GCT3013-01

Primair * Het bepalen van de maximaal verdraagbare dosis en de aanbevolen fase 2-dosis Secundair * Beoordelen van de verdraaglijkheid van GEN3013 * Beoordelen van het PK-profiel na enkelvoudige en meervoudige doses * Beoordelen van de immunogenciteit * Beoordelen van de antilymfoomactiviteit Verkennend * Het beoordelen van de biomarkers die de klinische respons op GEN3013 voorspellen * Het beoordelen van de farmacodymanische markers die zijn gelinkt aan de werkzaamheid en het werkingsmechanisme van GEN3013

Dit is een open-label fase 1/2-onderzoek bij patiënten met recidiverend, progressief en/of refractair rijpe B-cellymfoom. Het onderzoek bestaat uit een dosisescalatiegedeelte en een uitbreidingsgedeelte met cohorten van patiënten met de volgende aandoeningen: diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL), mantelcellymfoom (MCL) en indolente lymfomen (d.w.z. folliculair lymfoom, marginale zonelymfoom en klein lymfocytair lymfoom).

Onderzoeksgebied

Diagnostiek, Veiligheid, Farmacokinetiek

Soort onderzoek

Interventie-onderzoek Meer informatie over de term "Interventie-onderzoek" Een interventioneel onderzoek is een onderzoek waarin bij de deelnemers een interventie wordt uitgevoerd, zoals een nieuw geneesmiddel, om deze te beoordelen. Tijdens het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen worden geneesmiddelen beoordeeld door interventionele onderzoeken, ook bekend als klinische onderzoeken. Klinische onderzoeken kunnen op veel manieren worden opgezet, maar ze zijn doorgaans gerandomiseerd (deelnemers worden willekeurig ingedeeld in verschillende armen in het onderzoek) en gecontroleerd (het onderzoeksmiddel wordt aan de ene arm gegeven en de uitkomsten worden vergeleken met een andere behandeling of placebo gegeven in een andere arm). Dit worden gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken of RCT's ('randomised controlled trials') genoemd.

Onderzoekspopulatie

Patiënten met recidiverend, progressief en/of refractair rijpe B-cellymfoom. De maximale steekproefgrootte voor het dosisescalatiegedeelte is 58 patiënten. Aan het uitbreidingsgedeelte doen maximaal ongeveer 52 patiënten mee die worden onderverdeeld in 3 groepen op basis van het lymfoomtype: tot ongeveer 20 patiënten met DLBCL, tot ongeveer 20 patiënten met indolente lymfomen en tot ongeveer 12 patiënten met MCL.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

