GO42144

Dit fase Ia/Ib-onderzoek zal de veiligheid, farmacokinetiek, immunogeniciteit (zoals van toepassing voor biologische onderzoeksmiddelen), voorlopige activiteit en GDC-6036-biomarkers beoordelen, als monotherapie (groep A) en in combinatie met andere anti-kankerbehandelingen, bij patiënten met gevorderde of gemetastaseerde vaste tumoren met een KRAS G12C-mutatie. Combinatiebehandelingen omvatten atezolizumab (groep B), cetuximab (groep C), bevacizumab (groep D) en erlotinib (groep E) bij NSCLC, CRC en andere vaste tumoren. Specifieke doelstellingen en bijbehorende eindpunten van het onderzoek worden hieronder uiteengezet. Veiligheidsdoelstelling (primaire onderzoeksdoelstelling) De veiligheidsdoelstelling voor dit onderzoek is het beoordelen van de veiligheid van GDC-6036 als monotherapie en in combinatie met andere anti-kankerbehandelingen, op basis van de volgende eindpunten: • Incidentie en de ernst van bijwerkingen, waarbij de ernst wordt bepaald volgens de National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, versie 5.0 (NCI CTCAE v5.0) • Incidentie en aard van de dosisbeperkende toxiciteiten (dose-limiting toxicities, DLT’s) • Verandering in gerichte vitale functies ten opzichte van de baseline • Verandering in gerichte resultaten van klinisch laboratoriumonderzoek ten opzichte van de baseline • Verandering in gerichte ECG-parameters ten opzichte van de baseline Farmacokinetische doelstellingen De farmacokinetische (FK) doelstellingen voor dit onderzoek zijn het karakteriseren van het FK-profiel van GDC 6036, wanneer toegediend als monotherapie en in combinatie met andere anti kankerbehandelingen en het karakteriseren van het FK-profiel van deze anti-kankerbehandelingen wanneer toegediend in combinatie met GDC-6036, op basis van de volgende eindpunten: • Plasmaconcentraties van GDC-6036 en erlotinib op specifieke tijdpunten • Serumconcentraties van atezolizumab, cetuximab en bevacizumab op specifieke tijdpunten De verkennende FK-doelstellingen van dit onderzoek zijn als volgt: • Het beoordelen van mogelijke relaties tussen blootstelling aan geneesmiddelen en de veiligheid en activiteit van GDC-6036 • Het beoordelen van de blootstelling aan mogelijke circulerende metabolieten van GDC-6036 na een enkelvoudige of herhaalde orale dosis(sen) van GDC-6036 • Het beoordelen van de ex-vivo plasma-eiwitbinding van GDC-6036 en de invloed hiervan op farmacokinetiek (alleen groep A) • Het beoordelen van de werking van GDC-6036 op plasmaconcentraties van 4b-hydroxycholesterol, een endogene biomarker van CYP3A4-inductie (alleen groep A) Immunogeniciteitsdoelstellingen De immunogeniciteitsdoelstelling voor dit onderzoek is het beoordelen van de immuunrespons op de biologische onderzoeksmiddelen, op basis van de volgende eindpunten: • Incidentie van antilichamen tegen het geneesmiddel (anti-drug antibodies, ADA’s) voor elk biologisch onderzoeksmiddel (atezolizumab, cetuximab en bevacizumab) tijdens het onderzoek, ten opzichte van de prevalentie van ADA’s bij de baseline De verkennende immunogeniciteitsdoelstelling voor dit onderzoek is het beoordelen van mogelijke effecten van detecteerbare ADA’s, op basis van de volgende eindpunten: • Correlatie tussen ADA-status voor elke biologisch onderzoeksmiddel en werkzaamheids-, veiligheids- en FK-eindpunten Activiteitsdoelstellingen De activiteitsdoelstelling voor dit onderzoek is het maken van een voorlopige beoordeling van de activiteit van GDC 6036 als monotherapie en in combinatie met andere anti-kankerbehandelingen, op basis van de volgende eindpunten: • Het objectief responspercentage (objective response rate, ORR), gedefinieerd als het percentage patiënten met een volledige respons (complete response, CR) of gedeeltelijke respons (partial response, PR) bij twee opeenvolgende gelegenheden, ≥ 4 weken na elkaar, zoals bepaald door de onderzoeker op basis van Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, versie 1.1 (RECIST v1.1) • Duur van respons (duration of response, DOR), gedefinieerd als de tijd vanaf het eerste optreden van een gedocumenteerde objectieve respons tot ziekteprogressie of overlijden ongeacht de oorzaak tijdens het onderzoek (afhankelijk van wat zich het eerst voordoet), zoals bepaald door de onderzoeker op basis van RECIST v1.1 • Progressievrije overleving (progression-free survival, PFS), gedefinieerd als de tijd vanaf de eerste behandeling op dag 1 van cyclus 1 tot het eerste optreden van ziekteprogressie of overlijden ongeacht de oorzaak tijdens het onderzoek (afhankelijk van wat zich het eerst voordoet), zoals bepaald door de onderzoeker op basis van RECIST v1.1 Biomarkerdoelstelling De verkennende biomarkerdoelstelling voor dit onderzoek is het vaststellen en/of beoordelen van biomarkers die mogelijk voorspellend zijn voor de respons op GDC-6036 als monotherapie of in combinatie met andere anti-kankerbehandelingen (d.w.z. voorspellende biomarkers), vroege surrogaten van activiteit, verband houden met progressie naar een ernstigere ziektetoestand (d.w.z. voorspellende biomarkers), verband houden met verworven resistentie tegen KRAS G12C-remmers (bijv. GDC 6036), verband houden met vatbaarheid voor het ontwikkelen van bijwerkingen of kunnen leiden tot verbeterde monitoring van of onderzoek naar bijwerkingen (d.w.z. veiligheidsbiomarkers), bewijs kunnen aantonen van activiteit van GDC-6036 als monotherapie of in combinatie met andere anti-kankerbehandelingen (d.w.z. farmacodynamische [FD]-biomarkers) of de kennis en het begrip van de ziektebiologie en geneesmiddelveiligheid kunnen verbeteren. Bijbehorende biomarkereindpunten omvatten het volgende: • Relatie tussen verkennende biomarkers in bloed, plasma en tumorweefsel en veiligheid, FK, activiteit of andere biomarkereindpunten

Dit is een voor het eerst bij mensen, open-label fase Ia/Ib-, dosisverhogings- en dosisuitbreidingsonderzoek in meerdere centra, dat is opgezet om de veiligheid, farmacokinetiek en voorlopige activiteit van GDC-6036 te beoordelen, als monotherapie en in combinatie met andere anti-kankerbehandelingen bij patiënten met gevorderde of geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde vaste tumoren met de KRAS G12C-mutatie. De combinatiebehandelingen in dit onderzoek zijn atezolizumab (groep B), cetuximab (groep C), bevacizumab (groep D) en erlotinib (groep E) bij NSCLC, CRC en vaste tumoren. Het onderzoek is opgezet met de intentie om nieuwe, aanvullende behandelingsgroepen op te nemen tijdens het onderzoek (via protocolamendementen) om combinaties van GDC-6036 met andere anti-kankerbehandelingen te verkennen op basis van nieuwe niet-klinische en klinische gegevens met GDC-6036, anders dan KRAS G12C-remmers of een zich ontwikkelende standaardbehandeling. Verwachte toekomstige combinaties met GDC-6036 zijn onder meer behandelingen die zich richten op de RTK/RAS/MAPK-route, middelen die zich richten op compenserende routes die intrinsieke of verworven resistentie tegen de behandeling mediëren, immunotherapieën, middelen die de micro-omgeving van de tumor moduleren en standaardmiddelen, om de veiligheid, farmacokinetiek en voorlopige activiteit verder te onderzoeken. Patiënten die niet voldoen aan de criteria voor deelname aan dit onderzoek (screenfalen) kunnen naar goeddunken van de onderzoeker in aanmerking komen voor twee herscreenings-mogelijkheden (in totaal drie screeningen per deelnemer). Patiënten zijn niet