GO40311

Dit onderzoek zal de veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek van BTRC4017A beoordelen en zal een voorlopige beoordeling maken van de anti-tumoractiviteit van BTRC4017A wanneer het wordt toegediend als monotherapie (fase Ia) en in combinatie met trastuzumab (fase Ib) bij patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde tumoren met HER2-expressie.

Dit fase Ia/b-, open-label- dosisverhogingsonderzoek in meerdere centra is ontworpen om de veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek van BTRC4017A te beoordelen, het maken van een voorlopige beoordeling van de anti-tumoractiviteit van BTRC4017A, toegediend als monotherapie en in combinatie met trastuzumab en het identificeren van de aanbevolen fase II-doses (RP2D) voor BTRC4017A als monotherapie en in combinatie met trastuzumab bij patiënten met lokaal gevorderde of geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde tumoren met HER2-expressie waarvoor geen standaardbehandeling bestaat, waarvoor is aangetoond dat de standaardbehandeling niet effectief is of niet verdragen wordt, of als ongepast wordt beschouwd. Patiënten worden in twee fases ingeschreven: een dosisverhogingsfase (fase Ia/b) en een dosisuitbreidingsfase. De gegevens over de veiligheid, farmacokinetiek, farmacodynamiek en voorlopige anti-tumoractiviteit in de fase Ia- en Ib-dosisverhogingsfases worden beoordeeld om de dosis (doses) en het/de schema(‘s) te selecteren voor de geplande uitbreidingsfases (BTRC4017A als monotherapie en/of in combinatie met trastuzumab). Er worden ongeveer 213521 patiënten ingeschreven in dit wereldwijde onderzoek, in ongeveer 615 onderzoekscentra.

Onderzoekspopulatie

Volwassnen van 18 jaar of ouder die HER2-positieve borstkanker of GEJ-kanker hebben, die het protocol willen en kunnen volgen, met een minimum levensverwachting van 12 weken.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