* Patiënten moeten 18 jaar of ouder zijn, * Gedocumenteerd CD20+ rijpe B-celneoplasma volgens de WHO-classificatie van Swerdlow et al., 2016 of de WHO-classificatie van 2008, afhankelijk van het tijdstip van diagnose
- Diffuus grootcellig B-cellymfoom, de novo of getransformeerd
- Hooggradig B-cellymfoom
- Primair mediastinaal grootcellig B-cellymfoom
- Folliculair lymfoom
- Mantelcellymfoom
- Klein lymfocytair lymfoom
- Marginale zonelymfoom (nodaal, extranodaal of mucosaal geassocieerd), * Recidiverende, progressieve en/of refractaire ziekte na behandeling met een anti-CD20 monoklonaal antilichaam (bv. rituximab), mogelijk in combinatie met chemotherapie en/of recidiverend na autologe stamcelrescue
 Patiënten moeten uitgeput of niet geschikt zijn voor alle standaard behandelingsopties.
 Patiënten met indolent lymfoom (folliculair, marginaal gebied of klein lymfocytair lymfoom) moeten een behoefte hebben aan het starten van de behandeling op basis van symptomen en / of ziektelast., * gedocumenteerd CD20+ rijpe B-celneoplasma op basis een representief pathologierapport., * Scannen
-Voor het dosisescalatiegedeelte: computertomografie (CT-scan) (of magnetische-resonantiebeeldvorming [MRI]) met betrokkenheid van 2 of meer duidelijk afgebakende
laesies/klieren met een lange as van > 1,5 cm en een korte as van > 1,0 cm of 1 duidelijk afgebakende laesie/klier met een lange as van > 2,0 cm en korte as van ≥ 1,0 cm
-Voor het uitbreidingsgedeelte: CT-scan (of MRI-scan) met betrokkenheid van 2 of meer duidelijk afgebakende laesies/klieren met een lange as van > 1,5 cm en een korte as van > 1,0
cm of 1 duidelijk afgebakende laesie/klier met een lange as van > 2,0 cm en een korte as van ≥ 1,0 cm EN FDG-positronemissietomografiescans (PET-scans) bij baseline moeten een
positieve laesie aantonen die compatibel is met de door de CT-scan (of MRI-scan) gedefinieerde anatomische tumorlocaties, * Functionele status volgens ECOG 0, 1 of 2, * Lymfocytentelling < 5 x 109/l, * Bloedplaatjestelling ≥ 75 x 109/l, * Hemoglobineconcentratie ≥ 9 g/dl (≥ 5,6 mmol/l) met of zonder transfusie, * Absolute neutrofielentelling ≥ 1,0 x 109/l; groeifactorondersteuning is toegestaan in het geval van beenmergbetrokkenheid, * Minstens 4 weken na de laatste dosis van een niet-geconjugeerde anti-CD20-behandeling tot de eerste dosis GEN3013, * Minstens 12 weken na de laatste dosis van een radiogeconjugeerde of toxinegeconjugeerde stof tot de eerste dosis GEN3013, *Minstens 4 weken na de laatste dosis van een monoclonaal antilichaam voor onderzoek, chemotherapie voor onderzoek of ander antikankermiddel voor onderzoek tot aan de eerste dosis GEN3013., * Verminderen van toxiciteiten van voorgaande behandeling tot een graad die, naar het oordeel van de onderzoeker, geen contra-indicatie vormt voor deelname aan dit onderzoek, * Glucocorticoid behandeling bij screening kan worden afgebouwd, en de laatste dosis glucocorticoid kan uiterlijk 6 halfwaardetijden vóór de eerste dosis van het IMP worden toegediend., * Vóór de eerste dosis van het experimentele geneesmiddel, tijdens het onderzoek en tot 12 maanden na de laatste toediening van GEN3013 moet een vrouw ofwel:
-Niet in staat zijn om kinderen te krijgen*: premenarche, postmenopauzaal (> 45 jaar oud met amenorroe gedurende minstens 12 maanden of eender welke leeftijd met amenorroe
gedurende minstens 6 maanden en een concentratie serumfollikelstimulerend hormoon [FSH] van > 40 IE/l of mIE/ml); permanent gesteriliseerd (bv. bilaterale tubaocclussie [omvat
tubaligatieprocedures uitgevoerd volgens de lokale regelgeving], hysterectomie, bilaterale salpingectomie, bilaterale ovariëctomie); of anderzijds niet in staat zijn om zwanger te worden
-In staat zijn om kinderen te krijgen en gebruik makend van een uiterst doeltreffende anticonceptiemethode (zoals gedefinieerd door de EU Clinical Trial Facilitation Group) die
overeenstemt met de lokale regelgeving inzake het gebruik van anticonceptiemethoden voor patiënten die deelnemen aan een klinisch onderzoek: bv. gedocumenteerd gebruik van
orale, geïnjecteerde of geïmplanteerde gecombineerde (estradiol- en progesteronbevattend) hormonale anticonceptie; plaatsing van een spiraaltje (IUD) of hormoonspiraaltje (IUS);
sterilisatie van de mannelijke partner (de partner die de vasectomie heeft ondergaan moet de enige partner zijn van die patiënt); totale onthouding (als dit overeenkomt met de normale
en verkozen levensstijl van de patiënt)
*Als het vermogen om kinderen te krijgen verandert na de start van het onderzoek (bv. een vrouw die niet heteroseksueel actief is wordt seksueel actief, een vrouw in premenarche
krijgt menarche), dan moet een vrouw beginnen met het gebruik van een uiterst doeltreffende anticonceptiemethode, zoals beschreven in het bovenstaande punt., * Een man die seksueel actief is met een vrouw die kinderen kan krijgen moet ermee akkoord gaan om een barrièremethode als anticonceptie te gebruiken (d.w.z. een condoom gebruiken) tijdens het onderzoek en tot 12 maanden na toediening van de laatste dosis van het experimentele geneesmiddel, * Vrouwen moeten ermee akkoord gaan geen eicellen (ova, oöcyten) te doneren ten behoeve van geassisteerde voortplanting tijdens het onderzoek en tot 12 maanden na toediening van de laatste dosis van het experimentele geneesmiddel. Mannen mogen ook geen sperma doneren tijdens het onderzoek en tot 12 maanden na toediening van de laatste dosis van het experimentele geneesmiddel, * De patiënt begrijpt het doel van het onderzoek en de procedures die vereist zijn voor het onderzoek en is in staat om ondertekende Geïnformeerde toestemming Meer informatie over de term "Geïnformeerde toestemming" Vrijwillige toestemming, met kennis van alle relevante informatie, om deel te nemen aan een wetenschappelijk of klinisch onderzoek. Voordat een onderzoek mag worden uitgevoerd, moeten deelnemers worden geïnformeerd over alle aspecten van het onderzoek zoals de doelen, methoden, verwachte voordelen en mogelijke risico's. Deelnemers moeten ook weten dat ze zich op elk moment uit het onderzoek kunnen terugtrekken zonder negatieve gevolgen voor hun lopende zorg of behandeling. te geven en zich te houden aan de vereisten en beperkingen die worden vermeld in het toestemmingsformulier (ICF) en in dit protocol
* Elke patiënt moet een afzonderlijk toestemmingsformulier ondertekenen als hij of zij ermee akkoord gaat om een of meer monsters af te staan voor een DNA-evaluatie. Een weigering om toestemming te geven voor de optionele monsters voor DNA-onderzoek sluit een patiënt niet uit van deelname aan het onderzoek