verplicht om het toestemmingsformulier opnieuw te ondertekenen als ze binnen 30 dagen na ondertekening van het toestemmingsformulier opnieuw worden gescreend. Voor patiënten die opnieuw worden gescreend moeten alle geschiktheidscriteria opnieuw beoordeeld worden en moeten de screeningsbeoordelingen herhaald worden, indien van toepassing, om aan de geschiktheidscriteria te voldoen. De onderzoeker moet de redenen voor screenfalen in het screeningslogboek vastleggen. Patiënten worden in twee fasen ingeschreven: een fase met dosisverhoging (fase I) en een fase met dosisuitbreiding (fase II). Patiënten worden toegewezen aan één van vijf behandelingen: A) GDC-6036-monotherapie (bij NSCLC, CRC en vaste tumoren), B) GDC-6036 + atezolizumab (alleen NSCLC), C) DC-6036 + cetuximab (alleen CRC), D) GDC-6036 + bevacizumab (alleen vaste tumoren) of E) GDC-6036 + bevacizumab (alleen NSCLC). Tijdens de dosisverhogingsfase worden patiënten beoordeeld op dosislimiterende toxiciteit (DLT) bij toenemende dosisniveaus, om de maximaal getolereerde dosis (maximum tolerated dose, MTD) of maximaal toegediende dosis (maximum administered dose, MAD, indien MTD niet werd geïdentificeerd) te bepalen voor GDC-6036 als monotherapie en in combinatie met andere anti kankerbehandelingen. In fase I groep A (GDC 6036-monotherapie), zal de startdosis GDC-6036 50 mg oraal (PO) eenmaal daags (QD) zijn. In de combinatiegroepen in fase I zal de startdosis GDC-6036 niet hoger zijn dan één dosisniveau onder het laatst goedgekeurde dosisniveau in fase I groep A (GDC-6036-monotherapie dosisverhoging). De startdosis en het schema van de middelen voor combinatiebehandeling zijn als volgt: atezolizumab 1200 mg IV op dag 1 van de 21 dagen durende cycli; cetuximab als een eerste dosis van 400 mg/m2 IV gevolgd door wekelijks 250 mg/m2 IV in cycli van 21 dagen; bevacizumab 15 mg/kg IV op dag 1 van de 21 dagen durende cycli; en erlotinib 150 mg PO QD in cycli van 21 dagen. Om bijkomende FK- en veiligheidsgegevens en FD-tumorgegevens die verband houden met het werkingsmechanisme van GDC-6036 te verkrijgen, mogen patiënten met gevorderde of geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde KRAS G12Cpositieve vaste tumoren worden ingeschreven in navulcohorten in fase I groep A (GDC 6036-monotherapie), op dosisniveaus die niet hoger zijn dan de laatst toegestane dosis in groep A, op basis van de regels met betrekking tot dosisverhoging beschreven in het protocol. Patiënten mogen worden ingeschreven in het biopsie navulcohort of niet-biopsie NSCLC-navulcohort van fase I groep A, zoals beschreven in het protocol. Patiënten die zijn ingeschreven in navulcohorten, worden niet opgenomen als onderdeel van de evalueerbare DLT-populatie. Er mogen ongeveer 140 extra patiënten worden ingeschreven in de dosisuitbreidingsfase (fase II), op of onder de MTD (of MAD, indien MTD niet werd geïdentificeerd) zoals vastgesteld tijdens fase I in elke groep, om de veiligheid, verdraagbaarheid, FK en voorlopige anti-tumoractiviteit van GDC-6036 te beoordelen, als monotherapie en in combinatie met andere anti kankerbehandelingen. Daarnaast zal een subgroep van ongeveer 15 patiënten ingeschreven in fase II groep A1, groep A2 of groep A3 deelnemen aan de FK-tabletbeoordeling. Het onderzoek bestaat uit een screeningsperiode van maximaal 28 dagen, een behandelingsperiode en een opvolgingsperiode voor de veiligheid waarin patiënten worden opgevolgd voor veiligheidsresultaten gedurende een behandelingsspecifieke periode na hun laatste dosis onderzoeksmiddel of tot ze een andere anti-kankerbehandeling krijgen, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet. Patiënten die afzonderlijk toestemming verlenen, kunnen