FURMO-002

Primaire doelstelling(en) : Het beoordelen van de veiligheid, verdraagbaarheid, inclusief schatting van de maximaal getolereerde dosis (maximum tolerated dose, MTD), bepaling van de uitbreidingsdosis en karakterisering van dosisbeperkende toxiciteiten (dose limiting toxicities, DLT's) van dosisverhogingen voor furmonertinib, dagelijks toegediend aan patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde NSCLC Secundaire doelstelling(en): Het voorlopig beoordelen van de antitumoractiviteit van furmonertinib Het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van furmonertinib op de uitbreidingsdosis Het karakteriseren van de farmacokinetische (PK) eigenschappen van furmonertinib en de belangrijkste metaboliet ervan (AST5902) Verkennende doelstelling(en): Het beoordelen van de invloed van furmonertinib op de ziektegerelateerde symptomen en gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven van patiënten Het verkennen van de relatie tussen PK en eindpunten, waaronder maar niet beperkt tot, werkzaamheid, veiligheid, biomarkers en door de patiënt gemelde resultaten (patient-reported outcomes, PRO's), indien van toepassing Het vergelijken van de verandering in het genprofiel van het tumorweefsel bij de baseline, tijdens de behandeling en bij ziekteprogressie, en de consistentie en verandering van het genprofiel in tumorweefsel en perifeer bloed Het vergelijken van de verandering van het ctDNA-genprofiel bij de baseline, tijdens de behandeling en bij ziekteprogressie op basis van ctDNA in perifeer bloed

Beschrijving van het onderzoek Dit is een open-label-, fase 1b-onderzoek in meerdere centra met dosisverhoging en dosisuitbreiding, opgezet om de veiligheid, PK en voorlopige antitumoractiviteit van furmonertinib te beoordelen bij patiënten met gevorderde of geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde NSCLC. Patiënten worden in 2 fasen ingeschreven: fase 1 (dosisverhoging) en fase 2 (dosisuitbreiding). Fase 1 dosisverhoging en navulcohorten Er zullen ongeveer 6 tot 18 patiënten worden ingeschreven in fase 1 (dosisverhoging) en er mogen maximaal 30 patiënten worden ingeschreven in de navulcohorten. In deze fase zitten patiënten met lokaal gevorderde of geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde NSCLC met EGFR-activerende mutaties (waaronder Exon 19, Exon 21, T790M), EGFR Exon 20-insertiemutaties of HER2 Exon 20-insertiemutaties. Fase 1 dosisverhoging In de dosisverhogingsfase wordt de veiligheid en verdraagbaarheid beoordeeld en ook worden de maximaal getolereerde dosis (MTD) en de uitbreidingsdosis bepaald. De dosisverhoging in fase 1 begint met 240 mg oraal (PO) eenmaal daags (q.d.) gedurende 21 dagen. Er wordt een standaard 3+3-opzet gebruikt, dus de dosis wordt verhoogd met één mogelijk extra hoger dosisniveau bij 320 mg PO q.d. gedurende 21 dagen. Patiënten worden beoordeeld op dosisbeperkende toxiciteiten (DLT's) om de MTD of maximaal toegediende dosis (maximum administered dose, MAD) te bepalen, indien de MTD niet wordt geïdentificeerd voor furmonertinib als monotherapie. Patiënten worden nauwlettend gecontroleerd op bijwerkingen tijdens een DLT-beoordelingsvenster, gedefinieerd als dag 1-21 van cyclus 1. Zie het protocol voor de definitie van DLT's en de regels voor dosisverhoging. Patiënten blijven herhaalde cycli van de behandeling met furmonertinib krijgen tot er bewijs is van ziekteprogressie (progressieve ziekte [progressive disease, PD]) of onverdraagbare toxiciteit. Als de dosis van 240 mg als onverdraagbaar wordt beschouwd, kan een dosisverlagingscohort met 160 mg q.d. worden gestart en zullen ten minste 