FIREFLY-1

Het primaire doel van arm 1 is het evalueren van het totale responspercentage (ORR) zoals bepaald door een onafhankelijke radiologische beoordelingscommissie (IRC) en gemeten aan de hand van het percentage patiënten met de beste algehele bevestigde respons van complete respons (CR) of partiële respons (PR). ) volgens criteria van Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO) na behandeling met DAY101 bij pediatrische patiënten van 6 maanden tot 25 jaar, inclusief met een recidiverend of progressief laaggradig glioom met een bekend activerend v-raf muizensarcoom viraal oncogen homoloog B ( BRAF) wijziging. ARM 2 (LOW-GRADE GLIOMA-UITBREIDING) DOELSTELLINGEN Hoofddoel: Het primaire doel van arm 2 is om de veiligheid en verdraagbaarheid van DAY101 te beoordelen bij pediatrische patiënten in de leeftijd van 6 maanden tot en met 25 jaar, met een recidiverend of progressief laaggradig glioom met een bekende of verwachte activerende RAF-verandering. ARM 3 (GEAVANCEERDE SOLIDE TUMOR) DOELSTELLINGEN Hoofddoel: Het primaire doel van arm 3 is het evalueren van de voorlopige werkzaamheid van DAY101 zoals gemeten door de ORR zoals bepaald door een IRC na behandeling met DAY101 bij pediatrische patiënten in de leeftijd van 6 maanden tot en met 25 jaar, met een recidiverende of progressieve gevorderde solide tumor met een waarvan bekend is of waarvan wordt verwacht dat het RAF-fusie activeert.

STUDIE ONTWERP: Dit is een fase 2, multicenter, multi-arm, open-label studie ter evaluatie van DAY101 bij pediatrische patiënten met: laaggradige gliomen en geavanceerde solide tumoren. Het onderzoek zal bestaan ​​uit de volgende behandelarmen: • Arm 1 (laaggradig glioom): patiënten van 6 maanden tot en met 25 jaar met recidiverende of progressief laaggradig glioom met een bekende activerende BRAF-verandering, waaronder BRAF V600-mutaties en KIAA1549:BRAF-fusies. Patiënten met BRAF-veranderingen zullen worden geïdentificeerd door middel van moleculaire testen zoals routinematig uitgevoerd bij Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) van 1988 of andere vergelijkbare gecertificeerde laboratoria. • Arm 2 (Low-Grade Glioma Extension): patiënten van 6 maanden tot en met 25 jaar, met terugkerend of progressief laaggradig glioom met een bekende of verwachte activerende RAF-verandering (bijv. BRAF- of CRAF/RAF1-fusie of BRAF V600-mutaties). Patiënten met RAF-veranderingen zullen worden geïdentificeerd door middel van moleculaire testen zoals routinematig uitgevoerd in CLIA-gecertificeerde of andere vergelijkbare gecertificeerde laboratoria. Openstelling van Arm 2 voor inschrijving zal worden gebaseerd op de aanbeveling van de Data Safety Monitoring Board (DSMB), zoals beschreven in het protocol. • Arm 3 (Advanced Solid Tumor): Patiënten in de leeftijd van 6 maanden tot en met 25 jaar, met geavanceerde solide tumoren die een bekende of verwachte activerende RAF-fusie herbergen (bijv. BRAF- of CRAF/RAF1-fusie). Patiënten met RAF-fusies zullen worden geïdentificeerd door middel van moleculaire testen zoals routinematig uitgevoerd in CLIA-gecertificeerde of andere vergelijkbare gecertificeerde laboratoria. Voor alle armen worden de behandelingscycli elke 28 dagen herhaald bij afwezigheid van ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. Patiënten zullen doorgaan op DAY101 tot radiografisch bewijs van ziekteprogressie zoals bepaald door de behandelende onderzoeker, onaanvaardbare toxiciteit, beslissing om een ​​"medicamenteuze vakantie" -periode in te gaan, intrekking van de toestemming van de patiënt of overlijden. Patiënten zullen worden behandeld met DAY101 gedurende een geplande periode van 26 cycli (ongeveer 24 maanden), waarna ze kunnen doorgaan op DAY101 of, op elk moment, ervoor kunnen kiezen om een ​​"drugsvakantie" stopzettingsperiode in te gaan. Patiënten zullen tijdens de stopzettingsperiode routinematige periodieke radiografische evaluaties blijven ondergaan volgens in het protocol gedefinieerde tijdlijnen en kunnen opnieuw worden behandeld met DAY101 als er radiografisch bewijs is van ziekteprogressie na stopzetting van het geneesmiddel. Patiënten die radiografisch bewijs van ziekteprogressie hebben, mogen DAY101 voortzetten als, naar de mening van de onderzoeker en goedgekeurd door de Sponsor, de patiënt klinisch voordeel haalt uit voortzetting van de onderzoeksbehandeling. Patiënten die na progressie worden behandeld met DAY101, zullen opnieuw toestemming krijgen voordat de therapie wordt voortgezet. Ziektebeoordelingen van patiënten die verder worden behandeld dan progressie, moeten volgens het normale schema worden voortgezet. Het onderzoek zal bestaan ​​uit een screeningperiode, een behandelperiode, een bezoek aan het einde van de behandeling (EOT), een veiligheidscontrolebezoek en follow-upbeoordelingen op lange termijn. De voortdurende veiligheid, ziektestabiliteit/-progressie, overleving en daaropvolgende antikankertherapieën zullen worden beoordeeld in de follow-upperiode op lange termijn. DAY101 zal worden toegediend in de aanbevolen fase 2-dosis (RP2D) van 420 mg/m2 (niet hoger dan 600 mg), oraal (PO) eenmaal per week (QW) (dag 1, 8, 15 en 22 van een cyclus van 28 dagen). Het lichaamsoppervlak (BSA) wordt bepaald door de Mösteller-formule [√(lengte × gewicht)/3600)]. DAY101 wordt toegediend als een orale tablet of als gereconstitueerde vloeibare suspensie.

