FIGHT-302 (INCB54828-302)

Primaire doelstellingen Evalueren van de werkzaamheid van pemigatinib ten opzichte van gemcitabine plus cisplatine in de eerstelijnsbehandeling van deelnemers met cholangiocarcinoom met FGFR2-herschikking. Secundaire doelstellingen Evalueren van de werkzaamheid van pemigatinib ten opzichte van gemcitabine plus cisplatine in de eerstelijnsbehandeling van deelnemers met cholangiocarcinoom met FGFR2-herschikking.

Dit is een fase 3, open-label, gerandomiseerd actief gecontroleerd multicenteronderzoek naar pemigatinib versus gemcitabine plus cisplatine als eerstelijnsbehandeling van deelnemers met een niet-reseceerbaar en/of uitgezaaid cholangiocarcinoom met FGFR2-herschikking. In het onderzoek zullen ongeveer 432 deelnemers worden ingesloten in een Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. verhouding van 1:1 gestratificeerd naar geografische regio (westelijk [Noord-Amerika en EU] vs. Azië-Pacific vs. rest van de wereld) en naar tumorlast (lokaal gevorderd vs. afgelegen Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). ) in 1 van de volgende 2 behandelgroepen: • Behandelgroep A: Pemigatinib (13,5 mg q.d.) toegediend volgens een continu behandelschema (een cyclus duurt 3 weken). • Behandelgroep B: Gemcitabine (1000 mg/m2) en cisplatine (25 mg/m2) toegediend als intraveneus infuus op dag 1 en 8 van elke 3-weekse cyclus gedurende maximaal 8 cycli. Om in aanmerking te komen voor deelname moet in het centraal laboratorium van de opdrachtgever zijn aangetoond dat bij de deelnemer FGFR2-herschikking aanwezig is.

Onderzoeksgebied

Therapeutisch, Veiligheid, Farmacokinetiek, Organisatorisch/zorgonderzoek

Soort onderzoek

Interventie-onderzoek Meer informatie over de term "Interventie-onderzoek" Een interventioneel onderzoek is een onderzoek waarin bij de deelnemers een interventie wordt uitgevoerd, zoals een nieuw geneesmiddel, om deze te beoordelen. Tijdens het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen worden geneesmiddelen beoordeeld door interventionele onderzoeken, ook bekend als klinische onderzoeken. Klinische onderzoeken kunnen op veel manieren worden opgezet, maar ze zijn doorgaans gerandomiseerd (deelnemers worden willekeurig ingedeeld in verschillende armen in het onderzoek) en gecontroleerd (het onderzoeksmiddel wordt aan de ene arm gegeven en de uitkomsten worden vergeleken met een andere behandeling of placebo gegeven in een andere arm). Dit worden gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken of RCT's ('randomised controlled trials') genoemd.

Onderzoekspopulatie

Mannelijke en vrouwelijke deelnemers van ten minste 18 jaar oud met niet-reseceerbaar en/of uitgezaaid cholangiocarcinoom met FGFR2-herschikking.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

Deelnemers komen alleen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek als aan elk van de volgende criteria is voldaan:
1. In staat zijn een schriftelijk toestemmingsformulier voor het onderzoek te begrijpen en bereid dit te ondertekenen.
2. Mannelijke en vrouwelijke deelnemers van ten minste 18 jaar oud op het moment van ondertekening van het toestemmingsformulier; bij wettelijk minderjarige deelnemers uit Japan is schriftelijke toestemming van de ouders nodig.
3. Histologisch of cytologisch bevestigd cholangiocarcinoom dat niet eerder is behandeld en beschouwd wordt als niet-reseceerbaar en/of uitgezaaid (Fase IV volgens het AJCC Kanker Fases Handleiding [AJCC 2010]).
4. Radiografisch meetbare of door middel van CT of MRI evalueerbare ziekte volgens de criteria van RECIST v1.1.
5. ECOG-prestatiestatus 0 tot 1.
6. Gedocumenteerde FGFR2-herschikking.

