GCT3013-05

Vergelijken van de klinische werkzaamheid van epcoritamab met de standaardzorg (R-GemOx of BR)

Een gerandomiseerd, open-label fase 3-onderzoek

Onderzoeksgebied

Therapeutisch, Veiligheid, Farmacokinetiek

Soort onderzoek

Interventie-onderzoek Meer informatie over de term "Interventie-onderzoek" Een interventioneel onderzoek is een onderzoek waarin bij de deelnemers een interventie wordt uitgevoerd, zoals een nieuw geneesmiddel, om deze te beoordelen. Tijdens het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen worden geneesmiddelen beoordeeld door interventionele onderzoeken, ook bekend als klinische onderzoeken. Klinische onderzoeken kunnen op veel manieren worden opgezet, maar ze zijn doorgaans gerandomiseerd (deelnemers worden willekeurig ingedeeld in verschillende armen in het onderzoek) en gecontroleerd (het onderzoeksmiddel wordt aan de ene arm gegeven en de uitkomsten worden vergeleken met een andere behandeling of placebo gegeven in een andere arm). Dit worden gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken of RCT's ('randomised controlled trials') genoemd.

Onderzoekspopulatie

480 volwassen proefpersonen met R/R DLBCL

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

1. Moet ten minste 18 jaar oud zijn (≥ 20 jaar in Japan);
2. ECOG PS-score van 0-2;
3. Histologisch bevestigd CD20+ DLBCL, NOS (volgens de WHO-classificatie van 2016) en met inbegrip van:
a. Proefpersonen met de novo of histologisch getransformeerd (met inbegrip van syndroom van Richter);
b. Proefpersonen met 'double-hit' of 'triple-hit';
c. Proefpersonen met FL van graad 3B;
4. CD20-positiviteit bij de meest recente (eerdere of huidige) representatieve tumorbiopsie op basis van het pathologierapport;
5. Recidiverende of refractaire ziekte en eerder behandeld met ten minste 1 lijn systemische antineoplastische therapie met anti-CD20-, monoklonaal antilichaam bevattende combinatiechemotherapie;
6. Mislukte eerdere HDT-ASCT of niet geschikt geacht voor HDT-ASCT bij de keuring. Indien niet geschikt voor HDT-ASCT moet de beslissing zijn gebaseerd op leeftijd, prestatiestatus, comorbiditeit en/of ontoereikende respons op eerdere behandeling;
7. Heeft meetbare ziekte:
a. Een FDG-PET-scan waarop een positieve laesie zichtbaar is die compatibel is met door CT of MRI gedefinieerde anatomische tumorlocaties;
b. ≥ 1 meetbare lymfeklierlaesie (lange as > 1,5 cm en korte as > 1,0 cm) of ≥ 1 meetbare niet-lymfeklierlaesie (lange as > 1,0 cm) zichtbaar op CT-scan of MRI;
8. Absolute neutrofielentelling ≥ 1,0 x 10e9/l (groeifactor toegestaan);
9. Aantal bloedplaatjes > 75 x 10e9/l (of > 50 x 10e9/l bij betrokkenheid van beenmerg of splenomegalie);
10. Alanine-aminotransferaseniveau ≤ 3 keer de bovengrens van normaal (x ULN);
11. Totaal bilirubineniveau ≤ 2 xULN, tenzij de bilirubinestijging het gevolg is van het syndroom van Gilbert of een niet-hepatische oorzaak heeft;
12. Geschatte GFR ≥ 40 ml/min/1,73 m2;
13. Een vrouwelijke proefpersoon die kinderen kan krijgen, moet instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie tijdens het onderzoek en gedurende 12 maanden na de laatste toediening van de onderzoeksbehandeling. Onder adequate anticonceptie worden zeer effectieve anticonceptiemethoden verstaan;
14. Voor een vrouwelijke proefpersoon die kinderen kan krijgen, moet het resultaat van een serumzwangerschapstest (bèta-hCG) bij de keuring negatief zijn en moet het resultaat van een serum- of urinezwangerschapstest voorafgaand aan de behandelingstoediening op dag 1 van cyclus 1 negatief zijn;
15. Een mannelijke proefpersoon die geen vasectomie heeft ondergaan en die seksueel actief is met een vrouw die kinderen kan krijgen, moet instemmen met het gebruik van een barrièremethode voor anticonceptie en moet ermee instemmen geen sperma te doneren tijdens het onderzoek en gedurende 12 maanden na de laatste toediening van de onderzoeksbehandeling.

