GALLOP

Primaire doelstellingen: • Om te beoordelen of secundaire GIST mutaties in circulerend tumor DNA van patiënten met progressieve ziekte op TKI behandeling (volgens RECIST 1.1 op de computer tomografie) kunnen worden gevonden, terwijl ze niet aanwezig zijn bij de patiënten die geen progressieve ziekte hebben na dezelfde tijd van de TKI behandeling • Om te bepalen of deze secundaire mutaties kunnen worden gedetecteerd geruime tijd (> 3 maanden) voordat progressieve ziekte wordt vastgesteld volgens RECIST 1.1 op de computer tomografie Secundaire doelstelling: • Om te beoordelen of TKI farmacokinetiek een rol speelt bij de ontwikkeling van secundaire TKI weerstand (progressie tijdens TKI behandeling) In de bio-databank worden gegevens van patiënten behandeld met imatinib (standaard eerstelijns behandeling) en andere TKI's opgenomen. De focus van dit project is om een model te voorspellen van secundaire imatinib weerstand op basis van tumor genotype (serial secundaire mutatie analyse en tumor mutatie analyse op progressie) en patiënt fenotype (TKI farmacokinetiek, multi-morbiditeit) ontwikkelen.

De behandeling van de Nederlandse GIST-patiënten is gecentraliseerd: bijna alle patiënten worden doorverwezen naar een van de vijf samenwerkende centra vormen het Nederlandse GIST consortium, UMCG, NKI-AvL, UMC Radboud, het Erasmus MC en het LUMC. Om de behandeling verder te optimaliseren voor alle patiënten, hebben deze centra een standaard-of-care plan dat ervoor zorgt dat de collectie van homogene fenotypen en behandelingsgegevens in de bio-databank worden ingevoerd. Het consortium wordt ondersteund door en werkt nauw samen met de Nederlandse sarcoom en GIST patiëntenorganisaties. Een prospectieve, longitudinale bio-databank wordt opgezet. Gegevens met betrekking tot multi-morbiditeit, drug farmacokinetiek en seriële tumor genotypische gegevens worden prospectief verzameld van alle (nieuwe) GIST patiënten tijdens TKI behandeling. Ons standaard-of-care plan omvat primaire tumor mutatie-analyse, uitgevoerd door pathologie laboratoria op het terrein. Bij elk follow-up bezoek tijdens de behandeling, zal bloed worden verzameld om de TKI plasma blootstelling te beoordelen en mutatie-analyse uit te voeren op circulerend tumor-DNA. Alle patiënten zullen worden gevolgd voor tumor progressie (RECIST 1.1) beoordeeld middels CT-scans en worden gevraagd een tumor biopsie te ondergaan om secundaire resistentie mutaties te detecteren. De ontwikkeling van een model die de secundaire imatinib weerstand op basis van patiënt fenotype en genotype tumor voorspelt, wordt bereikt door het analyseren van GIST-patiënten met progressieve ziekte op imatinib (index patiënten, n = 30) in onze bio-databank. Deze patiënten zullen worden vergeleken 1:1 met niet-progressieve patiënten behandeld voor dezelfde duur als de geïndexeerde patiënten. Met betrekking tot de geïndexeerde patiënten, zal de volgende generatie-gen-gerichte mutatie-analyse worden uitgevoerd op tumor archief materiaal en op een tumor biopsie bij progressie om de unieke secundaire mutaties te identificeren. De mutaties die zullen worden onderzocht zijn: KIT exon 9, exon 11, exon 13, exon 14, exon 17 en exon 18; PDGFRA exon 12, exon 14 en exon 18 en BRAF exon 10 en exon 15. Diepgaande analyse betreffende mutatie-analyse in circulerend tumor DNA en imatinib concentratie van het geneesmiddel zal worden uitgevoerd voor deze 60 patiënten.

Onderzoeksgebied

werkzaamheid, farmacokinetiek, anders

Soort onderzoek

observationeel onderzoek Meer informatie over de term "observationeel onderzoek" In de epidemiologie en statistiek trekt een observationeel onderzoek conclusies over het mogelijke effect van een behandeling bij de deelnemers, waarbij de indeling van de deelnemers in een behandelgroep versus een controlegroep buiten de controle van de onderzoeker valt. In sommige gevallen zijn observationele onderzoeken echter de geschiktste opzet – bijvoorbeeld als de aandoening die wordt onderzocht, zeldzaam is. Daarbij zijn niet-interventionele observationele onderzoeken soms de enige ethische benadering. Als bijvoorbeeld het effect van een risicofactor in het milieu als asbest wordt onderzocht, zou het onethisch zijn deelnemers opzettelijk bloot te stellen aan die risicofactor. In een niet-interventioneel observationeel onderzoek worden geen aanvullende diagnostische of controleprocedures toegepast op de patiënten, en worden er epidemiologische methoden gebruikt voor de analyse van verzamelde gegevens (zoals volgens artikel 2(c) van 2001/20/EG). met invasieve metingen

Onderzoekspopulatie

Patiënten met lokaal gevorderde of gemetastase Meer informatie over de term "metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde gastro-intestinale stromale tumoren behandeld met tyrosine kinase remmers.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

- Patiënten met een diagnose GIST met een indicatie behandeld te worden met een TKI waarvan histologisch biopt voor studie aanvang beschikbaar is.
- Informed consent wordt gegeven

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

- Patiënten waarvan geen tumormateriaal beschikbaar is voor aanvang eerstelijns TKI
- Patiënten die een tumorbiopsie weigeren bij tumorprogressie
- Patiënten waarbij het niet mogelijk is een tumorbiopsie te verrichten bij tumorprogressie (bijvoorbeeld anti-coagulantia die verstoord kunnen worden)

GIST-patiënten wordt gevraagd om 30 ml bloed, dat zal worden verzameld in vier Na-EDTA bloedafnamebuisjes bij elk routine poliklinisch bezoek. Alle patiënten zullen een routine vena punctie voor bloedafname ondergaan, waarbij deze extra bloedafname geen extra belasting of risico voor hen zal zijn. Bovendien zullen patiënten gevraagd worden een tumor biopsie te ondergaan zodra progressie van ziekte wordt vastgesteld door middel van een CT-scan. Dit is de dagelijkse praktijk zoals wordt beschreven in de standard of care van de Nederlandse GIST Consortium. Metastatische laesies van GIST worden meestal gelokaliseerd in de lever en/of intra-abdominaal. De risico's van een biopsie zijn de pijn van de procedure en de kans op bloedingen.