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

Deelnemers worden uitgesloten van het onderzoek als ze aan een of meer van de volgende criteria voldoen:
1. Geen eerdere systemische antikankertherapie gekregen voor niet-reseceerbare en/of uitgezaaide ziekte (hieronder vallen geen adjuvante/neo-adjuvante behandelingen die ten minste 6 maanden vóór insluiting in het onderzoek zijn afgerond, en deelnemers die behandeling hebben gekregen voor lokaal gevorderde ziekte met transarteriële chemo-embolisatie of selectieve interne bestralingstherapie, indien er vóór insluiting in het onderzoek duidelijke aanwijzingen zijn waargenomen van radiologische progressie).
2. Child-Pugh-klasse B of C.
3. Toxische effecten uit eerdere behandeling(en) moeten ≤ graad 1 volgens CTCAE v5.0 zijn op het moment van de keuring.
4. Gelijktijdige antikankertherapie (bijv. chemotherapie, bestralingstherapie, chirurgie, immunotherapie, behandeling met een biologisch geneesmiddel, hormoontherapie, experimentele therapie, of tumorembolisatie), anders dan de behandelingen die in dit onderzoek worden getest.
5. Deelnemer is een kandidaat voor mogelijk curatieve chirurgie.
6. Huidige aanwijzingen van een klinisch significante aandoening van de cornea (waaronder, maar niet beperkt tot, bulleuze keratopathie/bandkeratopathie, cornea-abrasie, ontsteking/ulceratie en keratoconjunctivitis) of aandoening van de retina (waaronder, maar niet beperkt tot, centrale sereuze retinopathie, macula-/retinadegeneratie, diabetische retinopathie, retinaloslating), bevestigd aan de hand van een oftalmologisch onderzoek.
7. Bestralingstherapie toegediend binnen 4 weken voorafgaand aan insluiting/Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. /eerste dosis onderzoeksmiddel. Deelnemers moeten hersteld zijn van alle vormen van bestralingsgerelateerde toxiciteit, mogen geen corticosteroïden nodig hebben en mogen geen bestralingspneumonitis hebben gehad. Aanwijzingen voor fibrose binnen een bestralingsveld van eerdere radiotherapie is toegestaan met goedkeuring van de medisch monitor. Een washout-periode van 2 weken is toegestaan bij palliatieve bestraling voor ziekte niet gerelateerd aan het CZS.
8. Bekende Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n in het CZS of voorgeschiedenis van ongecontroleerde convulsies. Deelnemers met behandelde hersenMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n komen in aanmerking als er geen aanwijzingen zijn voor progressie gedurende ten minste 4 weken na op het CZS gerichte behandeling, vastgesteld aan de hand van een klinisch onderzoek en beeldvormend onderzoek van de hersenen (MRI- of CT-scan) tijdens de keuringsperiode, en ze gedurende ten minste 1 week een stabiele of afnemende dosis corticosteroïden gebruiken.
9. Bekende bijkomende maligniteit die progressie vertoont of waarvoor actieve behandeling nodig is.
Uitzonderingen zijn onder andere basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid of baarmoederhalskanker in situ die is behandeld met mogelijk curatieve therapie.