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

1. Primaire tumor in het CZS of bekende betrokkenheid van het CZS, beoordeeld middels MRI van de hersenen of CT en lumbaalpunctie (bij contra-indicatie voor MRI);
2. Eerdere behandeling met een op CD3 en CD20 gericht bispecifiek antilichaam;
3. Medische voorgeschiedenis van ernstige allergische of anafylactische reacties op behandeling met een anti-CD20-antilichaam;
4. Contra-indicatie voor een bestanddeel van de door het onderzoekscentrum gekozen standaardzorgbehandeling;
5. Radiotherapie of ingrijpende chirurgische ingreep in de 4 weken voorafgaand aan de Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. ;
6. Chemotherapie in de 4 weken of binnen 5 halfwaardetijden (als dat korter is) voorafgaand aan de Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. ;
7. ASCT in de 100 dagen voorafgaand aan de Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. ;
8. Behandeling met CAR-T-therapie in de 30 dagen voorafgaand aan de Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. ;
9. Cumulatieve dosis corticosteroïden hoger dan het equivalent van ≥ 140 mg prednison in een periode van 2 weken voorafgaand aan de Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. ;
10. Insulten waarvoor behandeling met anti-epileptica nodig is;
11. Vaccinatie met een levend vaccin in de 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis epcoritamab;
12. Klinisch significante hartziekte;
13. Een 12-afleidingen-ECG bij de keuring waarbij een met de Fridericia-formule gecorrigeerd baseline-QT-interval (QTcF) van > 470 ms zichtbaar is;
14. Bewijs van significante, onbeheerste bijkomende ziekten die de naleving van het protocol of de interpretatie van resultaten zouden kunnen beïnvloeden;
15. Bekende actieve bacteriële, virus-, schimmel-, mycobacteriële, parasitaire of andere infectie waarvoor systemische behandeling nodig is ten tijde van de Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. ;
16. Bekende voorgeschiedenis van of positief testresultaat voor hiv-infectie;
17. Actieve hepatitis B- (DNA PCR-positief) of hepatitis C-infectie (RNA PCR-positief). Proefpersonen met bewijs van eerdere HBV-infectie die PCR-negatief zijn, mogen aan het onderzoek deelnemen, maar moeten profylactische antivirale therapie ondergaan. Proefpersonen die een HCV-behandeling hebben ondergaan die was bedoeld om het virus uit te roeien, mogen deelnemen als hepatitis C-RNA-niveaus ondetecteerbaar zijn;
18. Bekende eerdere of huidige maligniteit anders dan de diagnose bij insluiting, met uitzondering van:
a. Cervixcarcinoom van stadium 1B of lager;
b. Niet-invasief basaalcelcarcinoom of plaveiselcelcarcinoom van de huid;
c. Niet-invasieve, oppervlakkige blaaskanker;
d. Prostaatkanker met huidig PSA-niveau van < 0,1 ng/ml;
e. Behandelbare kanker met volledige respons met een duur van > 2 jaar;
19. Contra-indicatie voor alle urinezuurverlagende middelen;
20. Een vrouw die kinderen kan krijgen met een positief resultaat van een serum- of urinezwangerschapstest bij de keuring of een vrouw die borstvoeding geeft;
21. Klinisch significante leveraandoening, met inbegrip van actieve hepatitis, huidig alcoholmisbruik of cirrose;
22. Vermoede actieve of latente tuberculose;
23. Positief testresultaat voor HTLV-1.

