GCT3009-01

Dosisescalatie: vaststellen van de maximale verdragen dosis (maximum tolerated dose, MTD) en/of vaststellen van de aanbevolen fase 2-dosering (recommended phase 2 dose, RP2D). Evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid van GEN3009. uitbreiding: evalueren van de (preliminaire) anti-tumorwerkzaamheid.

Dit onderzoek is een first-in-human (FIH), open-label, multicenter onderzoek ter beoordeling van de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek, farmacodynamiek, immunogeniciteit en preliminaire werkzaamheid van GEN3009 bij R/R B-cel NHL. Het onderzoek zal bestaan uit 2 gedeelten, namelijk een dosisescalatiedeel en een dosisuitbreidingsdeel. In het gedeelte voor dosisescalatie zal GEN3009 in cycli van 28 dagen door middel van intraveneuze (i.v.) infusie worden toegediend in 6 dosisniveaus, van 20 mg tot 1200 mg. De dosisbeperkende toxiciteiten (dose-limiting toxicities, DLT's) zullen worden beoordeeld en de MTD zal worden bepaald. Extra deelnemers worden in het gedeelte voor dosisuitbreiding behandeld met de RP2D.

Onderzoeksgebied

Therapeutisch, Veiligheid, Anders, Farmacokinetiek, Organisatorisch/zorgonderzoek

Soort onderzoek

Interventie-onderzoek Meer informatie over de term "Interventie-onderzoek" Een interventioneel onderzoek is een onderzoek waarin bij de deelnemers een interventie wordt uitgevoerd, zoals een nieuw geneesmiddel, om deze te beoordelen. Tijdens het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen worden geneesmiddelen beoordeeld door interventionele onderzoeken, ook bekend als klinische onderzoeken. Klinische onderzoeken kunnen op veel manieren worden opgezet, maar ze zijn doorgaans gerandomiseerd (deelnemers worden willekeurig ingedeeld in verschillende armen in het onderzoek) en gecontroleerd (het onderzoeksmiddel wordt aan de ene arm gegeven en de uitkomsten worden vergeleken met een andere behandeling of placebo gegeven in een andere arm). Dit worden gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken of RCT's ('randomised controlled trials') genoemd.

Onderzoekspopulatie

In het dosisescalatiedeel zullen maximaal 58 deelnemers met R/R B-cel NHL, waaronder ook CLL/SLL, worden opgenomen. In het dosisuitbreidingsdeel zullen 60 deelnemers met R/R DLBCL, R/R FL of R/R CLL worden opgenomen. Alle deelnemers die in het onderzoek worden opgenomen zijn ≥ 18 jaar.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