Algemene Inclusiecriteria Meer informatie over de term "Inclusiecriteria" Inclusiecriteria zijn de kenmerken die potentiële deelnemers moeten hebben om in aanmerking te komen voor deelname aan een klinisch onderzoek. Ze beschrijven de criteria voor de patiëntenpopulatie en patiëntenselectie. De inclusiecriteria (en exclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed zijn gedefinieerd, vergroten de inclusie- en exclusiecriteria de kansen dat het onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. Ook beschermen ze de deelnemers tegen letsel en minimaliseren ze de risico's. :
* Ondertekend formulier voor Geïnformeerde toestemming Meer informatie over de term "Geïnformeerde toestemming" Vrijwillige toestemming, met kennis van alle relevante informatie, om deel te nemen aan een wetenschappelijk of klinisch onderzoek. Voordat een onderzoek mag worden uitgevoerd, moeten deelnemers worden geïnformeerd over alle aspecten van het onderzoek zoals de doelen, methoden, verwachte voordelen en mogelijke risico's. Deelnemers moeten ook weten dat ze zich op elk moment uit het onderzoek kunnen terugtrekken zonder negatieve gevolgen voor hun lopende zorg of behandeling.
* Leeftijd over 18 jaar oud op het moment van ondertekening van het toestemmingsformulier
* Bereid zijn en volgens het oordeel van de onderzoeker in staat zijn om het onderzoeksprotocol na te leven.
* ECOG-prestatiestatus 0 of 1
* Levensverwachting van ten minste 12 weken
* Meetbare ziekte, volgens RECIST v1.1, beoordeeld met behulp van beeldvormingstechnieken (computertomografie [CT] of magnetische resonantiebeeldvorming [MRI]). Niet-meetbare beoordeelbare ziekte is aanvaardbaar voor de dosisverhogingscohorten.
* Adequate hematologische en eindorgaanfunctie, gedefinieerd op grond van de volgende laboratoriumresultaten verkregen binnen 2 weken voor de start van de onderzoeksbehandeling:
– ANC gelijk aan of kleiner dan1500 cellen/ul zonder groeifactorondersteuning
– Aantal witte bloedcellen gelijk aan of kleiner dan 2.500/ul
– Aantal lymfocyten gelijk aan of groter dan 500/ul
– Aantal bloedplaatjes gelijk aan of groter dan 100.000/ul zonder transfusieondersteuning binnen 14 dagen voorafgaand aan C1D1
– Hemoglobine (Hb) gelijk aan of groter dan 9,0 g/dl zonder transfusieondersteuning of ondersteuning met een erytropoëse-stimulerend middel 28 dagen voorafgaand aan C1D1
– LDH gelijk aan of kleiner dan 5 × ULN
– Totaal bilirubine gelijk aan of kleiner dan 1,5 × ULN;
– ASAT en ALAT gelijk aan of kleiner dan 3 × ULN
– ALP gelijk aan of kleiner dan 2,5 × ULN, met de volgende uitzonderingen: Patiënten met gedocumenteerde lever- of botMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n mogen ALP gelijk aan of kleiner dan 5 x ULN hebben.
– Serum-albumine ≥ 2,5 g/dl.
– Serum-creatinine gelijk aan of kleiner dan1,0 x ULN of creatinineklaring gelijk aan of groter dan 60 ml/min op basis van 24-uurs urineverzameling of schatting van de Cockcroft-Gault glomerulaire filtratiesnelheid:
(140 - leeftijd) x (gewicht in kilogram) x (0,85 voor vrouwen) / 72 x (serum-creatinine in mg/dl)
– INR en aPTT gelijk aan of kleiner dan 1,5  ULN
* LVEF groter dan of gelijk aan 50% op een echocardiogram (echo) of multiple-gated acquisition (MUGA) scan
* Alle acute, klinisch significante behandelingsgerelateerde toxiciteiten van eerdere behandeling, met uitzondering van alopecie en G2-anemie (Hb 9,0 g/dl), moeten voorafgaand aan toelating tot het onderzoek zijn opgelost tot graad kleiner dan, of gelijk aan 1
* Fase Ib dosisverhoging, alle patiënten met HER2-positieve borstkanker moeten trastuzumab hebben gekregen als onderdeel van hun eerdere behandeling
* Voor patiënten in fase Ia die eerder HER2-behandeling hebben gehad, moet aan de volgende uitwasperioden worden voldaan:
- De laatste ontvangen trastuzumab-dosis moet groter dan 140 dagen vóór C1D1 zijn
- De laatste ontvangen dosis ado-trastuzumab emtansine moet groter dan 65 dagen vóór C1D1 zijn
- Op HER2-gebaseerde behandelingen die concurreren voor dezelfde HER2-epitopen als trastuzumab (goedgekeurd of onderzoeksgeneesmiddel) moeten groter dan 5 halfwaardetijden voorafgaand aan C1D1 toegediend zijn geweest
- Alle andere op HER2-gebaseerde behandelingen (goedgekeurd of experimenteel) moeten meer dan 4 weken of meer dan 5 halfwaardetijden voorafgaand aan C1D1 zijn toegediend, afhankelijk van wat korter is.
* Voor patiënten in fase Ib die eerder HER2-behandeling hebben gehad, moet aan de volgende uitwasperioden worden voldaan:
- Er is geen uitwassing vereist van de laatste dosis van eerdere trastuzumab
- Alle andere op HER2-gebaseerde behandelingen (goedgekeurd of experimenteel) moeten meer dan 4 weken of meer dan 5 halfwaardetijden voorafgaand aan C1D1 zijn toegediend, afhankelijk van wat korter is
* Beschikbaarheid van gearchiveerde weefselmonsters voor retrospectieve centrale laboratoriumbevestiging van HER2-status en voor verkennend biomarkeronderzoek. Deze gearchiveerde weefselmonsters omvatten de volgende tumorweefselmonsters:
- Tumorweefselmonster afgenomen op het moment van de eerste diagnose
- Het meest recent beschikbare metastatische tumorbiopsieweefsel, indien beschikbaar
* Voor vrouwen die kinderen kunnen krijgen: akkoord gaan met seksuele onthouding (afzien van heteroseksuele gemeenschap) of gebruikmaken van anticonceptiemiddelen met een mislukkingspercentage van < 1% per jaar gedurende de behandelingsperiode en ten minste 140 dagen na de laatste dosis BTRC4017A of tocilizumab (indien van toepassing). Voor fase Ib moeten vrouwen die kinderen kunnen krijgen worden geadviseerd om doeltreffende anticonceptie te gebruiken tijdens de behandelingsperiode en gedurende 7 maanden na het einde van behandeling met trastuzumab. Vrouwen in fase Ib mogen tijdens dezelfde periode geen eicellen doneren.
* Voor mannen in fase Ia: akkoord gaan met seksuele onthouding (afzien van heteroseksuele gemeenschap) of met het gebruik van een condoom en akkoord gaan met het afzien van spermadonatie, zoals hieronder gedefinieerd:
- Met vrouwelijke partners die kinderen kunnen krijgen of zwangere partners, moeten mannen seksuele onthouding toepassen of een condoom gebruiken tijdens de behandelingsperiode en 150 dagen na de laatste dosis BTRC4017A of tocilizumab, om blootstelling van het embryo te vermijden. Mannen moeten afzien van spermadonatie gedurende dezelfde periode
- De betrouwbaarheid van seksuele onthouding dient beoordeeld te worden in verband met de duur van het klinische onderzoek en de voorkeurs- en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermale of post-ovulatiemethode) en voortijdige terugtrekking zijn geen acceptabele anticonceptiemethoden.
* Voor mannen in fase Ib: akkoord gaan met seksuele onthouding (afzien van heteroseksuele gemeenschap) of met het gebruik van anticonceptiemiddelen en akkoord gaan met het afzien van spermadonatie, zoals hieronder gedefinieerd:
- Met vrouwelijke partners die kinderen kunnen krijgen moeten mannen seksuele onthouding toepassen of een condoom gebruiken plus een aanvullende anticonceptiemethode die tezamen resulteren in een mislukkingspercentage van < 1% per jaar tijdens de behandelingsperiode en minimaal 7 maanden na de laatste dosis trastuzumab. Mannen moeten afzien van spermadonatie gedurende dezelfde periode.
- Met zwangere vrouwelijke partners moeten mannen seksuele onthouding toepassen of een condoom gebruiken tijdens de behandelingsperiode en minimaal 7 maanden na de laatste dosis trastuzumab, om blootstelling van het embryo te vermijden.
- De betrouwbaarheid van seksuele onthouding dient beoordeeld te worden in verband met de duur van het klinische onderzoek en de voorkeurs- en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermale of post-ovulatiemethode) en voortijdige terugtrekking zijn geen acceptabele anticonceptiemethoden.

