FHD-286-C-001

Primaire doelstellingen · Bepalen van de veiligheid en verdraagbaarheid van FHD-286 wanneer dit als orale monotherapie wordt toegediend bij proefpersonen met gemetastaseerd UM · Vaststellen van de MTD en/of de aanbevolen fase 2-dosis (RP2D) van FHD-286 Secundaire doelstellingen · Bepalen van de PK van FHD-286 wanneer dit wordt toegediend als orale monotherapie bij proefpersonen met gemetastaseerd UM · Karakteriseren van de voorlopige klinische activiteit van FHD-286 bij proefpersonen met gemetastaseerd UM via Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versie 1.1 Verkennende doelstellingen · Evalueren van de PK/PD-relatie tussen FHD-286 en veranderingen in biomarkers in perifeer weefsel (bloed en huid) en tumor · Bepalen van de verbanden tussen blootstelling aan FHD-286, klinische activiteit, en veiligheid met PD en respons-markers in tumorweefsel en perifeer weefsel (bloed en huid) · Onderzoeken van potentiële voorspellende en stroomafwaartse markers van tumorrespons in tumorweefsel en perifeer weefsel (bloed en huid)

Dit is een fase 1, multicenter, open-label, dosis-escalatie- en uitbreidingsstudie

Onderzoekspopulatie

Proefpersonen ≥ 18 jaar met een diagnose van geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erd histologisch of cytologisch bevestigde UM.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

1. Proefpersoon moet > 18 jaar oud zijn.

2. Proefpersoon moet de diagnose geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erd histologisch of cytologisch bevestigd UM hebben Als histologische of cytologische bevestiging van de tumor niet beschikbaar is, kan klinische bevestiging van de diagnose geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erd UM, volgens de standaardpraktijk voor UM, van de behandelend onderzoeker worden verkregen, en kan deze in één van de volgende categorieën vallen:
• Nieuw gediagnosticeerde patiënt die nog geen op de lever gerichte of systemische behandeling heeft gekregen
• Patiënt die niet in aanmerking komt voor een beschikbare behandeling die waarschijnlijk klinisch voordeel zal opleveren
• Patiënt bij wie ziekteprogressie optreedt na behandeling met beschikbare therapieën en/of die deze behandelingen niet verdraagt.
Opmerking: Inclusiecriterium 15 betreft timingsvereisten voor voorafgaande behandeling.

3. Proefpersonen moeten meetbare ziekte hebben volgens RECIST v1.1, gedefinieerd als ten minste 1 laesie die in ten minste 1 dimensie (langste diameter moet worden geregistreerd) nauwkeurig kan worden gemeten als > 10 mm met schuifmaat en/of CT-scan. Meetbare laesies mogen geen lokale behandeling (inclusief op lever gerichte radio- of immuuntherapie) of bestraling hebben ondergaan en er mag geen lokale behandeling of bestraling van meetbare laesies te verwachten zijn.

4. Proefpersoon moet een toestemmingsformulier kunnen begrijpen en bereid zijn te ondertekenen.

5. Proefpersoon moet bereid en in staat zijn om zich te houden aan de geplande onderzoeksbezoeken en behandelplannen.

6. Proefpersoon moet bereid zijn om alle onderzoeksprocedures te ondergaan (afname van verse biopten bij baseline, ten minste 1 aanvullende biopsie tijdens de behandeling en één biopsie bij EvB [tenzij gecontra-indiceerd vanwege medisch risico]; gearchiveerde biopten van voldoende grootte die binnen 6 maanden vóór de eerste dosis en na andere voorafgaande behandelingen zijn afgenomen worden geaccepteerd als alternatief voor een vers biopt bij baseline; andere uitzonderingen hierop zijn ter beoordeling van de sponsor), laboratoriumonderzoek en beeldvorming gedurende 48 weken elke 8 weken en daarna elke 12 weken totdat sprake is van recidief/progressie, start van een andere antikankerbehandeling of terugtrekking uit het onderzoek, onafhankelijk van dosisuitstellingen, -onderbrekingen of -verlagingen.

