FOENIX-CCA3

Primair eindpunt • Progressievrije overleving (PFS) per ICR centrale beoordeling Secundair eindpunt • Objectief responspercentage (ORR) • Percentage ziekte onder controle (DCR) • Totale overleving (OS) • PFS volgens beoordeling van radiologische beelden door onderzoeker • Tijdens de behandeling optredende bijwerkingen (TEAE's), waaronder ernstige ongewenste voorvallen (SAE's), klinische laboratoriumtests, vitale functies, oftalmologische onderzoeken en 12-afleidingen elektrocardiogram (ECG) Exploratief • PFS bij volgende behandelingslijn (PFS2) • Duur van respons (DOR) • Door patiënt gerapporteerde uitkomsten (PRO) • De farmacokinetiek van de populatie (Pop PK) van futibatinib beoordelen en de relatie onderzoeken tussen PK en werkzaamheid of toxiciteit.

Study TAS-120-301 is een open-label, gerandomiseerd, multinationaal fase 3-onderzoek met 2 parallelle armen ter beoordeling van de werkzaamheid en veiligheid van futibatinib versus gemcitabine-cisplatinechemotherapie als eerstelijnsbehandeling bij patiënten met gevorderde, metastatische of recidiverende niet-resecteerbare iCCA met FGFR2-genherschikkingen. Patiënten die in aanmerking komen, zullen in een verhouding van 1:1 worden gerandomiseerd naar de volgende studiearmen: • Experimentele arm: De patiënten krijgen futibatinib in een orale dosis van 20 mg met dagelijkse toediening (QD), elke dag in een cyclus van 21 dagen. • Controlearm: Op dagen 1 en 8 van een cyclus van 21 dagen krijgen de patiënten: o cisplatine 25 mg/m2 in 1.000 ml 0,9% zoutoplossing via intraveneuze (i.v.) infusie gedurende 1 uur, gevolgd door 500 ml 0,9% zoutoplossing gedurende 30 minuten; en o gemcitabine 1.000 mg/m2 in 250-500 ml 0,9% zoutoplossing via i.v.-infusie gedurende 30 minuten, te beginnen na de beëindiging van de cisplatine- en zoutoplossinginfusies. Patiënten in de experimentele arm kunnen continu futibatinib blijven krijgen tot aan de documentatie van progressieve ziekte (PD) volgens RECIST 1.1 of tot aan andere terugtrekkingscriteria is voldaan, afhankelijk van wat het eerst aan de orde is. Na PD volgens RECIST 1.1 kan de behandeling evenwel worden voortgezet als de patiënt klinisch stabiel is en de onderzoeker van mening is dat de patiënt klinisch voordeel blijft halen uit futibatinib. Patiënten in de controlearm kunnen gemcitabine-cisplatinechemotherapie krijgen gedurende maximaal 8 cycli, tot PD of tot aan andere terugtrekkingscriteria is voldaan, afhankelijk van wat het eerst aan de orde is. Patiënten bij wie gemcitabine-cisplatine wordt stopgezet vanwege gedocumenteerde ziekteprogressie (door middel van ICR), kunnen worden behandeld met futibatinib ("crossover") als dat medisch gezien passend wordt geacht door de onderzoeker en als aan de criteria voor behandeling met futibatinib is voldaan.

Onderzoekspopulatie

Ongeveer 216 patiënten met iCCA met centraal bevestigde FGFR2-genherschikkingen zullen worden gerandomiseerd.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