Uitbreidingscohort-Specifieke Inclusiecriteria Meer informatie over de term "Inclusiecriteria" Inclusiecriteria zijn de kenmerken die potentiële deelnemers moeten hebben om in aanmerking te komen voor deelname aan een klinisch onderzoek. Ze beschrijven de criteria voor de patiëntenpopulatie en patiëntenselectie. De inclusiecriteria (en exclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed zijn gedefinieerd, vergroten de inclusie- en exclusiecriteria de kansen dat het onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. Ook beschermen ze de deelnemers tegen letsel en minimaliseren ze de risico's.
* Meetbare ziekte volgens RECIST v1.1 met ten minste één meetbare doellaesie
* Bij patiënten met toegankelijke laesies, bereidheid om toestemming te geven voor twee dikkenaald- of excisiebiopsieën van de tumor

HER2-positieve borstkanker – Specifieke Inclusiecriteria Meer informatie over de term "Inclusiecriteria" Inclusiecriteria zijn de kenmerken die potentiële deelnemers moeten hebben om in aanmerking te komen voor deelname aan een klinisch onderzoek. Ze beschrijven de criteria voor de patiëntenpopulatie en patiëntenselectie. De inclusiecriteria (en exclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed zijn gedefinieerd, vergroten de inclusie- en exclusiecriteria de kansen dat het onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. Ook beschermen ze de deelnemers tegen letsel en minimaliseren ze de risico's. :
• Histologisch of cytologisch vastgelegde invasieve borstkanker: ongeneeslijke, niet-reseceerbare, lokaal gevorderde borstkanker die eerder werd behandeld met multimodale therapie of geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde borstkanker
• Lokaal getest, HER2-positieve borstkanker zoals gedefinieerd in de ASCO-CAP HER2-testrichtlijnen bij borstkanker uit 2018 (Wolff et al. 2018)
- IHC-score van 3+
- IHC-score van 2+ in combinatie met ISH-CN ≥ 6,0
- ISH-ratio gelijk aan of groter dan 2,0 met CN gelijk aan of groter dan 4,0
• Lokaal gevorderde of geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde borstkanker die gerecidiveerd of refractair is voor vastgestelde behandelingen en waarvoor geen beschikbare vastgestelde behandeling bestaat of waarvoor de behandeling gecontra-indiceerd is of niet geschikt wordt geacht door de behandelend arts
• Progressie moet zijn opgetreden tijdens of na de meest recente behandeling voor lokaal gevorderde of geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde borstkanker

