ESTIMATE

Onderzoek naar de veiligheid en werkzaamheid van AG-348 in volwassen patiënten met sikkelcelziekte.

Prospectieve exploratieve monocenter pilot studie

Onderzoeksgebied

Therapeutisch, Veiligheid, Anders, Farmacokinetiek

Soort onderzoek

Interventie-onderzoek Meer informatie over de term "Interventie-onderzoek" Een interventioneel onderzoek is een onderzoek waarin bij de deelnemers een interventie wordt uitgevoerd, zoals een nieuw geneesmiddel, om deze te beoordelen. Tijdens het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen worden geneesmiddelen beoordeeld door interventionele onderzoeken, ook bekend als klinische onderzoeken. Klinische onderzoeken kunnen op veel manieren worden opgezet, maar ze zijn doorgaans gerandomiseerd (deelnemers worden willekeurig ingedeeld in verschillende armen in het onderzoek) en gecontroleerd (het onderzoeksmiddel wordt aan de ene arm gegeven en de uitkomsten worden vergeleken met een andere behandeling of placebo gegeven in een andere arm). Dit worden gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken of RCT's ('randomised controlled trials') genoemd.

Onderzoekspopulatie

Tien sikkelcelziekte patiënten van 16 jaar en ouder.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

1. Man of vrouw met homozygote sikkelcelziekte (HbSS) of HbS/beta(0 of +)-thallassemie)
2. Gedocumenteerde historie van VOCs en aantal dagen dat hij/zij is opgenomen geweest in het ziekenhuis voor acute sikkelcelziekte-gerelateerde complicaties gedurende 24 maanden vóór inclusie.
3. SCZ met ten minste één van de volgende punten:
I. Had ten minste 1 (maar niet meer dan 10) VOC de afgelopen 12 maanden voor de eerste dag van studie behandeling.
II. een sikkelcelgerelateerde ziekenhuisopname in de afgelopen 12 maanden voor de eerste dag van studiebehandeling;
III. voorgeschiedenis van sikkelcelgerelateerde complicatie(s) (zoals osteonecrose, osteoporose, nefropathie, retinopathie, been ulcus, acute chest syndrome, acute hemolytische crisis);
IV. aanwezigheid van klinische biomarker(s) geassocieerd met verhoogde mortaliteit bij SCZ voor de eerste dag van studiebehandeling (NT-proBNP >160 pg/mL, LDH/HbCO ratio >1,200, tricuspid regurgitant jet velocity =2.5 m/s).
4. Leeftijd 16 jaar en ouder, inclusief: bij personen van 16 of 17 jaar moet Tannerstadium 5 zijn gerapporteerd.
5. Hemoglobine ≤6.9 mmol/L (ong 11.1 g/dL) en >3.8 mmol/L (ong 6.1 g/dL).
6. Mensen op hydrea: the dosis moet stabiel zijn voor ten minste 3 maanden voor de eerste dag van studiebehandeling.
7. Deelnemers moeten ten minste de equivalent van dagelijks 0.7 mg oraal foliumzuur gaan of blijven gebruiken gedurende de hele studie.
8. Goede orgaanfunctie gebaseerd op ALT, AST, billirubine, creatine, neutrofielen- en bloedplaatjesgetallen, en INR.
9. Bereid en in staat zijn om schriftelijke toestemming te geven en zich te houden aan alle studieprocedures.
10. Patiënten met een verhoogd albumine-creatinine ratio hebben de voorkeur boven patiënten met een normale ratio. Beide kunnen worden geïncludeerd.
11. Voor fertiele vrouwen: een negatieve urine en serum zwangerschapstest bijscreening.
12. Voor (fertiele mannen van) fertiele vrouwen: Bereid zijn om dubbele anticonceptie te gebruiken gedurende de studie plus 90 dagen (voor mannen) of 28 dagen (voor vrouwen) na inname van laatste dosis van studiemedicatie.

