GCT3013-03

Belangrijkste doelstelling: • Het vaststellen van de RP2D (aanbevolen dosis voor fase 2) en de MTD (maximaal getolereerde dosis) van epcoritamab. • Het evalueren van de veiligheid en de verdraagbaarheid van epcoritamab. Secundaire doelstellingen: • Het karakteriseren van de farmacokinetische kenmerken van epcoritamab. • Het karakteriseren van de farmacodynamische kenmerken van epcoritamab. • Het evalueren van de immunogeniciteit van epcoritamab. • Het beoordelen van de voorlopige antitumoractiviteit van epcoritamab

Dit is een open-label, multicenter fase 1b/2-onderzoek naar de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek, farmacodynamiek, immunogeniciteit en voorlopige werkzaamheid van epcoritamab als monotherapie bij deelnemers met R/R CLL. Het onderzoek wordt in 2 delen uitgevoerd: Dosisescalatie (deel 1) en dosisexpansie (deel 2). Elk deel bestaat uit een keuringsfase (maximaal 21 dagen voorafgaand aan dag 1 van cyclus 1), een behandelingsfase (dag 1 van cyclus 1 tot staken van epcoritamab) en een vervolgfase (d.w.z. veiligheidsvervolg van 60 dagen na de laatste dosis epcoritamab en vervolg bij overleving). Bij de dosisescalatie wordt epcoritamab getest bij 2 volledige dosisniveaus (d.w.z. 24 mg en 48 mg) volgens een aangepaste opzet van 3+3. Dosisbeperkende toxiciteiten worden geëvalueerd tijdens de eerste behandelingscyclus (d.w.z. 28 dagen). Na het vaststellen van de RP2D wordt de voorlopige werkzaamheid van epcoritamab als monotherapie beoordeeld, samen met de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek, farmacodynamiek en biomarkers in deel 2 (dosisexpansie). Evaluatie van de ziekte en beoordeling van de respons worden uitgevoerd volgens de iwCLL-criteria.

Onderzoeksgebied

Therapeutisch, Veiligheid, Anders, Farmacokinetiek

Soort onderzoek

Interventie-onderzoek Meer informatie over de term "Interventie-onderzoek" Een interventioneel onderzoek is een onderzoek waarin bij de deelnemers een interventie wordt uitgevoerd, zoals een nieuw geneesmiddel, om deze te beoordelen. Tijdens het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen worden geneesmiddelen beoordeeld door interventionele onderzoeken, ook bekend als klinische onderzoeken. Klinische onderzoeken kunnen op veel manieren worden opgezet, maar ze zijn doorgaans gerandomiseerd (deelnemers worden willekeurig ingedeeld in verschillende armen in het onderzoek) en gecontroleerd (het onderzoeksmiddel wordt aan de ene arm gegeven en de uitkomsten worden vergeleken met een andere behandeling of placebo gegeven in een andere arm). Dit worden gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken of RCT's ('randomised controlled trials') genoemd.

Onderzoekspopulatie

Het dosisescalatiedeel van het onderzoek omvat minimaal 6 deelnemers met R/R CLL bij wie de dosisbeperkende toxiciteit kan worden beoordeeld. Het cohortexpansiedeel van het onderzoek omvat ongeveer 20 deelnemers met R/R CLL.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

• Deelnemer moet een toestemmingsformulier ondertekenen voordat er keuringsprocedures worden uitgevoerd.
• Moet ten minste 18 jaar oud zijn.
• Moet actieve CLL hebben waarvoor behandeling nodig is volgens iwCLL2018 (zie sectie 5.1 voor meer informatie).
• R/R CLL na behandeling met ten minste 2 eerdere behandellijnen met systemische antineoplastische therapie, inclusief behandeling met (of intolerantie voor) een BTK-remmer (bijv. ibrutinib). Recidief wordt gedefinieerd als bewijs van ziekteprogressie bij een deelnemer die eerder een volledige respons (CR) of een gedeeltelijke respons (PR) gedurende ≥ 6 maanden heeft bereikt. Refractaire ziekte wordt gedefinieerd als falen van de behandeling (niet bereiken van een CR of PR) of als progressie binnen 6 maanden na de laatste behandeldosis.
• Heeft meetbare ziekte met ten minste een van de volgende criteria:
a. ≥ 5 × 109/l (5000/μl) B-lymfocyten in perifeer bloed
b. Aanwezigheid van meetbare lymfadenopathie en/of organomegalie
• ECOG-prestatiestatusscore van 0 of 1.
• Bewezen CD20-positief bij flowcytometrie tijdens de keuring.
• Heeft aanvaardbare laboratoriumparameters.
• Deelnemer moet vers beenmergmateriaal beschikbaar hebben bij keuring.
• Moet profylaxe voor tumorlysissyndroom (TLS) gebruiken.
• Een vrouw die zwanger kan worden moet instemmen met het gebruik van effectieve anticonceptie tijdens het onderzoek en gedurende 12 maanden na de laatste toediening van epcoritamab.
• Een vrouw die kinderen kan krijgen moet een negatieve serumzwangerschapstest (bèta-HCG) hebben bij keuring en een negatieve serum- of urinezwangerschapstest voorafgaand aan de behandelingstoediening op dag 1 van cyclus 1.
• Een vrouw moet ermee instemmen geen eicellen te doneren (ova, oöcyten) ten behoeve van geassisteerde voortplanting tijdens het hele onderzoek en gedurende 12 maanden na de laatste behandeling.
• Een man die seksueel actief is met een vrouw die kinderen kan krijgen en die geen vasectomie heeft gehad, moet instemmen met het gebruik van een barrièremethode voor anticonceptie.