HER2-positieve maag-/GEJ-kankerSpecifieke Inclusiecriteria Meer informatie over de term "Inclusiecriteria" Inclusiecriteria zijn de kenmerken die potentiële deelnemers moeten hebben om in aanmerking te komen voor deelname aan een klinisch onderzoek. Ze beschrijven de criteria voor de patiëntenpopulatie en patiëntenselectie. De inclusiecriteria (en exclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed zijn gedefinieerd, vergroten de inclusie- en exclusiecriteria de kansen dat het onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. Ook beschermen ze de deelnemers tegen letsel en minimaliseren ze de risico's.
• Histologisch of cytologisch vastgelegd adenocarcinoom van de maag of GEJ, met inoperabele lokaal gevorderde of recidiverende en/of geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde ziekte die niet vatbaar is voor curatieve behandeling
• HER2-positieve tumor (primaire tumor of Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). ) zoals beoordeeld door lokaal (niet-centraal) laboratoriumonderzoek, gedefinieerd als ofwel IHC 3+ of IHC 2+ in combinatie met ISH+ (zie Bartley et al. 2017 voor ASCO-CAP 20162017 HER2-testrichtlijnen)
• Moet eerder trastuzumab, cisplatine (of carboplatine of oxaliplatine of een experimenteel platinamiddel) en 5-FU/capecitabine hebben gekregen
• Progressie na ten minste één beschikbare standaardbehandeling; of voor wie de standaardbehandeling niet adequaat of ondraaglijk bleek of als ongepast wordt beschouwd; of voor wie een klinisch onderzoek met een experimenteel middel een erkende standaardbehandeling is of voor wie een klinisch onderzoek met een experimenteel middel wordt beschouwd als een aanvaardbare behandelingsoptie

Voor meer specifieke Inclusiecriteria Meer informatie over de term "Inclusiecriteria" Inclusiecriteria zijn de kenmerken die potentiële deelnemers moeten hebben om in aanmerking te komen voor deelname aan een klinisch onderzoek. Ze beschrijven de criteria voor de patiëntenpopulatie en patiëntenselectie. De inclusiecriteria (en exclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed zijn gedefinieerd, vergroten de inclusie- en exclusiecriteria de kansen dat het onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. Ook beschermen ze de deelnemers tegen letsel en minimaliseren ze de risico's. zie p. 104-106 van het protocol

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

Patiënten die aan één of meer van de volgende criteria voldoen, mogen niet aan het onderzoek deelnemen. Tenzij gespecificeerd, zijn alle vermelde Exclusiecriteria Meer informatie over de term "Exclusiecriteria" Exclusiecriteria zijn kenmerken die mensen uitsluiten van deelname aan een onderzoek. Exclusiecriteria kunnen bijvoorbeeld – afhankelijk van de eisen van het onderzoek – leeftijd, geslacht, type of stadium van de ziekte omvatten en de aan- of afwezigheid van andere medische aandoeningen. Exclusiecriteria (en inclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed worden gedefinieerd, vergroten exclusie- en inclusiecriteria de kansen dat een onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. van toepassing op zowel fase Ia als Ib:

• Zwanger zijn of borstvoeding geven, of van plan zijn zwanger te worden tijdens het onderzoek of binnen 140 dagen na de laatste dosis BTRC4017A of tocilizumab, en binnen 7 maanden na de laatste dosis trastuzumab (voor fase Ib)
• Klinisch significante cardiopulmonale disfunctie zoals gedefinieerd door:
– Ongecontroleerde hypertensie (systolisch boven 150 mmHg en/of diastolisch boven 100 mmHg)
– Onvoldoende linkerventrikelejectiefunctie bij baseline, kleiner dan 50% op ofwel ECHO of MUGA
– Voorgeschiedenis van symptomatisch congestief hartfalen van graad gelijk, of groter dan, 3 volgens NCI CTCAE v5.0 of New York Health Association klasse gelijk aan of groter dan II
– Voorgeschiedenis van een afname van de linkerventrikelejectiefunctie tot minder dan 40% of symptomatisch congestief hartfalen bij eerdere anti-HER2-behandeling (goedgekeurd of experimenteel)
– Voorgeschiedenis van myocarditis
– Myocardinfarct of instabiele angina pectoris binnen 6 maanden voorafgaand aan de Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen.
– Huidige dyspneu in rust vanwege complicaties van gevorderde maligniteit of vereiste aanvullende zuurstofbehandeling.
– Ernstige hartritmestoornis die niet onder controle is met adequate medicatie
• SaO2 kleiner dan 92% (in rust, bij kamerlucht) bij de baseline
• Bekende klinisch significante leverziekte, waaronder actieve virale, alcoholische of andere hepatitis, cirrose en erfelijke leverziekte of huidig alcoholmisbruik
• Bekende actieve bacteriële, virale, schimmel-, mycobacteriële, parasitaire of andere infectie (met uitzondering van schimmelinfecties van het nagelbed) of enige belangrijke episode van infectie waarvoor behandeling met IV-antibiotica of ziekenhuisopname nodig is (verband houdend met het voltooien van de antibioticakuur) binnen 4 weken voorafgaand aan het eerste infuus met BTRC4017A.
• Bekende of vermoede chronische actieve EBV-infectie
• Positieve serologische of PCR-testresultaten voor acute of chronische HBV-infectie
• Acute of chronische HCV-infectie
• Hiv-seropositiviteit
• Toediening van een verzwakt vaccin (bijv. FluMist) binnen 4 weken vóór het eerste infuus met BTRC4017A of verwachting dat een dergelijk verzwakt vaccin vereist is tijdens het onderzoek (zie bijlage 13 voor een lijst van verzwakte vaccins)
• Slecht beheerste diabetes mellitus type 2, gedefinieerd als HbA1C gelijk aan, of groter dan 8% of nuchtere plasmaglucose gelijk aan, of groter dan 60 mg/dl (of 8,8 mmol/l) bij de screening
• Grote chirurgische ingreep binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dag van de onderzoeksbehandeling of verwacht wordt dat een grote chirurgische ingreep nodig is tijdens het verloop van het onderzoek
laboratoriumonderzoek die een redelijk vermoeden opleveren van een ziekte of aandoening die het gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel contra-indiceert of die de interpretatie van de resultaten van het onderzoek zouden kunnen beïnvloeden of waardoor de patiënt een hoog risico loopt op complicaties van de behandeling
• QT-interval gecorrigeerd met behulp van de formule van Fridericia (QTcF) > 470 ms, aangetoond aan de hand van ten minste twee ecg’s met > 30 minuten ertussen.
• Voorgeschiedenis van ventriculaire hartritmestoornissen of risicofactoren voor ventriculaire hartritmestoornissen zoals structurele hartziekte (bijv. ernstige systolische disfunctie van het linkerventrikel, hypertrofie van het linkerventrikel), coronaire hartziekte (symptomatisch of met ischemie aangetoond via diagnostische tests), klinisch significante elektrolytafwijkingen (bijv. hypokaliëmie, hypomagnesiëmie, hypocalciëmie) of familiegeschiedenis van plotseling onverklaarbaar overlijden of lang QT-syndroom.
• Huidige behandeling met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen (zie bijlage 14 voor een lijst met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen)
• Voorgeschiedenis van definitieve stopzetting van een eerdere op HER2-gerichte behandeling als gevolg van een HER2-gemedieerde toxiciteit, die naar het klinisch oordeel van de onderzoeker de toediening van verdere op HER2-gerichte middelen verbiedt, met de volgende uitzonderingen