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

* Primair lymfoom van het centraal zenuwstelsel (CZS) of bekende betrokkenheid van het CZS bij lymfoom, * Bekend verleden of huidige maligniteit anders dan de inclusie diagnose, met uitzondering van:
- cervix carcinoom van stadium 1B of minder
- niet-invasief basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid
- niet-invasief, oppervlakkige blaaskanker
- prostaatkanker met huidige PSA waarde< 0.1 ng/ml
- borstkanker bij BRCA1 of BRCA2 positieve patiënten met ovarium kanker.
- Elke geneesbare kanker met een volledige respons (CR) van > 2 jaar , * ASAT en/of ALAT > 3x bovengrens van normaal, * Totaal bilirubine > 1,5x bovengrens van normaal, * Creatinineklaring < 45 ml/min, * Bekende klinisch significante hartziekte, waaronder:, * Start van instabiele angina pectoris binnen 6 maanden na ondertekening van het toestemmingsformulier, * Acuut myocardinfarct binnen 6 maanden na ondertekening van het toestemmingsformulier, * Congestief hartfalen (graad III of IV volgens de classificatie van de New York Heart Association (NYHA) en/of bekende afname van de ejectiefractie van < 45%, * Chronische actieve infectieziekten (behalve hepatitis B of C) waarvoor behandeling is vereist (met uitzondering van profylactische behandeling) op het moment van de inschrijving of binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis GEN3013, * Bevestigde voorgeschiedenis van of actieve auto-immuunziekte of andere ziektes die resulteren in permanente immunosuppressie of waarvoor permanente immunosuppressieve behandeling is vereist, * Epileptische aandoening waarvoor behandeling is vereist (zoals steroïden of anti-epileptica), * Elke voorgaande behandeling met een op CD3 gerichte stof, *Voorafgaande behandeling met chimere antigeenreceptor T-cel (CAR-T) behandeling binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van GEN3013, * In aanmerking komen voor curatieve salvagetherapie met een behandeling met hoge dosis gevolgd door stamcelrescue, * Autologe HSCT binnen 100 dagen voorafgaand aan de eerste GEN3013 toediening of een eerdere allogene HSCT of orgaantransplantatie., * Actieve hepatitis B of C. Bij laboratoriumbewijs van een chronische infectie met hepatitis B is er nauwgezette controle en een profylactische behandeling vereist, * Bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV), * Blootstelling aan een levend of levend verzwakt vaccin binnen 4 weken voorafgaand aan de ondertekening van het toestemmingsformulier, * Zwangerschap of het geven van borstvoeding, * De patiënt heeft een aandoening waarbij deelname, volgens het oordeel van de arts, niet in het belang is van de patiënt (bv. als deelname niet goed is voor het welzijn van de patiënt) of die de in het protocol gespecificeerde beoordelingen zou kunnen voorkomen, beperken of verstoren