3 patiënten worden getest op DLT's en MTD met 160 mg q.d. Dosisniveau 1: dosisniveau van 240 mg q.d. • Fase 1, cohort 1: 3+3-dosisverhoging (n = 3 tot 6) • Fase 1, cohort 1 navul (n ≤ 10) Dosisniveau 2: dosisniveau van 320 mg q.d. • Fase 1, cohort 2: 3+3-dosisverhoging (n = 3 tot 6) • Fase 1, cohort 2 navul (n ≤ 10) Dosisniveau -1 (indien nodig): dosisniveau van 160 mg q.d. • Fase 1, cohort 3: 3+3-dosisverhoging (n = 3 tot 6) • Fase 1, cohort 3 navul (n = 6 tot 10) Er wordt een cohorttoetsingscommissie opgericht om cumulatieve veiligheids- en PK-gegevens te beoordelen tijdens de dosisverhogingsfase en om aanbevelingen te doen met betrekking tot dosisverhoging en de algemene uitvoering van het onderzoek, ter bescherming van de veiligheid van de patiënt tijdens het gebruik van furmonertinib. Dit omvat aanbevelingen over het openen of opschorten van de inschrijving van patiënten in elk dosisverhogingscohort, op basis van het algemene voordelen-risicoprofiel van furmonertinib. Fase 1 navulcohorten Voor het verkrijgen van aanvullende PK-, farmacodynamische en veiligheidsgegevens worden minimaal 6 en maximaal 10 patiënten met EGFR-activerende mutaties (waaronder Exon 19, Exon 21, T790M), EGFR Exon 20-insertiemutaties of HER2 Exon 20-insertiemutaties ingeschreven in het navulcohort met 160 mg dosisniveau in de fase 1 dosisverhoging. Inschrijving in cohort 3 navulcohort in fase 1 op het dosisniveau van 160 mg kan beginnen nadat het dosisniveau van 240 mg in de dosisverhoging is goedgekeurd (fase 1, cohort 1). Bovendien kunnen maximaal 10 patiënten worden ingeschreven in de extra navulcohorten op elk dosisniveau dat de MTD niet overschrijdt, op basis van de regels voor dosisverhoging beschreven in het protocol. Patiënten ingeschreven in de navulcohorten worden niet opgenomen in de DLT-evalueerbare populatie. Dosiscohorten fase 2 Fase 2 (dosisuitbreiding) bestaat uit ongeveer 60 extra patiënten behandeld met de uitbreidingsdosis die is goedgekeurd met gegevens uit fase 1 (dosisverhoging). Fase 2 bestaat uit drie cohorten: • Fase 2, cohort 1: eerder behandelde lokaal gevorderde of geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde NSCLC-patiënten met EGFR Exon 20-insertiemutaties (n = 20) • Fase 2, cohort 2: eerder behandelde lokaal gevorderde of geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde NSCLC-patiënten met HER2 Exon 20-insertiemutaties (n = 20) • Fase 2, cohort 3: eerder behandelde lokaal gevorderde of geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde NSCLC-patiënten met EGFR-activerende mutaties (exclusief EFFR Exon 20-insertiemutaties; n = 20) Fase 2 is gericht op het verkrijgen van aanvullende veiligheids-, verdraagbaarheids- en PK-gegevens, evenals voorlopig bewijs van klinische activiteit. Op basis van de bestaande voorlopige veiligheids- en werkzaamheidsgegevens, is de beoogde uitbreidingsdosis 240 mg, in afwachting van goedkeuring van de dosisverhoging bij een dosisniveau van 240 mg tijdens fase 1. Op basis van de veelbelovende voorlopige werkzaamheid en veiligheid uit het FAVOUR (ALSC012)-onderzoek met 240 mg q.d.: als de dosis van 240 mg q.d. in de dosisverhoging wordt goedgekeurd en de veiligheids- en ook PK-gegevens zijn verkregen in het navulcohort met het 160 mg dosisniveau, kan dosisuitbreiding met een dosisniveau van 240 mg beginnen in afwachting van beoordeling en goedkeuring door de cohorttoetsingscommissie. Dosisverhoging kan vervolgens doorgaan tot 320 mg q.d. De geselecteerde uitbreidingsdosis kan gelijk zijn aan of lager zijn dan de MTD of MAD (als de MTD niet werd geïdentificeerd) van furmonertinib, zoals bepaald in fase 1.