Onderzoekspopulatie

- Leeftijd van 6 maanden tot 25 jaar met een teruggevalen of progressieve LGG met een gedocumenteerde en bekende activerende BRAF verandering. - Een bevestiging van histopathologische diagnose van LGG op basis van de oorspronkelijke diagnose of terugval. - Moet ten minste 1 lijn van systemische behandeling hebben ontvangen en gedocumenteerd bewijs hebben van radiografische progressie. - Moet ten minste 1 meetbare laesie hebben. - Karnofsky (16 jaar en ouder) of Lansky (jonger dan 16 jaar) prestatie score van ten minste 50.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

1. Patiënten moeten tussen de 6 maanden en 25 jaar oud zijn, met:
a) Arm 1 (laaggradig glioom): een recidiverend of progressief laaggradig glioom met een
gedocumenteerde bekende activerende BRAF-wijziging, zoals geïdentificeerd door middel van moleculaire testen zoals routinematig uitgevoerd bij CLIA of andere vergelijkbare gecertificeerde laboratoria
b) Arm 2 (laaggradig glioomverlenging): een recidiverend of progressief laaggradig
glioom met een gedocumenteerde bekende of verwachte activerende BRAF-mutatie of RAF-fusie, zoals geïdentificeerd door middel van moleculaire testen zoals routinematig uitgevoerd op
CLIA-gecertificeerde of andere vergelijkbare gecertificeerde laboratoria
c) Arm 3 (gevorderde solide tumor): lokaal gevorderde of geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde solide tumor met
een gedocumenteerde RAF-fusie waarvan bekend is of waarvan wordt verwacht dat deze de RAF-fusie activeert, zoals geïdentificeerd door middel van moleculaire testen zoals routinematig uitgevoerd in CLIA-gecertificeerde of andere vergelijkbare gecertificeerde laboratoria, die is teruggevallen of gevorderd is of niet reageerde op beschikbare therapieën en waarvoor geen standaard of beschikbare systemische curatieve therapie bestaat
2. Patiënten moeten histopathologische verificatie van maligniteit hebben bij beide oorspronkelijke diagnoses
of terugval.
3. Patiënten moeten ten minste één lijn eerdere systemische therapie hebben gekregen en:
gedocumenteerd bewijs van radiografische progressie.
4. Patiënten moeten een evalueerbare en/of meetbare ziekte hebben (er moet beeldvorming plaatsvinden)
binnen 28 dagen na aanvang van de behandeling) zoals hieronder gespecificeerd:
a) Arm 1 (laaggradig glioom): moet ten minste één meetbare laesie hebben zoals gedefinieerd
volgens RANO-criteria (T1-gewogen laesie die reproduceerbaar kan worden gemeten in at
minimaal 2 afmetingen van minimaal 10 mm, zichtbaar op 2 of meer axiale schijven die bij voorkeur maximaal 5 mm uit elkaar liggen met een sprong van 0 mm)
b) Arm 2 (Low-Grade Glioma Extension): Moet evalueerbaar zijn (ofwel:
unidimensionaal meetbare laesies, massa's met niet duidelijk gedefinieerde marges, of laesies met maximale loodrechte diameters van minder dan 10 mm) en/of meetbare ziekte zoals gedefinieerd door RANO-criteria
c) Arm 3 (Advanced Solid Tumor): Moet ten minste één meetbare laesie hebben zoals:
gedefinieerd door RECIST v1.1 (≥ 10 mm door CT/MRI-scan [plakdikte ≤ 5 mm],
≥ 20 mm door thoraxfoto, of ≥ 10 mm met remklauwen door klinisch onderzoek, of pathologische lymfeklieren met een korte as van ≥ 15 mm door CT-scan/MRI)
5. Bestraling van de meetbare laesie(s) moet ten minste zes maanden eerder zijn voltooid
aan de administratie van DAY101. Patiënten die radiografische progressie hebben gedocumenteerd op minder dan zes maanden na radiotherapie in een of meer meetbare laesies komen in aanmerking.
6. Patiënten moeten Karnofsky (van 16 jaar en ouder) of Lansky (jonger dan) hebben
16 jaar) prestatiescore van minimaal 50. Patiënten die door verlamming niet kunnen lopen, maar wel in een rolstoel kunnen zitten, worden voor de beoordeling van de prestatiescore als ambulant beschouwd.
7. Patiënten moeten volledig hersteld zijn van de acute toxische effecten van alle eerdere antikanker
chemotherapie en hebben de volgende wash-out perioden ondergaan, voor zover van toepassing:
a) Myelosuppressieve chemotherapie: er moeten ten minste 21 dagen zijn verstreken na de laatste
dosis myelosuppressieve chemotherapie (42 dagen indien eerder nitrosoureum).