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

1. Meer dan 10 VOCs hebben gehad in de afgelopen 12 maanden.
2. Opgenomen geweest voor sikkelcelziekte of andere vaso-occlusive events in de 14 dagen voorafgaand aan de eerste dag van de onderzoeksbehandeling (her-screening is toegestaan).
3. Point of sickling (PoS) ≤24.6 mmHg gekwantificeerd door de Oxygenscan tijdens screening om personen uit te sluiten zonder klinisch relevante traceerbaar sikkelen.
4. 16 of 17 jarigen met Tannerstadium 1-4 gerapporteerd.
5. Regelmatig (rode bloedcel) transfusie heeft ontvangen, gedefinieerd als meer dan 4 transfusies in de laatste 12 maanden voorafgaand aan de eerste dag van onderzoeksbehandeling en/of transfusie heeft ontvangen in de afgelopen 3 maanden voorafgaand aan de eerste dag van de onderzoeksbehandeling.
6. Heeft een ernstige medische aandoening dat een onacceptabel risico vormt om deel te nemen in de studie, en/of dat de interpretatie van de studie data kunnen beïnvloeden (zoals slecht beheersbare hypertensie, hartziekten, galstenen, galblaasontsteking, cholestatische hepatitis, ijzeroverschot dat zou kunnen leiden tot een hart/lever/alvleesklier disfunctie, heeft een diagnose of andere congenitale of verworven bloedziekte, actieve hepatitis B or C infectie of antistoffen, HIV-1 of HIV-2 antistoffen, actieve infecties,slecht beheersbare diabetes mellitus, geschiedenis van primaire maligniteit (uitzonderingen: niet-melanomateuze huidkanker, curatief behandelde cervix of borst carcinoom in situ waarvan niet bekend is dat ze op dit moment actief zijn en geen behandeling hebben ontvangen in de afgelopen 3 jaar, unstabiele extramedullaire hematopoiese wat een risico zou kunnen vormen voor dreigende neurologische schade, ernstige leverfibrose/cirrhose of NASH, huidige of in het verleden psychologische ziekte die de mogelijkheid tot deelname aan studievisites en procedures in gevaar kan brengen.
7. Momenteel geïncludeerd zijn in een andere therapeutische studie met een onderzoeksmiddel of geregistreerd middel of Placebo Meer informatie over de term "Placebo" In klinische onderzoeken is een placebo een geneesmiddel zonder werkzame bestanddelen. Placebo's hebben geen bekende medische effecten. Het 'placebo-effect' is een gunstig effect of bijwerking ervaren door patiënten die een placebo innemen ondanks het feit dat het geen geneesmiddel betreft. . Deelname in registries is toegestaan.
8. Blootgesteld zijn geweest aan een onderzoeksmiddel medisch hulpmiddel, of procedure in de laatste 3 maanden voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksmiddel.
9. Een eerdere behandeling met een pyruvaat kinase activator hebben of hebben gehad.
10. Een eerdere beenmergtransplantatie of stamceltransplantatie hebben gehad.
11. Momenteel zwanger of borstvoeding gevend, of verwacht zwanger te worden gedurende de loop van de studie.
12. Grote operatie heeft gehad in de afgelopen 6 maanden voorafgaand aan ondertekening van het informed consent. Procedures zoals laparoscopische galblaas operaties worden niet als groot beschouwd in deze context.
13. Momenteel middelen krijgen die sterke remmers zijn van CYP3A4 of sterke CYP3A4 inducerende middelen, die niet gestopt zijn voor tenminste 5 dagen of een tijdsbestek wat overeenkomt met 5 halfwaardetijden (welke het langste is) voorafgaand aan de eerste toediening van de studiebehandeling.
14. Krijgt momenteel middelen om de hematopoiese te stimuleren (zoals erythropoietines, granulocyten kolonie stimulerende factoren, trombopoietines) die niet gestopt zijn gedurende ten minste 28 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van de studiebehandeling.
15. Bekende allergie tegen mitapivat of diens hulpstoffen (microcrystalline cellulose, croscarmellose natrium, natriumstearylfumaraat en mannitol) of een geschiedenis van acute allergische reactie tegen medicijnen die kunnen leiden tot acute hemolytische anemie, leverschade, anaphylactische reactie, erythema multiforme uitslag of Stevens-Johnson syndroom, cholestatische hepatitis, of andere ernstige klinische manifestaties.
16. Voor vruchtbare mannen en vrouwen: niet bereid zij om dubbele anticonceptie te willen gebruiken tijdens het onderzoek.

Sikkelcelpatiënten worden naast bloedarmoede geconfronteerd met extreem pijnlijke gebeurtenissen die vaso-occlusieve crisen heten, chronische pijn en een verkorte levensduurverwachting; de helft van de sikkelcelpatiënten in de Westerse samenleving met hoog inkomen overlijdt vóór hun zestigste levensjaar. Het veiligheidsprofiel van mitapivat wat vastgesteld is in klinische studies is gunstig. Mitapivat wordt over het algemeen goed verdragen in zowel gezonde volwassenen in enkele dosis van 2500 mg en meerdere doses tot 70 mg BID in gezonde volwassenen en volwassen PKD-patiënten, alhoewel aromatase remming en transaminase stijging is gezien in beide populaties. Medicatie-gerelateerde bijwerkingen zijn ook verminderde botmineralendichtheid, hemolyse bij acuut stoppen, slapeloosheid, verstoring van het maag-darmstelsel, en stijging van triglyceriden. Samengenomen is de risico-batenverhouding voor mitapivat in sikkelcelziekte positief.

Gedurende de 8-weekse Dosisbepalingsperiode worden de deelnemers in eerste instantie behandeld met tweemaal daags 20 mg mitapivat (BID). Afhankelijk van de veiligheid en HB-verandering, kan de dosis worden opgehoogd in twee stappen, te weten van 20 mg BID naar 50 mg BID in week 2 en daarna van 50 mg BID naar 100 mg BID in week 4 tot en met 8. Deelnemers die tot en met week 4 op 20 mg BID blijven, kunnen worden opgehoogd naar 50 mg BID (maar niet naar 100 mg BID) voor week 4 tot en met 8. Deelnemers die AG-348 veilig verdragen en klinische activiteit vertonen, kunnen doorgaan in een 52-weekse follow-up periode (de Vaste-dosisperiode), waarin zij op de voor hen optimale dosis mitapivat kunnen blijven. Tijdens de Vaste-dosisperiode mag de dosis niet verder opgehoogd worden dan zoals bepaald als maximale dosis tijdens de Dosisbepalingsperiode.