Onderzoekspopulatie

Fase 1 (dosisverhoging) en fase 2 (dosisuitbreiding): Patiënten van ≥ 18 jaar met lokaal gevorderde of geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde NSCLC met EGFR-activerende mutaties, EGFR Exon 20-insertiemutaties of HER2 Exon 20-insertiemutaties.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

1. Ondertekend toestemmingsformulier
2. Leeftijd van ≥ 18 jaar op het moment van ondertekening van het toestemmingsformulier
3. In staat om zich te houden aan het onderzoeksprotocol, naar het oordeel van de onderzoeksarts
4. Meetbare ziekte volgens RECIST v1.1
Opmerking: meetbare doellaesies mogen in de screeningsperiode geen lokale behandeling zoals radiotherapie ondergaan of worden gebruikt voor biopsie. Als er slechts één meetbare doellaesie is, mag er een biopsie worden gedaan van deze doellaesie. Het radiologische onderzoek bij de baseline kan echter ten minste 14 dagen na de biopsie voor deze laesie worden uitgevoerd.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0 of 1
6. Levensverwachting van ≥ 12 weken
7. Adequate hematologische en orgaanfunctie binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling, gedefinieerd met het volgende:
• Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1500/µl
• Hemoglobine ≥ 9 g/dl
• Aantal bloedplaatjes ≥ 100.000/μl
• Totaal bilirubine ≤ 1,5 × bovengrens van normaal (upper limit of normal, ULN) of ≤ 3 × ULN in het geval van gedocumenteerd syndroom van Gilbert
• Albumine in serum ≥ 2,5 g/dl
• Aspartaat-aminotransferase (AST) en alanine-aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN met de volgende uitzondering:
- Patiënten met gedocumenteerde leverMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n mogen een AST en/of ALT van ≤ 5,0 × ULN hebben
• Creatinineklaring van ≥ 30 ml/min op basis van de schatting van Cockcroft-Gault:
(140 - leeftijd) × (gewicht in kg) × (0,85 indien vrouw)
72 × (serumcreatinine in mg/dl)
• Internationale genormaliseerde ratio (international normalized ratio, INR) ≤ 1,5 × ULN en geactiveerde partiële tromboplastine (activated partial thromboplastin, aPTT) ≤ 1,5 × ULN
Opmerking: dit geldt alleen voor patiënten die geen therapeutische antistollingsmiddelen krijgen. Patiënten die therapeutische antistollingsmiddelen krijgen, moeten een stabiele dosis gebruiken gedurende ten minste 1 week voorafgaand aan dag 1 van cyclus 1.
8. Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd: akkoord gaan met onthouding (afzien van heteroseksuele geslachtsgemeenschap) of gebruik van anticonceptie en akkoord gaan met het afzien van het doneren van eicellen, zoals hieronder gedefinieerd:
• Een vrouw wordt als vruchtbaar beschouwd als ze postmenarchaal is, de postmenopauzale toestand van ≥ 12 opeenvolgende maanden amenorroe niet heeft bereikt (zonder geïdentificeerde oorzaak anders dan de menopauze) en niet permanent onvruchtbaar is als gevolg van een operatie (d.w.z. verwijdering van eierstokken, eileiders en/of baarmoeder) of een andere oorzaak zoals bepaald door de onderzoeksarts (bijv. syndroom van Mayer-Rokitansky-Küster). De definitie van vruchtbaar kan worden aangepast ter afstemming met lokale richtlijnen of voorschriften.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten zicht onthouden van seksuele geslachtsgemeenschap of een zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken met een faalpercentage van < 1% per jaar, tijdens de behandelingsperiode en ten minste 60 dagen na de laatste dosis furmonertinib. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten zich onthouden van het doneren van eicellen tijdens de behandelingsperiode en gedurende 6 maanden na de laatste dosis furmonertinib.
• Voorbeelden van anticonceptiemethoden met een faalpercentage van < 1% per jaar zijn bilaterale tubaligatie, mannelijke sterilisatie, hormonale anticonceptiemiddelen met remming van de ovulatie, hormoon spiraaltjes en koperspiraaltjes.
Opmerking: de betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden beoordeeld met betrekking tot de duur van het klinisch onderzoek en de voorkeur en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermale of postovulatiemethoden) en terugtrekking zijn geen adequate anticonceptiemethoden. Indien vereist volgens lokale richtlijnen of regelgeving, worden lokaal erkende adequate anticonceptiemethoden en informatie over de betrouwbaarheid van onthouding beschreven in het lokale toestemmingsformulier.