1. Schriftelijke Geïnformeerde toestemming Meer informatie over de term "Geïnformeerde toestemming" Vrijwillige toestemming, met kennis van alle relevante informatie, om deel te nemen aan een wetenschappelijk of klinisch onderzoek. Voordat een onderzoek mag worden uitgevoerd, moeten deelnemers worden geïnformeerd over alle aspecten van het onderzoek zoals de doelen, methoden, verwachte voordelen en mogelijke risico's. Deelnemers moeten ook weten dat ze zich op elk moment uit het onderzoek kunnen terugtrekken zonder negatieve gevolgen voor hun lopende zorg of behandeling. verlenen.
2. ≥ 18 jaar oud zijn (of voldoen aan de wettelijke bepaling van het land voor de wettelijke volwassen leeftijd).
3. De patiënt heeft histologisch bevestigde, lokaal gevorderde, metastatische of recidiverende niet-resecteerbare iCCA met FGFR2-genherschikkingen op basis van tests die zijn uitgevoerd door het aangewezen centrale laboratorium.
4. De patiënt heeft een radiografisch meetbare ziekte volgens RECIST 1.1.
5. Patiënten die een behandeling hebben ondergaan voor een lokaal gevorderde ziekte (bijvoorbeeld transarteriële chemo-embolisatie, selectieve inwendige bestralingstherapie, uitwendige bestraling) moeten bewijs hebben van radiografische progressie met meetbare ziekte buiten de eerder behandelde laesies.
6. Score van 0 of 1 op functionele status volgens Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS).
7. Adequate orgaanfunctie zoals gedefinieerd door de volgende criteria:
• Aspartaataminotransferase (AST) en alanine-aminotransferase (ALT) ≤ 3,0 × bovengrens van normaal (ULN); indien leverfunctieafwijkingen te wijten zijn aan onderliggende leverMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). , AST en ALT ≤ 5 × ULN
• Totaal bilirubine ≤ 1,5 × ULN of ≤ 3,0 × ULN voor patiënten met syndroom van Gilbert
• Aantal witte bloedcellen (WBC) ≥ 2.000/mm3 (≥ 2,0 × 109/l)
• Absolute neutrofielentelling (ANC) ≥ 1.000/mm3 (d.w.z. ≥ 1,0 × 109/l in internationale eenheden [IU])
• Aantal bloedplaatjes ≥ 100.000/mm3 (IU: ≥ 100 × 109/l)
• Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl
• Fosfor ≤ 1,5 × ULN
• Creatinineklaring: ≥ 60 ml/min
8. 8. Vrouwen die kinderen kunnen krijgen (WOCMP) moeten binnen 7 dagen vóór de toediening van de eerste dosis futibatinib een negatieve zwangerschapstest met serum uitvoeren. Vrouwelijke patiënten worden niet als vruchtbaar beschouwd indien ze een voorgeschiedenis van hysterectomie hebben of postmenopauzaal, d.w.z. gedurende 12 maanden geen menstruatie hebben gehad zonder een alternatieve medische oorzaak, zijn. Zowel mannen als vrouwen die vruchtbaar zijn, moeten ermee instemmen om doeltreffende anticonceptie te gebruiken tijdens de studie vóór de eerste dosis en gedurende 3 maanden na de laatste dosis.
9. Bereid en in staat zijn om de geplande bezoeken bij te wonen en de studieprocedures te volgen.

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

1. De patiënt heeft eerder een systemische antikankerbehandeling ondergaan.
• Patiënten die een adjuvante of neoadjuvante behandeling krijgen en deze ≥ 6 maanden voorafgaand aan de Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. hebben voltooid, komen in aanmerking.
2. De patiënt heeft gemengd hepatocellulair carcinoom - iCCA-ziekte.
3. Voorgeschiedenis en/of huidig bewijs van een van de volgende aandoeningen:
• Niet-tumorgerelateerde verandering van calcium-fosforhomeostase die volgens de onderzoeker klinisch significant is.
• Ectopische mineralisatie/calcificatie, met inbegrip van, maar niet beperkt tot zacht weefsel, nieren, darmen of myocard en longen, die volgens de onderzoeker klinisch significant is.
• Netvliesaandoening die is bevestigd door onderzoek van het netvlies en die volgens de oogarts klinisch significant is.
4. Voorgeschiedenis of huidig bewijs van ongecontroleerde ventriculaire ritmestoornissen.
5. Een met de formule van Fridericia berekend gecorrigeerd QT-interval (QTcF) van > 470 ms op elektrocardiogram (ecg) uitgevoerd tijdens de screening.
6. Een van de volgende behandelingen binnen het gespecificeerde tijdsbestek voorafgaand aan de eerste dosis van het studiegeneesmiddel of niet hersteld zijn van bijwerkingen van deze eerdere behandelingen:
• Zware operatie in de afgelopen 4 weken (de chirurgische incisie moet volledig genezen zijn vóór de eerste dosis van het studiegeneesmiddel).
• Radiotherapie (elke dosis) op uitgebreide zones binnen 4 weken of op beperkte zones binnen 2 weken en/of niet hersteld zijn van de acute impact van radiotherapie.
• Patiënten met locoregionale therapie, bijv. transarteriële chemo-embolisatie (TACE), selectieve inwendige radiotherapie (SIRT) of ablatie binnen 4 weken.
• Elke voorgeschiedenis van levertransplantatie.
7. Een ernstige ziekte of medische aandoening(en) met inbegrip van, maar niet beperkt tot de volgende:
• HersenMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n die onbehandeld of klinisch of radiologisch instabiel zijn (dat wil zeggen stabiel zijn gedurende < 1 maand).
• Bekende acute systemische infectie.
• Myocardinfarct, ernstige/instabiele angina pectoris of symptomatisch congestief hartfalen in de afgelopen 6 maanden.
• Chronische misselijkheid, braken of diarree die volgens de onderzoeker klinisch significant is.
• Congenitaal lange-QT-syndroom, een bekende voorgeschiedenis van torsade de pointes of familiale voorgeschiedenis van onverklaarde plotselinge dood.
• Andere ernstige acute of chronische medische of psychiatrische aandoening of laboratoriumafwijking die volgens de onderzoeker de patiënt ongeschikt zou maken voor deelname aan deze studie.
8. Patiënten met een voorgeschiedenis van een andere primaire maligniteit waarvan de natuurlijke voorgeschiedenis of behandeling de veiligheids- of werkzaamheidsbeoordeling van de experimentele behandeling volgens de onderzoeker kan verstoren.
9. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
10. De patiënt kan orale medicatie niet zelf innemen.