b) Bestralingstherapie (XRT): er moeten ten minste 14 dagen zijn verstreken na de laatste dosis
fractie van XRT.
c) Stamceltransplantatie of adoptieve celtherapie: er moeten minimaal 100 dagen zijn verstreken
na celinfusie.
d) Onderzoeksmiddel of enige andere antikankertherapie die hierboven niet is gedefinieerd: ten minste
vier weken voor de geplande start van DAY101, of vijf halfwaardetijden, afhankelijk van wat korter is.
8. Chronische toxiciteiten van eerdere antikankertherapie moeten stabiel zijn en op Common
Terminologiecriteria voor bijwerkingen (CTCAE) versie 5.0 Graad ≤ 2.
a) Lopende retinopathie moet ≤ graad 1 zijn.
Patiënten moeten volledig hersteld zijn van een eerdere operatie.
10. Er moet een archiefmonster van tumorweefsel beschikbaar zijn. Als een archiefmonster van tumorweefsel is:
niet beschikbaar is, moet bij baseline een nieuwe biopsie worden uitgevoerd. Voor patiënten die zich inschrijven voor Arm 2 (Low-Grade Glioma Extension) die geen archieftumorweefsel hebben, kan inschrijving per geval worden overwogen na overleg tussen de onderzoeker en de Day One Medical Monitor.
11. Patiënten moeten een adequate hematologische functie hebben, zoals gedefinieerd door:
a) Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1000/mm3
b) Aantal bloedplaatjes ≥ 75,0  109/L (transfusies toegestaan ​​volgens institutionele richtlijnen;
laatste transfusie > 2 weken voor C1D1)
c) Hemoglobine ≥ 10,0 g/dL (transfusies toegestaan ​​volgens institutionele richtlijnen; laatste
transfusie > 4 weken voor C1D1)
d) Hematopoëtische groeifactoren: ten minste 14 dagen na de laatste dosis van een langwerkende
groeifactor (bijv. Neulasta®) of zeven dagen voor kortwerkende groeifactor.
12. Patiënten moeten een adequate lever- en nierfunctie hebben, gedefinieerd door het volgende:
a) Totaal bilirubine ≤ 1,5  bovengrens van normaal (ULN) voor leeftijd (patiënten met
gedocumenteerde ziekte van Gilbert kan worden ingeschreven met goedkeuring van de sponsor en totaal
bilirubine ≤ 2,0  ULN)
b) Serum glutamine-pyruvaattransaminase (SGPT)/alanine-aminotransferase (ALT)
≤ 2,5  ULN
c) Serum glutaminezuur-oxaalazijnzuurtransaminase (SGOT)/aspartaattransaminase (AST)
≤ 2,5  ULN
d) Serumcreatinine binnen normale limieten, of geschatte glomerulaire filtratiesnelheid
≥ 60 ml/min/1,73 m2 gebaseerd op lokale institutionele praktijk voor bepaling
13. Schildklierfunctietests moeten consistent zijn met een stabiele schildklierfunctie. Patiënten op stal
dosis schildkliervervangende therapie gedurende minimaal drie weken voor aanvang van DAY101 komen in aanmerking.
14. Patiënten moeten een linkerventrikelejectiefractie (LVEF) van ≥ 50% hebben, zoals gemeten door
echocardiogram (ECHO) of multiple-gated acquisitie (MUGA) scan, of fractionele verkorting (FS) ≥ 25% (Tissot et al., 2018) zoals gemeten door ECHO, binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van DAY101. Als het in de instelling gebruikelijk is om het LVEF-resultaat als een bereik van waarden te leveren, wordt de bovenste waarde van het bereik gebruikt om het resultaat te bepalen.
15. Patiënten die steroïden krijgen voor tumorgerelateerde symptomen, moeten een stabiele dosis krijgen (bijv.
geen initiële/oplaaddosis, geen verhoging of verlaging) gedurende 14 dagen voorafgaand aan C1D1.
16. Patients must be able to comply with treatment, laboratory monitoring, and required
clinic visits for the duration of study participation.
17. Male and female patients with reproductive potential must be willing to use a highly
effective birth control method for the duration of treatment and for 180 days following the last dose of study drug. Highly effective birth control methods are described in Appendix K.
18. Patients must have ability to swallow tablets or liquid or be willing to comply with
administration of a nasal or gastric tube for gastric access.
19. Parent/guardian of child or adolescent patient must have the ability to understand, agree
to, and sign the study ICF and applicable pediatric assent form before initiation of any protocol-related procedures; patient must have the ability to give assent, as applicable, at the time of parental/guardian consent.