gescreend worden op KRAS G12C-mutatiestatus via centrale testen op circulerend tumor-DNA (ctDNA). Bij afwezigheid van onaanvaardbare toxiciteiten en ondubbelzinnige ziekteprogressie, zoals bepaald door de onderzoeker, kunnen patiënten de behandeling met GDC-6036 voortzetten tot het einde van het onderzoek. Alle patiënten worden tijdens het hele onderzoek nauwlettend gemonitord op bijwerkingen en gedurende een behandelingsspecifieke periode na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling of tot het begin van een andere anti-kankerbehandeling, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet. Bijwerkingen worden geclassificeerd volgens NCI CTCAE v5.0. Om de FK-eigenschappen van GDC-6036 te karakteriseren, worden op verschillende tijdstippen vóór en na de inname plasmamonsters afgenomen. Verwacht wordt dat er ongeveer 236 patiënten in dit onderzoek ingeschreven worden, in ongeveer 70 onderzoekscentra in Noord-Amerika, Europa en Azië-Stille Oceaan. Dosisverhogingsfase (fase I groep A) Er zullen ongeveer 96 patiënten deelnemen aan de dosisverhogingsfase van dit onderzoek. Dosisverhoging GDC 6036-monotherapie (groep A) Er zullen ongeveer 48 patiënten deelnemen aan de dosisverhogingsfase (fase I groep A), inclusief navulcohorten. De startdosis GDC-6036 in de dosisverhogingsfase is 50 mg PO QD. Dosisverhogingscohorten met één patiënt worden behandeld met toenemende dosisniveaus van GDC-6036. Na het optreden van een DLT, zoals gedefinieerd in het protocol, of een graad ≥2 bijwerking met zeer grote orgaantoxiciteit die, volgens de onderzoeker, geen duidelijke identificeerbare oorzaak heeft anders dan het onderzoeksmiddel, wordt de dosisverhoging omgezet naar een 3+3-opzet en wordt het cohort uitgebreid tot minimaal 3 patiënten en worden de regels voor dosisverhoging voor 3+3-dosisverhogingscohorten gevolgd (zie het protocol). Daarnaast zal de dosisverhoging converteren naar een 3+3-opzet voor elk dosisniveau dat hoger is dan 200 mg QD. Dosisverhoging kan ook converteren naar een 3+3-opzet op basis van cumulatieve FK-gegevens uit niet-klinische onderzoeken die betrekking hebben op blootstellingsdoelen (bijv. duidelijke in vitro KRAS G12C-alkyleringsconcentratie die samenhangt met 90% doelremming [IC90]). Zodra de dosisverhoging van één patiënt converteert naar een 3+3-dosisverhogingsopzet, zal het cohort dat wordt beoordeeld en alle daaropvolgende cohorten doorgaan volgens de regels van het 3+3-dosisverhogingscohort beschreven in het protocol. De eerste 2 patiënten in alle 3+3-dosisverhogingscohorten moeten ten minste 24 uur na elkaar worden ingeschreven. Patiënten worden nauwlettend gemonitord op bijwerkingen tijdens een DLT-beoordelingsvenster, gedefinieerd als dag 1-21 van cyclus 1. Bijwerkingen geïdentificeerd als DLT’s, zoals gedefinieerd in het protocol, worden binnen 24 uur gemeld aan de sponsor. Patiënten die om andere redenen dan een DLT stoppen met de onderzoeksbehandeling voordat het DLT-beoordelingsvenster is afgelopen, worden als niet-evalueerbaar beschouwd voor beslissingen over dosisverhoging en MTD- of MAD-beoordelingen en worden vervangen door een extra patiënt op hetzelfde dosisniveau. Patiënten die meer dan 5 doses GDC-6036 missen tijdens het DLT-beoordelingsvenster, om andere redenen dan een DLT, worden ook vervangen. Patiënten die de GDC-6036-dosis verlagen tijdens het DLT-beoordelingsvenster, om andere redenen dan een DLT, kunnen vervangen worden. Patiënten die ondersteunende zorg krijgen tijdens het DLT-beoordelingsvenster, die de beoordeling van DLT’s verstoort (exclusief hieronder beschreven ondersteunende zorg als onderdeel van de DLT-definitie), kunnen worden vervangen naar goeddunken van de medische