen 4 weken voor de eerste dosis van het IMP.

NA

Arm A. Ribociclib + Topotecan and Temozolomide ARM C. AZD1775 + Carboplatin ARM D. Olaparib + Irinotecan ARM I: Enasidenib ARM J: Lirilumab + Nivolumab