Cholangiocarcinoom blijft een zeldzame en dodelijke ziekte waarbij er een grote behoefte is aan nieuwe therapieën. Een gericht geneesmiddel met een beheersbaar veiligheidsprofiel dat kan zorgen voor een significante mate van ziektebeheersing bij een moleculair gedefinieerde populatie zou daarom een wezenlijk klinisch voordeel bieden. Combinatiebehandelingen van gemcitabine en platina zijn de eerstelijnsbehandelingen voor cholangiocarcinoom die het best bestudeerd zijn en het is aangetoond dat deze behandelingen zorgen voor een langere overleving. De toxische effecten en de langetermijngevolgen van de toediening van chemotherapie zijn echter significant en dragen typisch bij tot dosisaanpassingen en het stopzetten van de behandeling door een gebrek aan verdraagbaarheid. Tot en met 25 november 2018 zijn er bij in totaal 105 deelnemers (99,1%) die monotherapie met pemigatinib kregen (alle doses en toedieningsschema's samengenomen) in onderzoek INCB 54828-101 tijdens de behandeling ongewenste voorvallen opgetreden (treatment-emergent adverse events: TEAE's), en, in lijn met de verwachte farmacologische werking van de remming van FGFR op de serumfosfaatspiegel, was de vaakst gemelde TEAE hyperfosfatemie (74 deelnemers [69,8%]; serumfosfaatspiegel > 5,5 mg/dl). Andere vaak gemelde TEAE's waren onder meer vermoeidheid bij 43 deelnemers (40,6%), droge mond bij 39 deelnemers (36,8%), en alopecia bij 35 deelnemers (33,0%). Ongewenste voorvallen die zich tijdens de behandeling hebben voorgedaan bij ≥ 10% van de deelnemers die monotherapie met pemigatinib kregen (deel 1 en 2 samengenomen) zijn weergegeven in tabel 8 van het protocol, uitgesplitst naar dosis, toedieningsschema en in totaal. Bij 45 deelnemers (42,5%) die monotherapie met pemigatinib kregen, deed zich ten minste 1 ernstige bijwerking voor (serious adverse event, SAE); de totale incidentie van SAE's bij het continue behandelschema (56,7%) was hoger dan wat bij het intervalschema werd gezien (36,8%). Pneumonie was de vaakst voorkomende SAE en trad op bij 7 deelnemers (6,6%). Andere SAE's die bij meer dan 1 deelnemer voorkwamen waren onder andere rugpijn en ziekteprogressie, elk bij 4 deelnemers (3,8%); buikpijn, dehydratatie, vermoeidheid, hyponatriëmie en acuut renaal falen, elk bij 3 deelnemers (2,8%); en een verhoogde bilirubinespiegel in het bloed, cerebrovasculair accident, obstipatie, hypotensie, pijn in een extremiteit, pleurale effusie en pyrexie, elk bij 2 deelnemers (1,9%). Binnen de SOC (systeem/orgaanklasse) 'Oogaandoeningen' was er één deelnemer met een SAE in de vorm van oculaire hyperemie (graad 2), wat door de onderzoeker werd beschouwd als niet gerelateerd aan pemigatinib. In totaal traden er bij 11 deelnemers (10,4%), van wie 7 deelnemers (9,2%) met een intervalschema en 4 deelnemers (13,3%) met een continu behandelschema, SAE's op met een dodelijke afloop: ziekteprogressie bij 4 deelnemers (3,8%) en longontsteking, progressie van een maligne neoplasma (d.w.z. ziekteprogressie), cerebrovasculair accident, intracraniële bloeding, multi-orgaanfalen, bloeding van oesofageale varices, longontsteking, respiratoir falen en acuut respiratoir falen secundair aan acute anemie (woordelijk gebruikte term), elk bij 1 deelnemer (0,9%). Geen van deze dodelijke voorvallen hield verband met pemigatinib, naar het oordeel van de onderzoeker. Elf deelnemers (10,4%) staakten de monotherapie met pemigatinib vanwege TEAE's; pneumonie bij 3 deelnemers (2,8%) en dehydratatie en obstructie van de dunne darm bij elk 2 deelnemers (1,9%) waren de enige TEAE's die leidden tot staken van de behandeling met pemigatinib die bij meer dan 1 deelnemer voorkwamen.

• Behandelgroep A: Pemigatinib (13,5 mg per dag) toegediend volgens een continu behandelschema (een cyclus duurt 3 weken). • Behandelgroep B: Gemcitabine (1000 mg/m2) plus cisplatine (25 mg/m2) toegediend als intraveneus infuus op dag 1 en 8 van elke 3-weekse cyclus gedurende maximaal 8 cycli.

Het getoonde overzicht van studielocaties is (nog) niet compleet. Check met uw arts of deze studie ook nog ergens anders loopt.

• Amsterdam UMC Locatie AMC
• Erasmus MC
• Universitair Medisch Centrum Utrecht
• Maastricht Universitair Medisch Centrum