GCT1046-04

Primaire doelstelling: • Evalueren van de antitumoractiviteit van GEN1046 als monotherapie en in combinatie met antikankertherapie bij proefpersonen met gerecidiveerde/refractaire gemetastaseerde NSCLC Secundaire doelstellingen: • Evalueren van de tijd tot intrede en de duurzaamheid van de antitumorrespons van GEN1046 als monotherapie en in combinatie met antikankertherapie bij proefpersonen met gerecidiveerde/refractaire gemetastaseerde NSCLC • Evalueren van het klinische voordeel van GEN1046 als monotherapie en in combinatie met antikankertherapie • Bepalen van de veiligheid en verdraagbaarheid van GEN1046 als monotherapie en in combinatie met antikankertherapie

Dit is een multicenter, gerandomiseerd, open-label fase 2-onderzoek ter evaluatie van de veiligheid en werkzaamheid van GEN1046 als monotherapie en in combinatie met pembrolizumab bij volwassen proefpersonen met gerecidiveerde/refractaire geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde NSCLC na behandeling met CPI-bevattende therapie. Aan het onderzoek doen maximaal 132 proefpersonen mee en er worden 120 geschikte proefpersonen (40 in elke groep) gerandomiseerd naar één van de volgende behandelingsgroepen. a. GEN1046 100 mg Q3W gedurende de eerste 2 cycli gevolgd door GEN1046 500 mg Q6W gedurende de daaropvolgende cycli b. GEN1046 100 mg Q3W in combinatie met pembrolizumab 200 mg Q3W c. GEN1046 100 mg Q6W in combinatie met pembrolizumab 400 mg Q6W Tijdens een preliminaire veiligheidsaanloopperiode ter bepaling van de verdraagbaarheid in groep B en C, wordt gebruikgemaakt van een aangepaste “3+3”-opzet waarbij maximaal 12 proefpersonen (maximaal 6 proefpersonen per groep) worden geïncludeerd in groep B en C in de volgende periode. Drie proefpersonen van groep C worden gedurende 1 behandelingscylcus behandeld en nauwlettend gecontroleerd. Indien geen enkele proefpersoon een dosisbeperkende toxiciteit (DLT, dose-limiting toxicity) vertoont, worden er geen proefpersonen meer behandeld in de veiligheidsaanloopperiode voor groep C. Indien ten minste één proefpersoon een DLT krijgt, worden er 3 extra proefpersonen behandeld in de veiligheidsaanloopperiode voor groep C. Indien er echter twee of drie proefpersonen een DLT van vergelijkbare aard krijgen, worden er geen proefpersonen meer behandeld in de veiligheidsaanloopperiode voor groep C, tenzij dit wordt aanbevolen door de veiligheidscommissie. Na voltooiing van de veiligheidsaanloopperiode voor groep C, zal dezelfde werkwijze worden gevolgd voor groep B. Na voltooiing van de veiligheidsaanloopperiode voor groep B en C worden de collectieve gegevens (onder andere alle relevante veiligheidsgegevens en klinische gegevens) geëvalueerd. Na deze evaluatie, en als de combinatieregimes geen significante veiligheidsproblemen opleveren, zal de Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. voor groep A, B en C beginnen. Ziekte wordt geëvalueerd aan de hand van RECIST v1.1. Er vindt computertomografie (CT) met contrastmiddel (bij voorkeur) of beeldvorming met magnetische resonantie (MRI) plaats bij baseline vóór de eerste dosis en 6, 12, 18 en 24 weken (±7 dagen) na de eerste dosis onderzoeksmedicatie, en daarna elke 9 weken (±7 dagen). Er wordt een CT of MRI gedaan tot ziekteprogressie (zoals bepaald door de onderzoeker), aanvang van een volgende antikankertherapie, intrekking van de toestemming, of overlijden, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet. Veiligheid, waaronder AE’s, lichamelijke onderzoeken. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus (PS), vitale functies, elektrocardiogrammen en laboratoriumwaarden worden gedurende het hele onderzoek gecontroleerd. Bij alle proefpersonen wordt bloed afgenomen om de PK, farmacodynamiek, immunogeniciteitsstatus en andere verkennende biomarkers te bepalen. De proefpersonen moeten vers en/of gearchiveerd tumorweefsel verstrekken voor prospectieve, centrale bevestiging van PD-L1-expressie in de tumoren. Veranderingen in de levenskwaliteit worden bepaald aan de hand van door de patiënt ingevulde vragenlijsten.