Elke potentiële deelnemer moet voldoen aan alle volgende criteria om in het onderzoek te worden opgenomen.
• Ten minste 18 jaar oud.
• Moet een informatie- en toestemmingsformulier ondertekenen voorafgaand aan eventuele screeningsprocedures.
• Heeft histologisch of cytologisch bevestigd recidiverend of refractair B-cel NHL of CLL waarvoor geen reguliere behandeling beschikbaar is of komt niet in aanmerking voor beschikbare reguliere behandeling.
• Heeft een van de volgende subtypen B-cel NHL of CLL voor de dosisescalatie:
o DLBCL, de novo of histologisch getransformeerd;
o HGBCL;
o PMBCL;
o FL, met gevorderde symptomatische ziekte en een noodzaak tot behandeling;
o MCL, zonder manifestatie van leukemie
o MZL, nodaal, extranodaal of aan mucosa geassocieerd, met een noodzaak tot instellen van een behandeling op basis van symptomen en/of ziektelast;
o SLL, met een noodzaak tot behandeling op basis van symptomen en/of ziektelast;
o CLL, met een B-celaantal < 100x109/l (100.000/μl) in het perifere bloed en aanwezigheid van meetbare lymfadenopathie en/of organomegalie.
• Heeft een van de volgende subtypen B-cel NHL voor de uitbreiding:
o DLBCL, de novo of histologisch getransformeerd;
o FL, met gevorderde symptomatische ziekte en een noodzaak tot instellen van een behandeling;
o CLL, met een B-celaantal < 100x109/l (100.000/μl) in het perifere bloed en aanwezigheid van meetbare lymfadenopathie en/of organomegalie.
• Heeft meetbare ziekte voor B-cel NHL, of heeft actieve ziekte voor CLL (zie sectie 5.1 voor nadere informatie).
• Heeft een score op de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)- performancestatus van 0-1.
• Heeft aanvaardbare laboratoriumparameters (zie protocol voor informatie).
• een vrouw met voortplantingsvermogen moet ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken tijdens de proef en gedurende 12 maanden na de laatste toediening van GEN3009. Adequate anticonceptie wordt gedefinieerd als zeer effectieve anticonceptiemethoden (raadpleeg Bijlage 12 voor meer informatie). In landen waar 2 zeer effectieve anticonceptiemethoden vereist zijn, zijn beide methoden vereist voor opname en moeten bij screening een negatief bèta-humaan choriongonadotrofine (bèta-hCG) in serum hebben.
• Een man die seksueel actief is met een vrouw die kinderen kan krijgen en die geen vasectomie heeft gehad, moet instemmen met het gebruik van een barrièremethode voor anticonceptie.

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

Elke potentiële deelnemer die voldoet aan een van de volgende criteria wordt uitgesloten van deelname aan het onderzoek.
• Eerdere behandeling met een middel gericht tegen CD37.
• Eerdere allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT).
• Autologe HSCT in de 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis GEN3009.
• Behandeling met een biologisch geneesmiddel tegen kanker waaronder anti-CD20-therapie, antilichamen geconjugeerd aan een radionuclide of aan een toxine of behandeling met T-cellen met een chimere antigeenreceptor (CART-cellen)
• Celtherapie in de 4 weken of 5 halfwaardetijden voorafgaand aan de eerste dosis GEN3009, al naar gelang wat het kortst is.
• Chemotherapie of bestralingstherapie in de 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis GEN3009.
• Behandeling met een experimenteel geneesmiddel of een invasief experimenteel medisch hulpmiddel in de 4 weken of 5 halfwaardetijden voorafgaand aan de eerste dosis GEN3009, al naar gelang wat het kortst is.
• Auto-immuunziekte of andere ziekten waarvoor permanente immunosuppressieve therapie of behandeling met een hoge dosis immunosuppressieve medicatie nodig is.
• Heeft in de 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis GEN3009 een cumulatieve dosis corticosteroïden gekregen die hoger is dan het equivalent van 250 mg prednison.
• Heeft een ongecontroleerde intercurrente ziekte (zie sectie 5.2 voor nadere informatie).
• Toxiciteiten van eerdere antikankerbehandelingen zijn niet hersteld tot de begintoestand of tot graad 1 of minder, met uitzondering van alopecia en perifere neuropathie.
• Primair lymfoom van het centraal zenuwstelsel (CZS) of bekende aanwezigheid van de ziekte in het CZS bij de screening.
• Heeft bekende eerdere of huidige maligniteiten anders dan de inclusiediagnose (zie sectie 5.2 voor nadere informatie).
• Heeft in de 3 weken voorafgaand aan de screening een ingrijpende operatie ondergaan of zal nog niet volledig hersteld zijn van een operatie, of er is een ingrijpende operatie gepland tijdens de verwachte deelnameperiode van de deelnemer aan het onderzoek (of binnen 4 weken na de laatste dosis GEN3009).
• Heeft een bekende voorgeschiedenis/positieve serologie voor hepatitis B.
• Bekende voorgeschiedenis van of huidige hepatitis C-infectie die niet is genezen.
• Positief getest op hiv bij de screening.
• Is een vrouw die zwanger is of borstvoeding geeft, of die van plan is zwanger te worden tijdens deelname aan dit onderzoek of binnen 12 maanden na de laatste dosis GEN3009.
• Is een man die van plan is een kind te verwekken tijdens deelname aan dit onderzoek of binnen 12 maanden na de laatste dosis GEN3009.