De behandeling met epcoritamab omvat subcutane injecties (tijdens de eerste 4 bezoeken gevolgd door ziekenhuisopname en premedicatie). Risico's van deelname zijn bijwerkingen, waaronder tumorlysissyndroom, cytokineafgiftesyndroom en neurologische symptomen (ICANS). De risico's voor proefpersonen worden tot een minimum beperkt door naleving van geschiktheidscriteria en onderzoeksprocedures, nauwlettende bewaking en het goed en tijdig behandelen van bijwerkingen die optreden tijdens de behandeling (TEAE's). De patiënten moeten afspraken voor bezoeken nakomen en ondergaan een lichamelijk onderzoek, ECOG, neurologische beoordeling (ICANS), ECG, venapuncties, scans en biopsieën. Met patiënten worden recente en eerdere medische aandoeningen, ziekten, operaties, allergieën en eerdere geneesmiddelen besproken. Patiënten mogen daarnaast niet zwanger worden, geen borstvoeding geven, geen kind verwekken en geen sperma of eicellen doneren en moeten ermee instemmen een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken vanaf de keuring tot 12 maanden na de laatste dosis epcoritamab. Patiënten worden getest op hepatitis B/C, cytomegalovirus en hiv. Proefpersonen met R/R DLBCL kunnen baat hebben bij behandeling met epcoritamab met betrekking tot ziektebeperking of -beheersing, omdat epcoritamab een ander werkingsmechanisme heeft dan chemotherapie en rechtstreeks op CD20 gerichte monoklonale antilichamen. Naar verwachting kunnen toxiciteiten worden behandeld met standaard ondersteunende zorg. Het potentiële voordeel van behandeling met epcoritamab zal naar verwachting groter zijn dan de risico's van de behandeling. De behandeling met de door de onderzoeker gekozen immunochemotherapie vindt plaats in overeenstemming met de lokale richtlijnen en vertegenwoordigt de standaardbehandeling met een vastgesteld voordeel-risico-profiel. Zolang er veiligheidsmaatregelen worden getroffen en het plan voor zorgvuldige bewaking wordt gevolgd, weegt het mogelijke voordeel dat epcoritamab voor proefpersonen zou kunnen hebben op tegen de beschreven risico's. Meer gedetailleerde informatie over de bekende en verwachte voordelen en risico's en de redelijkerwijs te verwachten bijwerkingen (AE's) van epcoritamab is te vinden in de IB.

Geschikte proefpersonen worden gerandomiseerd naar epcoritamab of een door de onderzoeker gekozen chemotherapie (d.w.z. onderzoekscentra kiezen voor R-GemOx of BR) (standaardzorg). Groep met epcoritamab: Epcoritamab wordt in cycli van 28 dagen als subcutane (SC) injectie toegediend volgens het volgende schema: • Cyclus 1: 0,16 mg (startdosis) SC op dag 1; 0,8 mg (tussendosis) SC op dag 8; 48 mg (volledige dosis) SC op dag 15 en 22 (eenmaal per week) • Cyclus 2 en 3: 48 mg SC op dag 1, 8, 15 en 22 (eenmaal per week) • Cyclus 4 t/m 9: 48 mg SC op dag 1 en 15 (elke 2 weken) • Vanaf cyclus 10: 48 mg SC op dag 1 (elke 4 weken) Groep met door de onderzoeker gekozen chemotherapie: Proefpersonen krijgen 1 van de 2 onderstaande combinaties van chemotherapie: - Bendamustine en rituximab (BR): rituximab 375 mg/m2 IV op dag 1 en bendamustine 90 mg/m2 IV op dag 1 en 2 van elke cyclus van 21 dagen gedurende maximaal 6 cycli. - Rituximab, gemcitabine en oxaliplatine (R-GemOx): rituximab 375 mg/m2 IV op dag 1 en 15 en gemcitabine 1000 mg/m2 IV gevolgd door oxaliplatine 100 mg/m2 IV op dag 2 en 16 van elke cyclus van 28 dagen gedurende maximaal 4 cycli.