9. Voor mannen die niet chirurgisch steriel zijn: akkoord gaan met onthouding (afzien van heteroseksuele geslachtsgemeenschap) of gebruik van anticonceptie en akkoord gaan met het afzien van het doneren van sperma, zoals hieronder gedefinieerd:
• Met een vrouwelijke partner in de vruchtbare leeftijd die niet zwanger is, moeten mannen zich onthouden van geslachtsgemeenschap of een condoom én een aanvullende anticonceptiemethode gebruiken, die samen resulteren in een faalpercentage van < 1% per jaar, tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 60 dagen na de laatste dosis furmonertinib.
• Moeten zich onthouden van het doneren van sperma tijdens de behandelingsperiode en ten minste 60 dagen na de laatste dosis furmonertinib.
• Met zwangere vrouwelijke partners moeten mannen zich onthouden van geslachtsgemeenschap of een condoom gebruiken om blootstelling van het embryo tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 60 dagen na de laatste dosis furmonertinib te voorkomen.
Opmerking: de betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden beoordeeld met betrekking tot de duur van het klinisch onderzoek en de voorkeur en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermale of postovulatiemethoden) en terugtrekking zijn geen adequate anticonceptiemethoden. Indien vereist volgens lokale richtlijnen of regelgeving, worden lokaal erkende adequate anticonceptiemethoden en informatie over de betrouwbaarheid van onthouding beschreven in het lokale toestemmingsformulier.
10. Patiënten met een voorgeschiedenis van behandelde CZS-Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n of nieuwe asymptomatische CZS-Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n gedetecteerd bij de screening, op voorwaarde dat ze voldoen aan alle volgende criteria:
• Meetbare ziekte buiten het CZS
• Geen voorgeschiedenis van intracraniële bloeding of bloeding in het ruggenmerg
• Op dit moment geen noodzaak voor een behandeling met corticosteroïden voor CZS-Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n, stopzetting van corticosteroïden gedurende ≥ 2 weken voorafgaand aan de inschrijving en op dit moment geen symptomen toegeschreven aan CZS-Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n
• Geen stereotactische bestraling in de afgelopen 7 dagen of bestraling van de volledige hersenen binnen 14 dagen voorafgaand aan dag 1 van cyclus 1
• Geen bewijs van interim CZS-ziekteprogressie tussen de voltooiing van de CZS-gerichte behandeling en het radiografische onderzoek bij de screening
• Geen actieve CZS-Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n of ruggenmergcompressie (d.w.z. progressie of noodzaak voor anti-epileptica of corticosteroïden voor controle van de symptomen)
11. Histologisch of cytologisch gedocumenteerde, lokaal gevorderde of geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde NSCLC die niet ontvankelijk is voor curatieve chirurgie of radiotherapie
12. Toestemming voor het afstaan van tumorweefselmonsters (in paraffine ingebed weefselblokje of 15 seriële coupes)
• Het verdient de voorkeur dat het monster wordt bereid van het meest recent afgenomen en beschikbare tumorweefsel, en waar mogelijk, van een plaats met geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde ziekte. Zie de laboratoriumhandleiding voor instructies.
13. Ziekte die progressie vertoont na ten minste één beschikbare standaardbehandeling, voor wie de standaardbehandeling niet effectief of onverdraagbaar is gebleken of voor wie een klinisch onderzoek naar een experimenteel middel een erkende standaardbehandeling is.
• Als er extra standaard behandelingsmogelijkheden zijn voor een patiënt die progressie heeft vertoond na ten minste één beschikbare standaardbehandeling, moet de onderzoeksarts deze extra goedgekeurde behandelingsopties aanbieden en de risico's en voordelen van die behandelingen bespreken voordat geïnformeerde toestemming voor deelname aan dit onderzoek wordt verkregen. Dit gesprek moet worden gedocumenteerd in het patiëntendossier.
14. Gedocumenteerde radiologische ziekteprogressie tijdens of na de laatste systemische antikankerbehandeling vóór de eerste dosis van het onderzoeksmiddel (furmonertinib).
15. Voor patiënten met EGFR-mutaties die gevoelig zijn voor osimertinib, moet de patiënt voorafgaand aan inschrijving in het onderzoek osimertinib hebben gekregen, in regio's waar osimertinib is goedgekeurd, waaronder de VS.