- Patiënten die toxiciteiten ervaarden die leiden tot definitieve stopzetting van de behandeling in verband met de chemotherapiecomponenten van een eerdere behandeling waarin ook op HER2-gerichte middelen waren opgenomen (bijv. trastuzumab en/of pertuzumab), komen nog steeds in aanmerking voor inschrijving.
- Patiënten die de behandeling met ado-trastuzumab emtansine definitief hebben stopgezet vanwege toxiciteiten die verband houden met het geconjugeerde cytotoxische geneesmiddel DM1 (bijv. perifere neuropathie) komen nog steeds in aanmerking voor inschrijving.
- Patiënten die definitief gestopt zijn met de behandeling met een experimenteel anti‐HER2-antilichaam geneesmiddelconjugaat (ADC) vanwege toxiciteiten die samenhangen met het geconjugeerde cytotoxische geneesmiddel van de ADC, komen nog steeds in aanmerking voor inschrijving.
- Patiënten die definitief gestopt zijn met de behandeling met een dubbele EGFR-/HER2-kinaseremmer, vanwege toxiciteiten die niet samenhangen met HER2-targeting, komen nog steeds in aanmerking voor inschrijving.
• Eerdere behandeling met HER2 T-cel afhankelijke bispecifieke antilichaam immunotherapieën (bijv. een HER2 T-cel afhankelijk bispecifiek antilichaam [anders dan BTRC4017A], HER2 CAR T-celtherapie, op HER2-gericht vaccin)
• Eerder gebruik van een anti-kanker monoklonaal antilichaam, radio-immunoconjugaat of antilichaam-geneesmiddelconjugaat, binnen 4 weken vóór het eerste infuus met BTRC4017A
• Behandeling met radiotherapie, een chemotherapeutisch middel, hormonale therapie (behalve hormoonvervangende therapie, orale anticonceptiemiddelen) of behandeling met een ander anti-kankermiddel (experimenteel of anders) binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel, afhankelijk van wat korter is, voorafgaand aan het eerste infuus met BTRC4017A
• Voorgeschiedenis van blootstelling aan de volgende cumulatieve doses anthracyclines, zoals hieronder aangegeven:
– Doxorubicine groter dan 500 mg/m2
– Liposomaal doxorubicine groter dan 500 mg/m2
– Epirubicine groter dan 720 mg/m2
– Mitoxantron groter dan120 mg/m2
– Idarubicine groter dan90 mg/m2
– Als een andere anthracycline of meer dan één anthracycline is gebruikt, dan mag de cumulatieve dosis niet hoger zijn dan het equivalent van 500 mg/m2 doxorubicine.
• Eerdere behandeling met systemische immunotherapeutische middelen, waaronder maar niet beperkt tot, cytokinetherapie en anti-CTLA4, anti-PD-1- en anti-PD-L1-therapeutische antilichamen, binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel, afhankelijk van wat korter is, vóór het eerste infuus met BTRC4017A
• Voorgeschiedenis van ernstige allergische, anafylactische of andere overgevoeligheidsreacties op chimerische of gehumaniseerde antilichamen
• Primaire CZS-maligniteit, onbehandelde CZS-Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n of actieve CZS-Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n (progressie vertonend of corticosteroïden nodig voor symptomatische controle)
Patiënten met een voorgeschiedenis van behandelde CZS-Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n komen in aanmerking, mits ze voldoen aan alle hierna genoemde criteria:
– Meetbare ziekte buiten het CZS.
– Geen voortdurende noodzaak voor corticosteroïden als behandeling voor CZS-Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n, met corticosteroïden stopgezet gedurende  2 weken voorafgaand aan de inschrijving en zonder aanhoudende symptomen die toe te schrijven zijn aan CZS-Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n
– Anticonvulsiva in een stabiele dosis zijn toegestaan.
– Geen Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n in de hersenstam, middenhersenen, pons, medulla, het cerebellum of binnen 10 mm van het optisch apparaat (nervus opticus en chiasma)
– Geen voorgeschiedenis van intracraniële bloeding of ruggenmergbloeding
– Radiografisch aangetoonde verbetering bij afronding van op het CZS-gerichte behandeling en geen bewijs van tussentijdse progressie tussen afronding van op het CZS-gerichte behandeling en het radiografisch onderzoek bij de screening