monitor. Zie het protocol voor DLT-definitie, regels met betrekking tot dosisverhoging en details over de intra-patiënt dosisverhoging en fase I groep A-navulcohorten. Dosisverhoging in groepen met combinatiebehandeling (fase I, groep B, C, D en E) Er worden maximaal ongeveer 48 patiënten ingeschreven gedurende de dosisverhogingsfase I voor de onderstaande groepen met combinatiebehandeling: groep B (GDC-6036 in combinatie met atezolizumab), groep C (GDC-6036 in combinatie met cetuximab), groep D (GDC-6036 in combinatie met bevacizumab) en groep E (GDC-6036 in combinatie met erlotinib). De startdosis GDC-6036 voor de combinatiegroepen in de dosisverhogingsfase zal niet hoger zijn dan één dosisniveau onder het laatst goedgekeurde dosisniveau in fase I groep A (GDC-6036-monotherapie dosisverhoging) en zal een 3+3-dosisverhogingsopzet volgen. De startdosis en het schema van de middelen voor combinatiebehandeling zijn als volgt: atezolizumab 1200 mg IV op dag 1 van de 21 dagen durende cycli (groep B); cetuximab als een eerste dosis van 400 mg/m2 IV gevolgd door wekelijks 250 mg/m2 IV in cycli van 21 dagen (groep C); bevacizumab 15 mg/kg IV op dag 1 van de 21 dagen durende cycli (groep D); en erlotinib 150 mg PO QD in cycli van 21 dagen (groep E). De eerste 2 patiënten in alle 3+3-dosisverhogingscohorten moeten ten minste 24 uur na elkaar worden ingeschreven. Patiënten worden nauwlettend gemonitord op bijwerkingen tijdens een DLT-beoordelingsvenster, gedefinieerd als dag 1-21 van cyclus 1. Bijwerkingen geïdentificeerd als DLT’s, zoals gedefinieerd in het protocol, worden binnen 24 uur gemeld aan de sponsor. Patiënten die om andere redenen dan een DLT stoppen met de onderzoeksbehandeling voordat het DLT-beoordelingsvenster is afgelopen, worden als niet-evalueerbaar beschouwd voor beslissingen over dosisverhoging en MTD- of MAD-beoordelingen en worden vervangen door een extra patiënt op hetzelfde dosisniveau. Patiënten die meer dan 25% van de doses van een onderzoeksmiddel missen tijdens het DLT-beoordelingsvenster, om andere redenen dan een DLT, worden ook vervangen. Patiënten waarvan de GDC-6036-dosis is verlaagd tijdens het DLT-beoordelingsvenster, om andere redenen dan een DLT, kunnen vervangen worden. Patiënten die ondersteunende zorg krijgen tijdens het DLT-beoordelingsvenster, die de beoordeling van DLT’s verstoort (exclusief hieronder beschreven ondersteunende zorg als onderdeel van de DLT-definitie), kunnen worden vervangen naar goeddunken van de medische monitor. Dosisuitbreidingsfase (fase II) In totaal zullen ongeveer 140 patiënten worden ingeschreven in de dosisuitbreidingsfase (fase II), met ongeveer 20 patiënten in elk van de onderstaande groepen: • Fase II groep A1: GDC-6036-monotherapie bij patiënten met NSCLC • Fase II groep A2: GDC-6036-monotherapie bij patiënten met CRC • Fase II groep A3: GDC-6036-monotherapie bij patiënten met andere vaste tumortypes • Fase II groep B: GDC-6036 met atezolizumab bij patiënten met NSCLC • Fase II groep C: GDC-6036 met cetuximab bij patiënten met CRC • Fase II groep D: GDC-6036 met bevacizumab bij patiënten met vaste tumoren • Fase II groep E: GDC-6036 met erlotinib bij patiënten met NSCLC Patiënten worden behandeld op of onder de MTD of MAD (indien de MTD niet werd geïdentificeerd) van GDC-6036-monotherapie of in combinatie met andere anti-kankerbehandelingen zoals bepaald in de dosisverhogingsfase van elke behandeling, om aanvullende veiligheids-, verdraagbaarheids- en FK-gegevens te verkrijgen, evenals voorlopig bewijs van klinische activiteit. De sponsor zal voortdurend, in overleg met de onderzoekers, alle beschikbare veiligheidsgegevens beoordelen om de verdraagbaarheid van het/de onderzochte