7. Proefpersoon moet adequate veneuze toegang hebben voor bloedafname.

8. Proefpersoon moet een ECOG PS van ≤ 2 hebben.
• Arm 2 (dosisuitbreidingsfase): Proefpersonen die worden ingeschreven voor arm 2 moeten een ECOG PS van ≤ 3 hebben.

9. Proefpersoon moet een levensverwachting hebben van ≥ 3 maanden.
• Arm 2 (dosisuitbreidingsfase): Proefpersonen die worden ingeschreven voor arm 2 moeten een levensverwachting hebben van ≥ 2 maanden.

10. Proefpersoon moet een adequate leverfunctie hebben, zoals aangetoond door:
• Totaal serumbilirubine ≤ 1,5× bovengrens van normaal (ULN) (≤ 3,0 × ULN voor proefpersonen met het syndroom van Gilbert)
• Aspartaat-aminotransferase (AST), alanine-aminotransferase (ALT) ≤ 3,0 × ULN (≤ 5,0 × ULN als leverMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n aanwezig zijn)
• Protrombinetijd (PT) ≤ 1,5 × ULN of international normalized ratio (INR) ≤ 1,4
• Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ 1.5 x ULN
Opmerking: antistollingsbehandeling is toegestaan zolang de stollingsparameters binnen het therapeutische bereik liggen.
• Geen bekende poortadertrombose
Opmerking: Proefpersonen met orgaanfunctie buiten de in het bovenstaande inclusiecriterium beschreven parameters mogen alleen voor arm 2 van de dosisuitbreidingsfase worden ingeschreven met goedvinden van de onderzoeker en de sponsor.

11. Proefpersoon moet een adequate nierfunctie hebben, zoals aangetoond door:
• Glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) ≥ 50 ml/min (op basis van een actuele, algemeen erkende en klinisch toepasbare vergelijking voor het bepalen van de glomerulaire filtratiesnelheid of een maat voor de glomerulaire filtratiesnelheid)
Opmerking: Proefpersonen met orgaanfunctie buiten de in het bovenstaande inclusiecriterium beschreven parameters mogen alleen voor arm 2 van de dosisuitbreidingsfase worden ingeschreven met goedvinden van de onderzoeker en de sponsor.

12. Proefpersoont moet een adequate beenmergfunctie hebben, zoals aangetoond door:
• Hemoglobine > 9 g/dl (om deze concentratie te bereiken zijn transfusies toegestaan).
• Witte bloedcellen (WBC's) ≥ 2,0 ×109/l
• Absolute neutrofielentelling (ANC) > 1,0 ×109/l
• Bloedplaatjes ≥ 50 × 109/l (om deze concentratie te bereiken zijn transfusies toegestaan).
Opmerking: Proefpersonen met orgaanfunctie buiten de in het bovenstaande inclusiecriterium beschreven parameters mogen alleen voor arm 2 van de dosisuitbreidingsfase worden ingeschreven met goedvinden van de onderzoeker en de sponsor.

13. Proefpersoon moet een adequate cardiovasculaire, respiratoire en immuunsysteemfunctie hebben, zoals aangetoond door de onderstaande criteria en naar de mening van de onderzoeker:
• LVEF van ≥ 40% via ECHO (of op andere wijze)

14. Proefpersonen moeten ermee akkoord gaan zich te houden aan de voedings- en andere voorschriften die tijdens het onderzoek gelden.

15 .Timingsvereisten met betrekking tot voorafgaande behandelingen en operaties luiden als volgt:
• Er moeten ten minste 2 weken of ten minste 5 halfwaardetijden (de kortste periode is van toepassing) zijn verstreken sinds de toediening van de laatste dosis van een voorafgaande systemische antikankerbehandeling, inclusief experimentele middelen. Er moeten ten minste 4 weken zijn verstreken als het laatste regime een anti-PD-1/PD-L1-antilichaam of een anti-CTLA4-antilichaam bevatte. Er moeten ten minste 6 weken zijn verstreken als het laatste regime BCNU of mitomycine C bevatte. (Proefpersonen moeten volgens de behandelend arts hun voorafgaande behandeling niet hebben verdragen en/of ziekteprogressie hebben ondervonden tijdens hun voorafgaande behandeling).
• Proefpersonen moeten hersteld zijn van klinisch relevante effecten van een eventuele eerdere operatie.
• Er moeten ten minste 2 weken zijn verstreken sinds de laatste radiotherapie. Palliatieve bestralingstherapie is toegestaan, zolang de doellaesie(s) hierbij niet betrokken is/zijn (zie exclusiecriterium 18).
• Er moeten ten minste 2 weken of ten minste 5 halfwaardetijden (de kortste periode is van toepassing) zijn verstreken sinds de laatste op de lever gerichte therapie.