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

• Transformatie van CLL naar agressief non-Hodgkinlymfoom.
• Deelnemer kreeg eerdere behandeling met een bispecifiek CD3-CD20-antilichaam.
• Deelnemer kreeg eerdere allogene HSCT of transplantatie van een solide orgaan.
• Deelnemer kreeg behandeling met een antikanker-biological, waaronder anti-CD20-therapie, radio-geconjugeerd of toxine-geconjugeerd antilichaam of CAR T-celtherapie in de 4 weken of 5 halfwaardetijden voorafgaand aan de eerste dosis epcoritamab, afhankelijk van wat het kortst is.
• Deelnemer kreeg chemotherapie of bestralingstherapie in de 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis epcoritamab.
• Deelnemer kreeg behandeling met een experimenteel geneesmiddel of een invasief experimenteel medisch hulpmiddel in de 4 weken of 5 halfwaardetijden voorafgaand aan de eerste dosis epcoritamab, afhankelijk van wat het kortst is.
• Deelnemer heeft een auto-immuunziekte of andere ziekten waarvoor permanente immunosuppressieve therapie of behandeling met een hoge dosis immunosuppressiva nodig is.
• Deelnemer heeft onbeheerste intercurrente ziekte.
• Heeft bij keuring een gecorrigeerd baseline-QT-interval volgens de Fridericia-formule (QTcF) > 480 ms.
• Deelnemer is ingeënt met een levend vaccin in de 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis epcoritamab.
• Deelnemer heeft toxiciteiten van eerdere antikankerbehandelingen die niet zijn hersteld tot de waarden bij baseline (uitgangswaarde) of tot graad 1 of minder, met uitzondering van alopecia en perifere neuropathie.
• Deelnemer heeft bekende betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel bij keuring.
• Deelnemer heeft vermoede allergieën, overgevoeligheid of intolerantie voor epcoritamab of de hulpstoffen hiervan (zie de onderzoekersbrochure (IB, investigator's brochure) voor meer informatie).
• Deelnemer verdraagt geen urinezuurverlagende geneesmiddelen.
• Heeft een bekende voorgeschiedenis van/positieve serologie voor hepatitis B.
• Bekende medische voorgeschiedenis van of huidige hepatitis C-infectie die niet is genezen.
• Deelnemer test positief voor hiv tijdens de keuring.
• Deelnemer is een vrouw die zwanger is, borstvoeding geeft of van plan is zwanger te worden tijdens de deelname aan dit onderzoek of binnen 12 maanden na de laatste dosis epcoritamab.
• Deelnemer is een man die van plan is een kind te verwekken tijdens de deelname aan dit onderzoek of binnen 12 maanden na de laatste dosis epcoritamab.

De behandeling met epcoritamab omvat subcutane injecties (tijdens de eerste 4 bezoeken gevolgd door ziekenhuisopname en premedicatie). Risico's van deelname zijn bijwerkingen, waaronder tumorlysissyndroom, cytokineafgiftesyndroom en neurologische symptomen (ICANS). De risico's voor deelnemers worden tot een minimum beperkt door naleving van geschiktheidscriteria en onderzoeksprocedures, nauwlettende bewaking en het goed en tijdig behandelen van bijwerkingen die optreden tijdens de behandeling (TEAE's). De patiënten moeten afspraken voor bezoeken nakomen en ondergaan een lichamelijk onderzoek, ECOG, neurologische beoordeling (ICANS), ECG, venapuncties, scans en biopsieën. Met patiënten worden recente en eerdere medische aandoeningen, ziekten, operaties, allergieën en eerdere geneesmiddelen besproken. Patiënten mogen daarnaast niet zwanger worden, geen borstvoeding geven, geen kind verwekken en geen sperma of eicellen doneren en moeten ermee instemmen een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken vanaf de keuring tot 12 maanden na de laatste dosis epcoritamab. Patiënten worden getest op hepatitis B/C, cytomegalovirus en hiv. De GCT3013-03-onderzoekspopulatie is beperkt tot deelnemers met R/R CLL bij wie standaardbehandelingen niet werken (of die standaardbehandelingen niet verdragen) en die daardoor beperkte behandelingsmogelijkheden over hebben. Op basis van bemoedigende klinische gegevens bij R/R B-NHL heeft epcoritamab het potentieel om tegemoet te komen aan de dringende medische behoefte aan behandelingen voor R/R CLL. CLL is een B-celneoplasma en patiënten met CLL kunnen baat hebben bij epcoritamab wat betreft vermindering van tumorcellen, tumorstabilisatie en/of verbetering van tumorgerelateerde symptomen. Zolang er veiligheidsmaatregelen worden getroffen en het plan voor zorgvuldige bewaking wordt gevolgd, weegt het mogelijke voordeel dat epcoritamab voor deelnemers zou kunnen hebben op tegen de beschreven risico's. Uitgebreidere informatie over de bekende en verwachte voordelen, risico's en AE's die redelijkerwijs verwacht kunnen worden van epcoritamab staan in de IB.

Epcoritamab wordt in cycli van 4 weken (d.w.z. 28 dagen) als subcutane injectie toegediend volgens het volgende schema: wekelijks in cycli 1, 2 en 3, tweewekelijks in cycli 4 t/m 9 en vervolgens maandelijks vanaf cyclus 10, totdat aan een van de criteria voor beëindiging van de behandeling wordt voldaan. De dosis wordt stapsgewijs verhoogd: startdosis op dag 1 van cyclus 1, gevolgd door een tussendosis op dag 8 van cyclus 1, en daarna volledige doses op dag 15 en dag 22 van cyclus 1 en in volgende doses. Een dosisescalatiecommissie (DEC) en een commissie voor gegevenscontrole (DMC) zullen de veiligheid beoordelen per individu.