– Radiografisch CZS-onderzoek bij screening is 4 weken sinds het voltooien van de radiotherapie.
• Leptomeningitis
• Symptomatische pleurale effusie, pericardeffusie of ascites
• Patiënten met laesies in de buurt van vitale organen die, naar het oordeel van de onderzoeker, plotselinge decompensatie/achteruitgang kunnen ontwikkelen in de setting van een tumoropflakkering
• Ongecontroleerde tumorgerelateerde pijn
• Symptomatische laesies die ontvankelijk zijn voor palliatieve radiotherapie (bijv. botMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n of Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n die zenuwbeknelling veroorzaken) dienen vóór opname in het onderzoek te worden behandeld.
• Voor asymptomatische geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde laesies waarvan de verdere groei waarschijnlijk functionele gebreken of hardnekkige pijn (bijv. epidurale Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). die op dit moment niet is geassocieerd met ruggenmergcompressie) zou veroorzaken, dient vóór opname in het onderzoek locoregionale therapie te worden overwogen.
• Voorgeschiedenis van andere maligniteiten die de naleving van het protocol of de interpretatie van de resultaten kunnen beïnvloeden
• Ongecontroleerde hypercalciëmie (> 1,5 mmol/l geïoniseerd calcium of calcium > 12 mg/dl of gecorrigeerd calcium in serum  ULN) of symptomatische hypercalciëmie waarvoor continu gebruik van bisfosfonaattherapie of denosumab nodig is
•Ruggenmergcompressie die niet definitief is behandeld met chirurgie en/of bestraling
• Voorgeschiedenis van auto-immuunziekte, inclusief maar niet beperkt tot systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, vasculaire trombose die samenhangt met antifosfolipidensyndroom, Wegener-granulomatose, syndroom van Sjögren, ziekte van Bell, syndroom van Guillain-Barré, multiple sclerose, vasculitis of glomerulonefritis, met het volgende voorbehoud
Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie die een stabiele dosis schildkliervervangend hormoon gebruiken kunnen voor dit onderzoek in aanmerking komen.
Patiënten met eczeem, psoriasis, lichen simplex chronicus of vitiligo met alleen huidsymptomen (geen psoriatische artritis) kunnen voor dit onderzoek in aanmerking komen, mits zij voldoen aan de volgende voorwaarden:
– Uitslag moet minder dan 10% van het lichaamsoppervlak (BSA) beslaan
– De ziekte is goed gecontroleerd bij de baseline en voor de behandeling zijn alleen topische steroïden in een lage dosering nodig
• Behandeling met systemische immunosuppressieve medicatie (inclusief, maar niet beperkt tot prednison > 10 mg/dag, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide, TNF-alfa- agonisten en calcineurineremmers) binnen 2 weken vóór C1D1
• Voorgeschiedenis van idiopathische longfibrose, longontsteking (inclusief door geneesmiddelen geïnduceerd), organiserende pneumonie (d.w.z.. bronchiolitis obliterans, cryptogene organiserende pneumonie enz.) of aanwijzingen voor actieve longontsteking op de CT-scan van borstkas bij de screening
• Voorgeschiedenis van bestralingspneumonitis in het bestralingsveld (fibrosis) is toegestaan.
• Eerdere allogene stamcel- of autologe transplantatie
• Actieve (belangrijke of ongecontroleerde) gastro-intestinale bloeding binnen 3 maanden voorafgaand aan de Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen.

Dit is een fase 1 onderzoek van BTRC4017A als monotherpaie en in combinatie met trastuzumab, waarbij BTRC4017A voor het eerst aan mensen wordt toegediend, voor mensen met HER2-positieve borstkanker en GEJ-kanker. Ongeveer 231-521 deelnemers worden geincludeerd in ofwel een dosis escalatie, ofwel de dosis expansie fase van de studie, om de veiligheid, verdraagbaarheid en preliminaire werkzaamheid van de onderzoeksmedicatie te kunnen bepalen. Patienten ondergaan tests om de tumor te beoordelen, fysiek onderzoek, zwangerschapstesten, bloedafnames voor labortorium analyse, lever functie testen, scans en biopsien (zowel verplicht, als optioneel).

- Intraveneuze infusie van BTRC4017A - Intraveneuze infusie van trastuzumab (alleen in fase 1b) - Intraveneuze infusie van tocilizumab (bij patienten die CRS als bijwerking ervaren)