16. Toxiciteit in verband met voorafgaande behandeling moet ongeveer 14 dagen voordat met het onderzoek wordt begonnen zijn afgenomen tot ≤ graad 1 volgens CTCAE. Uitzonderingen omvatten alopecia van graad 2 en naar behoren gecontroleerde hypofysitis van graad 2, schildklierdisfunctie en bijnierinsufficiëntie.

17. Vrouwelijke proefpersonen moeten:
• postmenopauzaal zijn, gedefinieerd als ten minste 12 maanden zonder menstruatie (zonder andere medische oorzaak); of
• permanent gesteriliseerd zijn na gedocumenteerde hysterectomie, bilaterale salpingectomie, bilaterale oöforectomie of tubaligatie of een mannelijke partner hebben die vasectomie heeft ondergaan zoals bevestigd door de proefpersoon; of
• niet zwanger zijn, geen borstvoeding geven en, indien seksueel actief, akkoord zijn gegaan met het gebruik van een zeer effectieve anticonceptiemethode (d.w.z. hormonale anticonceptiemiddelen die ovulatie remmen, of koperspiraaltje, of hormoonspiraaltje, of seksuele onthouding) vanaf het screeningsbezoek tot 90 dagen na de laatste dosis onderzoeksmiddel.
Opmerking: Het potentiële risico van FHD-286 voor de vruchtbaarheid van vrouwen is onbekend; het wordt aanbevolen dat proefpersonen de opties voor het behoud van de vruchtbaarheid vóór aanvang van het onderzoek met hun arts bespreken.

18. Mannelijke proefpersonen moeten gedocumenteerde vasectomie hebben ondergaan of moeten als ze seksueel actief zijn akkoord gaan met het gebruik van een zeer effectieve anticonceptiemethode met hun partners die kinderen kunnen krijgen (d.w.z. hormonale anticonceptiemiddelen die ovulatie remmen, of koperspiraaltje, of hormoonspiraaltje, of seksuele onthouding) vanaf screening tot 90 dagen na de laatste dosis onderzoeksmiddel. Mannelijke proefpersonen moeten ermee akkoord gaan om tijdens deze periode geen sperma te doneren.
Opmerking: Het potentiële risico van FHD-286 voor de vruchtbaarheid van vrouwen is onbekend; het wordt aanbevolen dat proefpersonen de opties voor het behoud van de vruchtbaarheid vóór aanvang van het onderzoek met hun arts bespreken.