Inclusiecriteria Meer informatie over de term "Inclusiecriteria" Inclusiecriteria zijn de kenmerken die potentiële deelnemers moeten hebben om in aanmerking te komen voor deelname aan een klinisch onderzoek. Ze beschrijven de criteria voor de patiëntenpopulatie en patiëntenselectie. De inclusiecriteria (en exclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed zijn gedefinieerd, vergroten de inclusie- en exclusiecriteria de kansen dat het onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. Ook beschermen ze de deelnemers tegen letsel en minimaliseren ze de risico's. voor fase 1 dosisverhoging en navulcohorten
16. Gedocumenteerde gevalideerde resultaten van lokale tests van bloed of tumorweefsel, die de aanwezigheid van een EGFR Exon 20-insertiemutatie (d.w.z. toevoeging van één of meer aminozuren), HER2 Exon 20-insertiemutatie of EGFR-activerende mutatie (inclusief Exon 19- en Exon 21-mutaties zoals G719X, Exon 19-deletie, L858R, L861Q) of EGFR T790M-mutatie bevestigen.
• Lokaal tests van bloed of tumorweefsel moet worden uitgevoerd met behulp van een gevalideerde op polymerasekettingreactie (polymerase chain reaction, PCR) gebaseerde of next-generation sequencing (NGS) test, uitgevoerd in een CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments) of een gelijkwaardig gecertificeerd laboratorium.
17. Voor patiënten met NSCLC met EGFR Exon 20-insertiemutaties of HER2 Exon 20-insertiemutaties, moet de patiënt ziekteprogressie hebben vertoond (tijdens of na de behandeling) of intolerant zijn voor behandeling met platinumgebaseerde chemotherapie.
18. Voor patiënten met NSCLC met EGFR-activerende mutaties anders dan Exon 20-insertiemutaties, moet de patiënt ziekteprogressie hebben vertoond (tijdens of na de behandeling) met de standaardbehandeling met EGFR TKI (bijv. osimertinib, afatinib).
Opmerking: eerdere behandeling met een EGFR TKI of middelen die zich richten op EGFR of HER2 Exon 20-insertiemutaties is toegestaan.
Inclusiecriteria Meer informatie over de term "Inclusiecriteria" Inclusiecriteria zijn de kenmerken die potentiële deelnemers moeten hebben om in aanmerking te komen voor deelname aan een klinisch onderzoek. Ze beschrijven de criteria voor de patiëntenpopulatie en patiëntenselectie. De inclusiecriteria (en exclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed zijn gedefinieerd, vergroten de inclusie- en exclusiecriteria de kansen dat het onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. Ook beschermen ze de deelnemers tegen letsel en minimaliseren ze de risico's. voor fase 2 cohort 1 (eerder behandelde NSCLC-patiënten met EGFR Exon 20-insertiemutaties)
19. Gedocumenteerde gevalideerde resultaten van lokaal tests van bloed of tumorweefsel die de aanwezigheid van EGFR Exon 20-insertiemutaties bevestigen (d.w.z. toevoeging van een of meer aminozuren)
• Lokale tests van bloed of tumorweefsel moeten worden uitgevoerd met behulp van een gevalideerde op PCR-gebaseerde of NGS-test, uitgevoerd in een CLIA of een gelijkwaardig gecertificeerd laboratorium.
20. De patiënt moet ziekteprogressie hebben vertoond (tijdens of na de behandeling) of intolerant zijn voor behandeling met platinumgebaseerde chemotherapie.
Opmerking: eerdere behandeling met een EGFR TKI of middelen die zich richten op EGFR Exon 20-insertiemutaties is toegestaan.
Inclusiecriteria Meer informatie over de term "Inclusiecriteria" Inclusiecriteria zijn de kenmerken die potentiële deelnemers moeten hebben om in aanmerking te komen voor deelname aan een klinisch onderzoek. Ze beschrijven de criteria voor de patiëntenpopulatie en patiëntenselectie. De inclusiecriteria (en exclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed zijn gedefinieerd, vergroten de inclusie- en exclusiecriteria de kansen dat het onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. Ook beschermen ze de deelnemers tegen letsel en minimaliseren ze de risico's. voor fase 2 cohort 2 (eerder behandelde NSCLC-patiënten met HER2 Exon 20-insertiemutaties)
21. Gedocumenteerde gevalideerde resultaten van lokaal tests van bloed of tumorweefsel die de aanwezigheid van HER2 Exon 20-insertiemutaties bevestigen
• Lokale tests van bloed of tumorweefsel moeten worden uitgevoerd met behulp van een gevalideerde op PCR-gebaseerde of NGS-test, uitgevoerd in een CLIA of een gelijkwaardig gecertificeerd laboratorium.