dosisniveau(s) te beoordelen. Als de frequentie van graad 3 of 4 toxiciteiten of andere onaanvaardbare toxiciteiten bij de eerste fase van de dosisuitbreiding suggereren dat de veiligheid of verdraagbaarheid van het geselecteerde GDC 6036-dosisniveau onaanvaardbaar is, wordt dosisverhoging van dat dosisniveau stopgezet en mogen patiënten, die doorgaan met de onderzoeksbehandeling, de GDC-6036-dosis verlagen. Er wordt rekening gehouden met het inschrijven van patiënten op een lager dosisniveau in een uitbreidingscohort. Als groeiende gegevens over verdraagbaarheid, FK of FD daarnaast suggereren dat het dosisniveau in een uitbreidingscohort suboptimaal is voor de beoordeling van anti-tumoractiviteit, wordt rekening gehouden met het inschrijven van nieuwe patiënten in dat cohort, op een ander dosisniveau. Het dosisniveau onderzocht in de uitbreidingsfase zal op geen enkel moment hoger zijn dan het hoogste dosisniveau dat voldeed aan de verhogingscriteria in de dosisverhogingsfase. Patiënten die geen GDC-6036 krijgen of de behandeling met GDC-6036 stopzetten voordat ze één cyclus hebben voltooid, kunnen vervangen worden. Daarnaast kunnen, op basis van de beoordeling van real-time veiligheidsgegevens, beschikbare voorlopige FK-gegevens of beschikbare voorlopige klinische activiteit, ongeveer 20 extra patiënten worden ingeschreven in elke groep van fase II. Farmacokinetiek van GDC-6036 na een enkele dosis, toegediend als tablet in fase II groep A1, groep A2 en groep A3 De farmacokinetiek van GDC-6036 wordt gekarakteriseerd na een enkele dosis, toegediend als tablet als onderdeel van de monotherapie-uitbreiding in fase II groep A1, groep A2 en groep A3. Het doel is om de blootstelling aan de tabletformulering van GDC-6036 te vergelijken met blootstellingsdoelen uit niet-klinische onderzoeken (bijv. in vitro duidelijke KRAS G12C-alkylering IC90) en/of met de capsuleformulering van GDC-6036. Maximaal ongeveer 15 patiënten in de drie groepen zullen deelnemen aan de FK-tabletbeoordeling. Patiënten die deelnemen aan de FK-tabletbeoordeling volgen een aangepast GDC-6036-schema in cyclus 1, waarbij ze de tabletformulering van GDC-6036 krijgen op dag 1 van cyclus 1, geen GDC-6036 krijgen toegediend op dag 2 van cyclus 1 en vervolgens starten met continue dagelijkse toediening van GDC-6036-capsules vanaf dag 3 van cyclus 1. De GDC-6036-dosis toegediend als tabletformulering zal één dosisniveau lager zijn dan de GDC-6036-dosis geselecteerd voor de monotherapie-uitbreiding in fase II groep A1, groep A2 en groep A3. Op basis van de gegevens van de FK-tabletbeoordeling kunnen patiënten, die doorgaan met de onderzoeksbehandeling of die nieuw ingeschreven worden in het onderzoek, het GDC-6036-middel krijgen als capsules of tabletten.

Onderzoeksgebied

Veiligheid, Farmacokinetiek

Soort onderzoek

Interventie-onderzoek Meer informatie over de term "Interventie-onderzoek" Een interventioneel onderzoek is een onderzoek waarin bij de deelnemers een interventie wordt uitgevoerd, zoals een nieuw geneesmiddel, om deze te beoordelen. Tijdens het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen worden geneesmiddelen beoordeeld door interventionele onderzoeken, ook bekend als klinische onderzoeken. Klinische onderzoeken kunnen op veel manieren worden opgezet, maar ze zijn doorgaans gerandomiseerd (deelnemers worden willekeurig ingedeeld in verschillende armen in het onderzoek) en gecontroleerd (het onderzoeksmiddel wordt aan de ene arm gegeven en de uitkomsten worden vergeleken met een andere behandeling of placebo gegeven in een andere arm). Dit worden gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken of RCT's ('randomised controlled trials') genoemd.