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

1. Patiënt is niet in staat om geïnformeerde toestemming te geven en/of om zich aan de protocolvoorschriften te houden.
2. Patiënt heeft trombocytopenie (bloedplaatjes <50 × 109/l) of een andere ernstige bloedingsstoornis/diathese.
Opmerking: Patiënten met bloedplaatjes <50 x 109/l mogen alleen voor arm 2 van de dosisuitbreidingsfase worden ingeschreven met goedvinden van de onderzoeker en de sponsor.
3. Patiënten met bekende Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n in het centrale zenuwstelsel (CZS) zijn alleen toegestaan onder de volgende voorwaarden: HersenMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n moeten stabiel zijn gedurende ongeveer 2 maanden sinds voltooiing van de meest recente CZS-gerichte ingreep. Patiënt mag corticosteroïden gebruiken zolang de dosis stabiel is gedurende ongeveer 14 dagen of afneemt op het moment van toelating tot het onderzoek. Epilepsiemedicatie is toegestaan zolang medicatie niet anderszins is uitgesloten (zie Exclusiecriteria Meer informatie over de term "Exclusiecriteria" Exclusiecriteria zijn kenmerken die mensen uitsluiten van deelname aan een onderzoek. Exclusiecriteria kunnen bijvoorbeeld – afhankelijk van de eisen van het onderzoek – leeftijd, geslacht, type of stadium van de ziekte omvatten en de aan- of afwezigheid van andere medische aandoeningen. Exclusiecriteria (en inclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed worden gedefinieerd, vergroten exclusie- en inclusiecriteria de kansen dat een onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. 13 en 14) en de aanvallen onder controle zijn gedurende ongeveer 4 weken sinds de laatste aanpassing van de epilepsiemedicatie. Patiënten met actieve hersenMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n en/of leptomeningeale ziekte worden uitgesloten. Uitzonderingen hierop kunnen van geval tot geval worden bekeken en gemaakt met goedkeuring van de sponsor.
• Dosisescalatiefase: Patiënten met bekende CZS-Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n die aan de bovenstaande voorwaarden voldoen mogen worden ingeschreven voor dosisescalatie.
• Arm 1 (dosisuitbreidingsfase): Patiënten met bekende of vermoede CZS-Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n worden uitgesloten voor arm 1.
• Arm 2 (dosisuitbreidingsfase): Patiënten met CZS-Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n die aan de bovenstaande voorwaarden voldoen mogen worden ingeschreven voor arm 2.
4. Patiënt heeft een andere maligniteit die de diagnose en/of behandeling van geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erd UM kan verstoren.
5. Patiënt heeft een actieve infectie met het hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV); patiënten met een aanhoudende virale respons op HCV-behandeling of immuniteit voor voorafgaande HBV-infectie zijn toegestaan. Patiënt heeft bekende positieve resultaten op antilichamen tegen humaan immunodeficiëntievirus (hiv) of met verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS) samenhangende ziekte; patiënten met CD4+ T-celtellingen ≥ 350 cellen/μl kunnen deelnemen, evenals patiënten die geen met AIDS samenhangende ziekte hebben gehad binnen de afgelopen 12 maanden.
6. Patiënt heeft een actieve infectie. Patiënt mag zich inschrijven nadat een vereiste antibiotica- en/of antischimmelbehandeling is afgerond en/of is vastgesteld dat de infectie onder controle is.
7. Patiënt heeft een gelijktijdige ziekte die niet onder controle is.
8. Patiënten met gecorrigeerd QT-interval (QTc) volgens de formule van Fridericia (QTcF) > 470 msec of andere factoren die het risico op QTc-verlenging of aritmische voorvallen verhogen (bijv. hartfalen, hypokaliëmie, familiegeschiedenis van lang QT-syndroom), inclusief hartfalen dat voldoet aan definities voor klasse III en IV volgens New York Heart Association (NYHA) (zie bijlage 15.2) worden uitgesloten. Proefpersonen met bundeltakblok en een verlengd QTc dienen te worden beoordeeld door de sponsor voor mogelijke inclusie.
9. Patiënt heeft een andere medische of psychische aandoening die volgens de onderzoeker waarschijnlijk het vermogen van de patiënt om het toestemmingsformulier te ondertekenen, mee te werken of deel te nemen aan het onderzoek, negatief zal beïnvloeden.
10. Patiënt heeft bekende overgevoeligheden voor bestanddelen van de FHD-286-formulering.
11. Patiënt is niet in staat om de toediening van orale medicatie te verdragen of heeft gastro-intestinale (GI) disfunctie die de absorptie van FHD-286 kan verstoren (bijv. ulceratieve ziekte, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom, gedeeltelijke darmresecties).
12. Patiënt neemt deel aan een ander klinisch onderzoek. Uitzonderingen zijn deelname aan een observationeel of niet-therapeutisch klinisch onderzoek.
13. Patiënt gebruikt geneesmiddelen die sterke CYP3A-remmers zijn, sterke CYP3A-inductoren zijn of gevoelige CYP3A-substraten met smalle therapeutische index (TI) zijn (zie bijlage 15.5).
14. Patiënt gebruikt geneesmiddelen met smalle TI die gevoelige permeabiliteits-glycoproteïne (P-gp) of 'Breast Cancer Resistance Protein' (BCRP) substraten zijn en oraal worden toegediend, zoals digoxine (zie bijlage 15.6).
15. Toediening van protonpompremmers (PPI’s) dient te worden stopgezet of dient te worden overgestapt op een ander zuurremmend middel (ARA, bijv. antacida of H2-blokkers) 7 dagen vóór toediening van het onderzoeksmiddel. Indien het medisch noodzakelijk is om PPI’s toe te dienen gelijktijdig met FHD-286, kan dit met goedkeuring van de sponsor worden toegestaan.
16. Patiënt theeft klinisch significante of steeds hogere doses van systemische steroïdtherapie of andere systemische immunosuppressieve medicatie nodig. Het gebruik van een stabiele dos is systemische steroïden en/of immunosuppressieve medicatie is toegestaan met goedkeuring van de sponsor. Lokale of gerichte steroïd-en immunosuppressieve therapieën (bijv geïnhaleerde of topische steroïden) zijn aanvaardbaar. Passende steroïdsubstitutie om endocriene toxiciteiten als gevolg van voorafgaande systemische antikankerbehandeling te behandelen is toegestaan. Zie exclusiecriterium 3 voor uitzonderingen met betrekking tot steroïdtherapie voor patiënten met CZS-Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n.
17. Patiënt heeft een voorafgaande behandeling ondergaan met een BRG1/BRM-remmer.
18. Palliatieve bestraling of een andere interventie gericht op of met betrekking tot de doellaesie(s) is niet toegestaan. Hierop kunnen uitzonderingen worden gemaakt met goedvinden van de sponsor. Zie inclusiecriterium 15.
19. Patiënt is zwanger of geeft borstvoeding of is van plan binnen 1 jaar na aanvang van het onderzoek zwanger te worden. Patiënt is een vrouw die kinderen kan krijgen of een man die kinderen kan verwekken en die niet bereid is om effectieve anticonceptie te gebruiken.