22. De patiënt moet ziekteprogressie hebben vertoond (tijdens of na de behandeling) of intolerant zijn voor behandeling met platinumgebaseerde chemotherapie
Opmerking: eerdere behandeling met een EGFR TKI of middelen die zich richten op HER2 Exon 20-insertiemutaties is toegestaan.
Inclusiecriteria Meer informatie over de term "Inclusiecriteria" Inclusiecriteria zijn de kenmerken die potentiële deelnemers moeten hebben om in aanmerking te komen voor deelname aan een klinisch onderzoek. Ze beschrijven de criteria voor de patiëntenpopulatie en patiëntenselectie. De inclusiecriteria (en exclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed zijn gedefinieerd, vergroten de inclusie- en exclusiecriteria de kansen dat het onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. Ook beschermen ze de deelnemers tegen letsel en minimaliseren ze de risico's. voor fase 2 cohort 3 (eerder behandelde NSCLC-patiënten met EGFR-activerende mutaties en zonder Exon 20-insertiemutaties)
23. Gedocumenteerde gevalideerde resultaten van lokale tests van bloed of tumorweefsel, die de aanwezigheid van een EGFR-geactiveerde mutatie (inclusief Exon 19- en Exon 21-mutaties zoals G719X, Exon 19-deletie, L858R, L861Q) of EGFR T790M-mutatie bevestigen.
• Lokale tests van bloed of tumorweefsel moeten worden uitgevoerd met behulp van een gevalideerde op PCR-gebaseerde of NGS-test, uitgevoerd in een CLIA of een gelijkwaardig gecertificeerd laboratorium.
24. De patiënt moet ziekteprogressie hebben vertoond (tijdens of na de behandeling) of intolerant zijn voor de standaardbehandeling met EGFR TKI (bijv. osimertinib, afatinib).

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

Patiënten die aan een van de volgende criteria voldoen, worden uitgesloten van deelname aan het onderzoek:
1. Niet in staat of niet bereid zijn om pillen door te slikken
2. Niet in staat zijn om zich te houden aan de onderzoeks- en opvolgingsprocedures
3. Malabsorptiesyndroom of een andere aandoening die de enterale absorptie zou verstoren
4. Pleura-effusie, pericardeffusie of ascites waarvoor tweewekelijkse of herhaaldelijk drainageprocedures nodig zijn
• Inwendige pleura- of buikkatheters zijn toegestaan, mits de patiënt voldoende is hersteld van de procedure, hemodynamisch stabiel is en symptomatisch is verbeterd, en na overleg met de sponsor.
5. Ernstige acute of chronische infecties, waaronder:
• Ongecontroleerde acute infectie, actieve infectie waarvoor systemische behandeling of een systemische antibioticabehandeling nodig is, binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis furmonertinib.
• Bekende voorgeschiedenis van infectie met humaan immunodeficiëntievirus (hiv) en/of verworven immuundeficiëntiesyndroom. Patiënten met onbekende hiv-infectiestatus die niet akkoord gaan met het ondergaan van een hiv-test komen niet in aanmerking voor deelname.
• Patiënten met actieve chronische hepatitis B- of actieve hepatitis C-infectie, waaronder patiënten die positief zijn voor het hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) of hepatitis C-virus (HCV)-antilichaam bij de screening, komen niet in aanmerking tot verdere zekere kwantitatieve tests van het hepatitis B-virus (HBV)-DNA (bijv. ≤ 2500 kopieën/ml of 500 IE/ml) en HCV RNA-tests (bijv. ≤ onderste grens van detectie), die doorslaggevend zijn wat betreft het uitsluiten van een actieve hepatitis B- of C-infectie waarvoor een behandeling nodig is.
Opmerking: patiënten die drager zijn van HBV, met stabiele HBV-infectie (bijv. kwantitatieve HBV DNA-test toonde DNA ≤ 2500 kopieën/ml of 500 IE/ml aan) na medische behandeling of met genezen hepatitis C, mogen worden ingeschreven. Als de ondergrens van detectie van HBV DNA-test in het centrum hoger is dan 2500 kopieën/ml of 500 IE/ml, worden patiënten met een kwantitatief HBV DNA-testresultaat lager dan de ondergrens van detectie in het centrum als geschikt beschouwd.