Onderzoekspopulatie

Er kunnen ongeveer 236 patiënten met een KRAS G12C-positieve tumor (inclusief maar niet beperkt tot NSCLC en CRC), die progressie vertonen na beschikbare standaardbehandeling; of voor wie de standaardbehandeling niet werkzaam blijkt te zijn, ondraaglijk is of als ongepast wordt beschouwd; of voor wie een klinisch onderzoek naar een experimenteel middel een erkende standaardbehandeling is, worden ingeschreven in dit onderzoek.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

• Histologische documentatie van lokaal gevorderde of geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde solide tumor met KRAS G12C mutatie
• Leeftijd > 18 jaar op het moment van ondertekening van het informatie- en toestemmingsformulier
• Voor vruchtbare vrouwen: akkoord gaan met seksuele onthouding (afzien van heteroseksuele geslachtsgemeenschap) of gebruik van anticonceptie, en akkoord gaan met afzien van het doneren van eicellen zoals gespecificeerd in het protocol
• Voor mannen die niet chirurgisch steriel zijn: akkoord gaan met seksuele onthouding (afzien van heteroseksuele geslachtsgemeenschap) of gebruik van anticonceptie, en akkoord gaan met afzien van het doneren van sperma zoals gespecificeerd in het protocol

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

• Malabsorptiesyndroom of andere aandoening die de enterale absorptie zou verstoren
• Actieve Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n van het centrale zenuwstelsel (CZS)
• Klinisch significante cardiovasculaire stoornis of leverziekte

KRAS is het meest frequent gemuteerde oncogen bij tot 25% van de kankers. Patienten met een KRAS G12C-positieve tumor hebben over het algemeen een slechte prognose. Hoewel het eerder werd beschouwd als een “niet met medicatie te behandelen” kanker, heeft de belangrijke ontdekking van het switch-II-pocket in KRAS de ontwikkeling van covalente remmers specifiek voor KRAS G12C mogelijk gemaakt. Met deze bevinding worden covalente remmers van kleine moleculen die gericht zijn op KRAS, en specifiek de KRAS G12C-mutatie, geëvalueerd in de vroege klinische ontwikkeling. De onderzoeksbezoeken zullen plaatsvinden bij de screening, C1D1 (cyclus 1, dag 1), (C1D2 - alleen arm A), C1D3, C1D8,C1D15, C2D1, C2D15, C3D1, C3D15, C4D1, C4D15, C5D1, C5D15, C6D1, C6D15, CxD1 van elke volgende cyclus. De behandeling zal voortduren totdat de ziekte erger wordt (zoals gedefinieerd aan de hand van de RECIST-criteria), onaanvaardbare toxiciteit optreedt, de patiënt geen klinisch voordeel meer heeft, de patiënt zich terugtrekt of overlijdt, of de patiënt het onderzoek om enige andere reden staakt, waarna alle patiënten een afsluitend bezoek afleggen. De mogelijke bijwerkingen voor GDC-6036, gebaseerd op laboratoriumonderzoeken of kennis van soortgelijke geneesmiddelen, zijn: diarree, misselijkheid, braken, irritatie in mond of keel, afwijkende levertestresultaten (mogelijke leverschade), gevoeligheid voor zonlicht en genotoxiciteit (schade aan de genetische informatie in een cel). Tijdens de onderzoeksbezoeken kunnen de volgende ongemakken voorkomen: Reactie op contrastvloeistof (gebruikt voor het maken van CT-scan/MRI) Mogelijke gevolgen van bloedafname (pijn, bloeduitstorting, infectie, duizeligheid) Blootstelling aan straling bij CT-scan Mogelijke gevolgen van biopsie (pijn, roodheid, zwelling, bloeding) Therapieën specifiek gericht op KRAS G12C-positieve kanker kunnen verdraagbare en effectieve behandelingsopties bieden voor patiënten met kanker in een vergevorderd stadium die deKRAS G12C-mutatie heeft. Op basis van de niet-klinische gegevens die beschikbaar zijn voor GDC-6036 en op basis van klinische gegevens van andere covalente KRAS G12C-remmers, is het baten-risicoprofiel van GDC-6036 als monotherapie als geschikt beoordeeld voor het starten van deze eerste "First in human"-klinische studie.