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

1. De tumor van de patiënt heeft een aanvullende waarvan eerder bekend is of waarvan wordt verwacht dat deze wordt geactiveerd
moleculaire wijziging(en) (bijv. histonmutatie, IDH1/2-mutaties, FGFR-mutaties of fusies, MYBL-wijzigingen, NF-1 somatische of kiembaanmutaties).
2. Patiënt heeft symptomen van klinische progressie zonder radiografisch terugkerende of
radiografisch progressieve ziekte.
3. Patient has known or suspected diagnosis of neurofibromatosis type 1 (NF-1) via genetic
testing or current diagnostic criteria.
4. Patient has history of any major disease, other than the primary malignancy under study,
that might interfere with safe protocol participation.
5. Patient has a history or current evidence of central serous retinopathy (CSR), retinal vein
occlusion (RVO), or ophthalmopathy present at baseline that would be considered a risk factor for CSR or RVO. Ophthalmological findings secondary to long-standing optic pathway glioma (such as visual loss, optic nerve pallor, or strabismus) will NOT be considered significant abnormalities for the purposes of this study.
6. Patient has major surgery within 14 days (two weeks) prior to C1D1 (does not include
central venous access, cyst fenestration or cyst drainage, or ventriculoperitoneal shunt placement or revision).
7. Patient has clinically significant active cardiovascular disease, or history of myocardial
infarction, or deep vein thrombosis/pulmonary embolism within six months prior to C1D1, ongoing cardiomyopathy, or current prolonged QT interval corrected for heart rate by Fridericia’s formula (QTcF) interval > 470 milliseconds based on triplicate electrocardiogram (ECG) average.
8. Patient is currently enrolled in any other investigational treatment study. Participation in
a concurrent observational or bio-sampling study is allowed.
9. Patient has active systemic bacterial, viral, or fungal infection.
10. Patient has nausea and vomiting ≥ National Cancer Institute (NCI) Common
Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 Grade 2, malabsorption requiring supplementation, or significant bowel or stomach resection that would preclude adequate absorption of DAY101.
11. Patient is neurologically unstable despite adequate treatment (e.g., uncontrolled seizures). 12. Patient is currently being treated with a strong CYP2C8 inhibitor or inducer other than
those allowed per Section 5.3.2. Medications that are substrates of CYP2C8 are allowed
but should be used with caution.
13. Patient is pregnant or lactating.
14. Patient has a history of any drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms
(DRESS) syndrome or Stevens Johnsons syndrome (SJS), or hypersensitivity to the investigational medicinal product or to any drug with similar chemical structure or to any other excipient present in the pharmaceutical form of the investigational medicinal product.
15. There are other unspecified reasons that, in the opinion of the investigator, make the
patient unsuitable for enrollment.

Bloed afnames. 2 jaar durend onderzoek met ongeveer 30 bezoeken. Studieprocedures. Bijhouden van dagboeken voor medicatie. Risico's van de procedures. Bijwerkingen van de medicatie.

DAY101 voor orale dosering wordt geleverd als een tablet met onmiddellijke afgifte in één sterkte, 100 mg. De tabletten van 100 mg zijn rode tot geelachtig rode ovale tabletten en hebben het label DAY101.