6. In het geval van een pandemie of epidemie, moet de screening op actieve infecties worden overwogen volgens lokale of institutionele richtlijnen of die van beroepsverenigingen van toepassing (bijv. de American Society of Clinical Oncology of de European Society for Medical Oncology).
7. Eerdere interstitiële longziekte (interstitial lung disease, ILD), geneesmiddelgeïnduceerde ILD, bestralingspneumonitis waarvoor behandeling met steroïden nodig is of het hebben van de klinische manifestaties van vermoedelijke ILD.
8. Voorgeschiedenis van of actieve klinisch significante cardiovasculaire disfunctie, waaronder het volgende:
• Voorgeschiedenis van beroerte of transiënte ischemische aanval in de 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis furmonertinib
• Voorgeschiedenis van myocardinfarct in de 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis furmonertinib
• Hartziekte of congestief hartfalen van New York Heart Association klasse III of IV, waarvoor medicatie nodig is
• Ongecontroleerde hartritmestoornissen, voorgeschiedenis van of actieve ventriculaire aritmie waarvoor medicatie nodig is
• Symptomatische coronaire hartziekte of onstabiele angina pectoris
9. Gemiddeld gecorrigeerd QT-interval in rust (QTcF) van > 470 msec verkregen van ECG's in drievoud, aan de hand van de door de ECG-machine afgeleide QTcF-waarde in de screeningskliniek.
10. Klinisch significant verlengd QT-interval of andere hartritmestoornis of klinische status die volgens onderzoeksartsen het risico op verlengd QT-interval kan verhogen (bijv. volledig linker bundeltakblok, graad III atrioventriculair blok, tweedegraads hartblok, PR-interval > 250 msec, congenitaal lang QT-syndroom, familiegeschiedenis van lang QT-syndroom, of onverklaarbare plotseling overlijden indien jonger dan 40 jaar bij eerstegraads familieleden, ernstige hypokaliëmie, hartfalen) of huidig gebruik van de geneesmiddelen die kunnen leiden tot een verlengd QT-interval.
11. Ongecontroleerde hypercalciëmie (> 1,5 mmol/l geïoniseerd calcium of calcium > 12 mg/dl of gecorrigeerd calcium in serum ≥ ULN) of symptomatische hypercalciëmie waarvoor continu gebruik van bisfosfonaat of denosumab vereist is.
12. Traumatisch letsel van belang of belangrijke chirurgische ingreep binnen 4 weken voorafgaand aan dag 1 van cyclus 1.
13. Patiënten met chronische diarree, kortedarmsyndroom of belangrijke operatie aan het bovenste deel van het maag-darmkanaal, waaronder gastrische resectie, een voorgeschiedenis van ontstekingsziekte van de darm (bijv. ziekte van Crohn of colitis ulcerosa) of een actieve darmontsteking (inclusief diverticulitis).
14. Andere ziekten, actieve of ongecontroleerde longdisfunctie, metabole disfunctie, bevinding bij lichamelijk onderzoek of klinische laboratoriumbevinding waardoor er een redelijk vermoeden is van een ziekte of aandoening die gecontra-indiceerd is voor het gebruik van furmonertinib, die van invloed kan zijn op de interpretatie van de resultaten, of waardoor de patiënten een hoog risico lopen op complicaties van de behandeling (bijv. ongecontroleerde hypertensie, actieve bloeding).
15. Behandeling met chemotherapie, immunotherapie, biologische therapie of een onderzoeksmiddel als antikankerbehandeling binnen 3 weken of vijf halfwaardetijden voorafgaand aan de start van furmonertinib, afhankelijk van wat korter is, of endocriene therapie binnen 2 weken voorafgaand aan de start van furmonertinib
16. Bestralingstherapie (anders dan palliatieve bestraling van botMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n en bestraling van CZS-Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n, zoals hierboven beschreven) als antikankerbehandeling binnen 4 weken voorafgaand aan de start van furmonertinib.
17. Palliatieve bestraling van botMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n binnen 2 weken voorafgaand aan de start van furmonertinib.
18. Bijwerkingen van eerdere antikankerbehandeling die niet zijn verdwenen tot graad ≤ 1, behalve alopecia of graad ≤ 2 perifere neuropathie.