* Voor de volledige beschrijving zie het studieschema op pagina's 16-22 van het studie protocol. * Deelname aan deze studie duurt ongeveer 12 maanden en omvat circa 28 ziekenhuisbezoeken. De bezoeken zullen elk zo'n 2 tot 6 uur duren, met uitzondering van het dosisescalatiegedeelte, waarin patiënten ten minste 72 uur na de eerste en tweede toediening van het onderzoeksmiddel in het ziekenhuis worden opgenomen. Voor de derde en vierde toediening worden de patiënten ten minste 24 uur na toediening van het onderzoeksmiddel in het ziekenhuis opgenomen. * Tijdens de screening krijgt de patiënt een toestemmingsformulier. Dit wordt beoordeeld en als de patiënt wil deelnemen, wordt het ondertekend door de patiënt en de examinator. De medische geschiedenis van de patiënt wordt samen met de patiënt beoordeeld. * Tijdens de studie zullen patiënten lichamelijke onderzoeken ondergaan, inclusief meting van temperatuur, bloeddruk, hartslag, ademhalingssnelheid en zuurstofniveau in het bloed en meting van lengte en lichaamsgewicht. * Bloed- en urinetesten zullen worden uitgevoerd, evenals neurologische onderzoeken. Bloedonderzoek kan pijnlijk zijn of blauwe plekken veroorzaken. * Patiënten worden getest op hepatitis B, C en cytomegalovirus, en ook op HIV als dit niet eerder is gedaan. * Drievoudige ECG's worden gedaan, en CT-, PET- of MRI-scans. * Vrouwen in de vruchtbare leeftijd zullen een zwangerschapstest laten doen. * Indien mogelijk wordt een monster van een eerder genomen tumorbiopt genomen bij screening of een optionele nieuwe biopsie wordt gedaan. 2 verse tumorbiopten aan het begin van Cyclus 2 (± 1 week) zijn verplicht voor alle patiënten met toegankelijke tumoren, waar mogelijk zonder een hoog risico op complicaties voor de patiënt op basis van de discretie van de onderzoeker. Bovendien moet, waar mogelijk, een biopsie worden gedaan aan het einde van het behandelingsbezoek. Risico's van een tumorbiopsie omvatten pijn en kleine kans op blauwe plekken. De biopsieprocedure wordt meestal uitgevoerd onder lokale anesthesie. * De patiënt zal vragen worden gesteld tijdens bezoeken met betrekking tot (ongewenste) bijwerkingen en het medicijngebruik. * Patiënten ontvangen een niet-geregistreerd medicijn, GEN3013 (DuoBody-CD3xCD20). De injecties van het onderzoeksmiddel onder de huid kunnen lokale reacties veroorzaken zoals zwelling, roodheid, warmte en jeuk. * Mogelijke bijwerkingen van het onderzoeksmiddel die al bekend zijn, worden beschreven in de Patiënteninformatie en de Investigator's Brochure.

GEN3013 wordt toegediend als een subcutane (s.c.) injectie in cycli van 4 weken, d.w.z. 28 dagen. De dosisconcentraties worden bepaald door de startdosis en de escalatiestappen die in het onderzoek worden genomen. Een subcutane vaste startdosis (priming) van 4,0 μg (microgram) is afgeleid als dosis met minimaal verwachte concentratie met biologisch effect (MABEL). De primingdosis voor de eerste patiënt wordt gevolgd door een volgende dosis, namelijk een vaste dosis van maximaal 12,8 μg (microgram).