Het onderzoek bevat een screeningsfase, behandelfase en een vervolgfase. we verwachten een behandelingsfase van 6 maanden voor patiënten met een veiligheidsopvolgingsfase van 28 dagen Bezoeken kunnen 2-10+ uur duren voor langere PK-dagen. De proefpersoon zal voor, tijdens en na zijn behandeling meerdere onderzoeken, tests en/of procedures moeten ondergaan. Raadpleeg de proceduretabel in de ICF en het beoordelingsschema van het protocol voor meer informatie. Daarnaast worden er vragen gesteld over de medische geschiedenis, demografie en geschiktheidsvragen Ook worden de proefpersonen getest op hiv en hepatitis. Vrouwelijke patiënten worden getest op zwangerschap. De verwachte totale duur van het onderzoek is ongeveer 6 maanden (26 weken). Mogelijke bijwerkingen die al bekend zijn, worden beschreven in de Investigator's Brochure en het geïnformeerde toestemmingsformulier van de patiënt.

FHD-286 wordt verstrekt in capsules met een sterkte van 2,5 mg en 20 mg die oraal moeten worden toegediend. De aan het eerste cohort toe te dienen aanvangsdosis van FHD-286 is 5 mg eenmaal daags. De dosis FHD- 286 die aan een proefpersoon wordt toegediend is afhankelijk van het dosiscohort dat openstaat voor inschrijving wanneer de proefpersoon voor het onderzoek in aanmerking komt. Alle doses FHD-286 worden oraal in nuchtere toestand toegediend, met uitzondering van ten minste 6 proefpersonen die een enkele dosis in gevoede toestand krijgen (zoals gedefinieerd in paragraaf 9.5.2). Instructies m.b.t. voedselinname en de toediening van FHD-286 kunnen veranderen op basis van nieuwe gegevens.

Het getoonde overzicht van studielocaties is (nog) niet compleet. Check met uw arts of deze studie ook nog ergens anders loopt.

• Leids Universitair Medisch Centrum