19. Voorgeschiedenis van andere maligniteit binnen 3 jaar voorafgaand aan de screening, met uitzondering van patiënten met een verwaarloosbaar risico op Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). of overlijden en/of behandeld met verwacht curatief resultaat (zoals gepast behandeld carcinoom in situ van de cervix, niet-melanoom huidcarcinoom, gelokaliseerde prostaatkanker, ductaal carcinoom in situ of stadium I baarmoederkanker).
20. Zwanger zijn, borstvoeding geven of van plan zijn zwanger te worden tijdens het onderzoek of binnen 60 dagen na de laatste dosis furmonertinib.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (waaronder vrouwen die een tubaligatie hebben ondergaan) moeten een negatieve zwangerschapstest op serum hebben in de 14 dagen voorafgaand aan de start van het onderzoeksmiddel.
21. Bekende of vermoede allergie voor furmonertinib of andere bestanddelen van de bereiding ervan.
22. Gebruik van een krachtige CYP3A4-remmer in de 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksmiddel of een krachtige CYP3A4-inductor binnen 21 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksmiddel.
23. Gebruik van een kruidengeneesmiddel (bijv. Chinese geneesmiddelen of traditionele Chinese preparaten voor kanker, of een traditioneel Chinees geneesmiddel of traditioneel Chinese preparaat met bijkomende antikankereffecten) in de 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis furmonertinib, of als men verwacht dat kruidengeneesmiddelen tijdens het onderzoek zullen worden gebruikt.
Exclusiecriteria Meer informatie over de term "Exclusiecriteria" Exclusiecriteria zijn kenmerken die mensen uitsluiten van deelname aan een onderzoek. Exclusiecriteria kunnen bijvoorbeeld – afhankelijk van de eisen van het onderzoek – leeftijd, geslacht, type of stadium van de ziekte omvatten en de aan- of afwezigheid van andere medische aandoeningen. Exclusiecriteria (en inclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed worden gedefinieerd, vergroten exclusie- en inclusiecriteria de kansen dat een onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. voor fase 2 cohort 3 (eerder behandelde NSCLC-patiënten met EGFR-activerende mutaties en zonder Exon 20-insertiemutaties).
24. NSCLC-patiënten met een gedocumenteerde EGFR Exon 20-insertiemutatie volgens een lokale test (tumorweefsel of bloed)

Deze studie bestaat uit drie delen: 1. Screening (om te kijken of je in aanmerking komt voor het onderzoek) 2. Behandeling 3. Follow-up (om u te controleren nadat de behandeling is beëindigd) Screening: Tijdens deze periode zullen patiënten tests en beoordelingen ondergaan om te zien of u in aanmerking komt voor het onderzoek. Deze tests en procedures kunnen gedurende 4 weken worden uitgevoerd; Behandeling: Iedereen die aan deze studie deelneemt, krijgt het studiemedicijn. Afhankelijk van de dosisgroep, een dosis bestaande uit 4, 6 of 8 pillen van het onderzoeksgeneesmiddel, furmonertinib. Patiënten zullen het onderzoeksgeneesmiddel dagelijks innemen in behandelingscycli van 21 dagen Tijdens dit onderzoek zullen patiënten tijdens de eerste cyclus (cyclus 1) regelmatig de onderzoekslocatie bezoeken om nauwkeurig te evalueren hoe het met hen gaat tijdens de onderzoeksbehandeling. Na Cyclus 1 (bijvoorbeeld Cyclus 2, Cyclus 3, etc.) zullen de bezoeken minder frequent zijn, ongeveer elke 3 weken. Bezoeken kunnen 2 tot 9 uur duren. Raadpleeg de proceduretabel in de ICF en het beoordelingsschema van het protocol voor meer informatie. Daarnaast worden er vragen gesteld over de medische geschiedenis, demografie en geschiktheidsvragen De proefpersonen zullen ook worden getest op hiv en hepatitis. Vrouwelijke patiënten worden getest op zwangerschap. De totale duur van het onderzoek hangt af van hoe kanker op de behandeling reageert. Dit kan variëren van 1 dag tot maximaal 48 maanden. Mogelijke bijwerkingen die al bekend zijn, worden beschreven in de Investigator's Brochure en het formulier voor geïnformeerde toestemming van de patiënt.

Het onderzoeksmiddel (investigational medicinal product, IMP) voor dit onderzoek is furmonertinib. Furmonertinib wordt PO. q.d. toegediend, als monotherapie in behandelingscycli van 21 dagen.