Onderzoekspopulatie

Volgens de planning worden er maximaal 132 volwassen proefpersonen met gerecidiveerde/refractaire NSCLC in stadium 4 na behandeling met CPI-bevattende therapie en van wie de tumoren wild-type zijn voor EGFR-, ROS1- en ALK-mutaties of -translocaties in het onderzoek geïncludeerd.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

• De proefpersoon moet ten minste 18 jaar oud zijn.
• De proefpersoon heeft een histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van NSCLC in stadium 4 met ten minste 1 eerdere lijn van systemische behandeling met een anti-PD-1/PD-L1 monoklonaal antilichaam (mAb, monoclonal antibody). Proefpersonen moeten ziekteprogressie (PD, disease progression) hebben vertoond, zoals gedefinieerd volgens RECIST v1.1. Voor proefpersonen bij wie de recentste antikankertherapie een anti-PD-1/PD-L1-mAb bevatte, moet recent bewijs voor PD worden bevestigd door een tweede bepaling minstens 4 weken na de datum van de eerste gedocumenteerde PD.
Opmerking: De proefpersoon moet ten minste 2 doses van een goedgekeurd anti-PD-1/PD-L1-mAb hebben gekregen, dat is goedgekeurd voor NSCLC.
o De proefpersoon heeft progressie vertoond tijdens of na de behandeling met 1 anti-PD-1/PD-L1-mAb dat is gegeven als monotherapie, of als SOC-combinatie of;
o De proefpersoon heeft progressie vertoond tijdens of na platinum-doublet-chemotherapie na een anti-PD-1/PD-L1-mAb of;
o De proefpersoon heeft progressie vertoond tijdens of na een anti-PD-1/PD-L1 na platinum-doublet-chemotherapie.
• De proefpersoon moet een tumor-PD-L1-expressie hebben met een lage tumorproportiescore (TPS, tumor proportion score) ≥1%, zoals bepaald door een centraal laboratorium tijdens de screening.
• De proefpersoon moet meetbare ziekte hebben volgens RECIST v1.1, zoals bepaald door de onderzoeker.
• De proefpersoon moet ECOG-PS ≤1 hebben.
• De proefpersoon moet een levensverwachting van ten minste 3 maanden hebben.
• De proefpersoon moet voldoende orgaan- en beenmergfunctie hebben zoals beschreven in het protocol.

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

• Documentatie van bekende EGFR-, ROS1- of ALK-mutaties of genherschikkingen. Indien er geen documentatie voor de mutatiestatus beschikbaar is, moet bij proefpersonen met niet-plaveiselcelhistologie of een gemengde histologie van niet-plaveiselcel en plaveiselcel, in formaline gefixeerd, in paraffine ingebed tumorweefsel worden onderzocht ten behoeve van biomarkerpanelanalyse (met inbegrip van, maar niet beperkt tot BRAF-, METex 14 ‘skipping’-, KRAS-mutaties, RET-herschikking, hoge mate van MET-amplificatie, of NTRK-geninfusies). Proefpersonen mogen niet worden gerandomiseerd totdat de biomarkerstatus beschikbaar is in de brondocumentatie in het centrum. Opmerking: Proefpersonen met tumoren met dergelijke mutaties waarop de behandeling gericht kan worden (andere dan EGFR, ROS1 of ALK) kunnen in het onderzoek worden geïncludeerd, indien die proefpersonen ook een goedgekeurde gerichte therapie voor deze indicatie hebben gekregen, ervan uitgaand dat naar tevredenheid wordt voldaan aan alle andere geschiktheidscriteria (in het bijzonder ten minste 1 eerdere lijn van systemische behandeling met een anti-PD-1/PD-L1-mAb voor geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde NSCLC-ziekte).
• De proefpersoon heeft een of meer van de volgende eerdere behandelingen gehad:
o Eerdere behandeling met docetaxel voor NSCLC.
o Eerdere behandeling met een op 4-1BB (CD137) gericht middel, een antitumorvaccin, of immunotherapie met autologe cellen.
o Behandeling met een antikankermiddel binnen 28 dagen vóór toediening van GEN1046.
• De proefpersoon is met de behandeling gestopt vanwege ziekteprogressie binnen de eerste 6 weken van een CPI-bevattende behandeling.

Een patient zal extra onderzoeken en tests ondergaan waardoor de visites langer duren dan de patient gewend is. Daarnaast kan deelname aan deze studie de mogelijkheden beinvloeden die de patient heeft voor vervolgbehandelingen van NSCLC. Gedurende de hele studie zal een patient het ziekenhuis ongeveer 53 keer bezoeken, gedurende 31 maanden. Een visite zal ongeveer 4 uur duren. In totaal zal ongeveer 3540 ml bloed verzameld worden gedurende 31 maanden. Voor sites die gebruik maken van CT-scans, zal een patient ongeveer 85 mSV straling ondergaan geduende 31 maanden. Behandeling met GEN1046, al dan niet gecombineerd met pembrolizumab, kan voor mensen risico's inhouden die nog niet bekend zijn, ook potentieel levensbedreigende bijwerkingen. De studie dokter zal een patient nauwkeurig volgen en bijwerkingen indien nodig behandelen. Extra bloedmonsters en extra testen zullen afgenomen worden waar nodig. Daarnaast houden ook studieprocedures als bloedafnames, biopt afnames, MRI/CT and ECGs mogelijke risico's in.

Alle middelen van de onderzoeksbehandeling worden toegediend via een intraveneus infuus. • Groep A: GEN1046 100 mg Q3W gedurende de eerste 2 cycli gevolgd door GEN1046 500 mg Q6W gedurende de daaropvolgende cycli • Groep B: GEN1046 100 mg Q3W in combinatie met pembrolizumab 200 mg Q3W • Groep C: GEN1046 100 mg Q6W in combinatie met pembrolizumab 400 mg Q6W