Onderzoek TAS-120-301 en de procedures zijn erop gericht de veiligheid van deelnemers te waarborgen. Patiënten met iCCA met FGFR2-genherschikkingen zoals bevestigd door het centrale lab zullen via Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. in een verhouding van 1:1 worden toegewezen aan ofwel de experimentele groep, ofwel de controlegroep. Daarnaast werd beoordeeld in hoeverre er tijdens de COVID-19-pandemie onder geschikte proefpersonen directe behoefte bestond aan deelname aan onderzoeken met futibatinib. Er is duidelijk bewijs voor het ontbreken van curatieve behandelingen of goede behandelingsalternatieven voor kankerpatiënten in het algemeen. Vooral voor patiënten met FGFR-mutaties is er geen goedgekeurde gerichte behandeling beschikbaar in de EU. Hun aandoening is bovendien levensbedreigend en chronisch invaliderend. Om deze redenen is de sponsor van mening dat tijdens de COVID-19-pandemie kan worden gestart met nieuwe onderzoeken met futibatinib, aangezien de voordelen voor de patiënten ruimschoots opwegen tegen de risico’s verbonden aan de onderzoeksprocedures. De sponsor heeft plannen gemaakt en maakt het mogelijk om voor patiënten in het onderzoek van Taiho het risico op onnodige blootstelling zo veel mogelijk te beperken, onder andere door middel van verzending van geneesmiddelen van de onderzoekscentra naar patiënten, controle op afstand van brongegevens (waar mogelijk) en tracering van protocolafwijkingen. De sponsor voert doorlopend een risicobeoordeling van het onderzoek uit en stelt de veiligheid van de patiënt voorop. Op grond van bovenstaande informatie constateert de sponsor dat gezien de algehele baten-risicoverhouding kan worden gestart met onderzoek TAS-120-301. De procedures van Taiho Oncology Inc. zijn er primair op gericht de veiligheid van deelnemers te waarborgen, in het bijzonder tijdens de COVID-19-pandemie.

• Experimentele arm: De patiënten krijgen futibatinib in een orale dosis van 20 mg met dagelijkse toediening (QD), elke dag in een cyclus van 21 dagen. • Controlearm: Op dagen 1 en 8 van een cyclus van 21 dagen krijgen de patiënten: o cisplatine 25 mg/m2 in 1.000 ml 0,9% zoutoplossing via intraveneuze (i.v.) infusie gedurende 1 uur, gevolgd door 500 ml 0,9% zoutoplossing gedurende 30 minuten; en o gemcitabine 1.000 mg/m2 in 250-500 ml 0,9% zoutoplossing via i.v.-infusie gedurende 30 minuten, te beginnen na de beëindiging van de cisplatine- en zoutoplossinginfusies.