GCT3009-01 is een FIH-onderzoek naar GEN3009. Er bestaan geen klinische gegevens over DuoHexaBody CD37 en het veiligheidsprofiel van GEN3009 moet nog worden vastgesteld. De onderzoekspopulatie is beperkt tot deelnemers met recidiverend of refractair B-cel NHL die zijn uitbehandeld met reguliere behandelingen of die niet in aanmerking komen voor reguliere behandelingen. Het risico voor deelnemers aan dit onderzoek wordt geminimaliseerd door te voldoen aan de toelatingscriteria, de onderzoeksprocedures, zorgvuldige bewaking en snelle en passende behandeling van ongewenste voorvallen die zich tijdens de behandeling voordoen (treatment-emergent adverse events, TEAE's). Meest voorkomende risico's: • Infusiegerelateerde reacties (die het vaakst optreden) zoals koorts en/of koude rillingen, overmatig blozen en/of jeuk, veranderingen in hartslag en bloeddruk, dyspneu (kortademigheid) of ongemak op de borst, rugpijn of buikpijn, misselijkheid, braken, en/of diarree, en huiduitslag. Daarom is de eerste 4 keer dat GEN3009 wordt toegediend premedicatie met corticosteroïden, antihistaminica en antipyretica 30 120 minuten vóór toediening verplicht. Deze geneesmiddelen helpen potentiële bijwerkingen van GEN3009 te voorkomen of de ernst ervan te verminderen. Patiënten zullen, de eerste 4 keer dat GEN3009 wordt toegediend, ten minste 4 uur na toediening worden geobserveerd. • Klinisch tumorlysissyndroom tijdens de behandeling – het vrijkomen van toxische stoffen in het bloed na vernietiging van een groot aantal kankercellen door het onderzoeksmiddel. De toxische stoffen kunnen de nieren, het hart en het zenuwstelsel beschadigen. • Stralingsrisico's bij PET-, CT- en MRI-scans. • Ongemak na testen: pijn/blauwe plek na beenmergbiopsie en bloedafname. Samengevat: in dit onderzoek wordt GEN3009 onderzocht bij onderzoeksdeelnemers met R/R B-cel NHL met beperkte behandelopties. Op basis van niet-klinische gegevens over GEN3009 en klinische gegevens over andere verbindingen gericht tegen CD37 kan GEN3009 mogelijk voorzien in de grote onvervulde medische behoefte binnen deze patiëntenpopulatie. Zolang er veiligheidsmaatregelen worden getroffen en het plan voor zorgvuldige bewaking wordt gevolgd, weegt het mogelijke voordeel dat onderzoeksdeelnemers zouden kunnen hebben van GEN3009 op tegen de beschreven risico's.

GEN3009 zal intraveneus worden toegediend in cycli van 4 weken (28 dagen), met een toedieningsschema van wekelijkse toediening in cyclus 1 tot en met 3, toediening om de week in cyclus 4 tot en met 9, en eens in de 4 weken vanaf cyclus 10 tot ziekteprogressie, onaanvaardbare toxiciteit, overlijden of het einde van het onderzoek. Voor dit FIH klinisch onderzoek van GEN3009 wordt een startdosis van 20 mg voorgesteld. Er zullen zes dosisniveaus worden getest. Op basis van nieuw verkregen gegevens kunnen ook aanvullende/tussenliggende dosisniveaus worden onderzocht. In het dosisuitbreidingsdeel zal de RP2D worden onderzocht die in het dosisescalatiedeel is vastgesteld.