De onderzoeksgeneesmiddelen voor dit onderzoek zijn GDC-6036, atezolizumab, cetuximab, bevacizumab en erlotinib. GDC-6036 GDC-6036 wordt door de sponsor verstrekt als een actief farmaceutisch ingrediënt (active pharmaceutical ingredient, API) poeder-in-capsule (PIC) formulering in drie sterkten: 5 mg, 25 mg en 100 mg (freebase-equivalent). Daarnaast wordt ook een filmomhulde tabletformulering verstrekt, in een dosissterkte van 100 mg (freebase-equivalent), voor klinisch gebruik. In fase I groep A is de startdosis GDC-6036 50 mg PO QD. Dosisverhogingen vinden plaats zoals beschreven in het protocol. Op dag 1 van cyclus 1 van elk evalueerbaar DLT-cohort en fase I groep A navulcohort (alleen niet-biopsie NSCLC-patiënten), wordt een enkele GDC-6036-dosis toegediend aan patiënten, in een klinische setting die geschikt is voor frequente bloedafnames gedurende een periode van maximaal 8 uur na toediening van de eerste dosis en 24 en 48 uur na de dosering. QD-dosering begint op dag 3 van cyclus 1. Vanaf cyclus 2 krijgen patiënten GDC-6036 PO QD toegediend op alle dagen van de cyclus. De duur van cyclus 1 en alle daaropvolgende cycli bedraagt 21 dagen. In de fase I groep A navulcohorten (alleen biopsiepatiënten) en fase II-uitbreidingscohorten, start QD-dosering van GDC-6036 op dag 1 van cyclus 1 en elke cyclus zal 21 dagen duren. Voor de GDC-6036-doses die thuis worden toegediend, moeten voldoende capsules of tabletten aan de patiënt worden verstrekt tot aan het volgende bezoek, of naar het oordeel van de onderzoeker, voor één cyclus. Patiënten zullen GDC-6036 zelf toedienen zoals hieronder uiteengezet, met uitzondering van de dagen met onderzoeksbezoeken, waarop GDC-6036 in het ziekenhuis wordt toegediend. Patiënten moeten GDC-6036 elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip innemen, tenzij anders aangegeven. De patiënten krijgen instructies over het aantal en de sterkte van de capsules of tabletten die moeten worden ingenomen, volgens hun toegewezen dosisniveau en -schema. Patiënten worden gevraagd om de tijd en datum van elke dosis in een medicatiedagboek te noteren. Atezolizumab Atezolizumab wordt door de sponsor geleverd als een IV-formulering in flacons van 1200 mg/20 ml, of wordt door de onderzoekscentra geleverd en door de sponsor vergoed. Atezolizumab wordt toegediend als IV-infuus met een vaste dosis van 1200 mg op dag 1 van elke 21 dagen durende cyclus, na inname van GDC-6036. Cetuximab Cetuximab wordt door de sponsor geleverd in commercieel beschikbare formuleringen, of wordt door de onderzoekscentra geleverd en door de sponsor vergoed. Cetuximab wordt toegediend op een eerste dosis van 400 mg/m2 als een 120 minuten durende IV-infuus op dag 1, gevolgd door wekelijks 250 mg/m2 als een 60 minuten durende IV-infuus, in cycli van 21 dagen. De maximale infuussnelheid mag niet hoger zijn dan 10 mg/min. Cetuximab moet worden toegediend na inname van GDC-6036. Bevacizumab Bevacizumab wordt door de sponsor geleverd als een IV-formulering in flacons van 400 mg/16 ml, of wordt door de onderzoekscentra geleverd en door de sponsor vergoed. Bevacizumab wordt toegediend als IV-infuus met een vaste dosis van 15 mg/kg op dag 1 van elke 21 dagen durende cyclus, na inname van GDC-6036. Erlotinib Erlotinib wordt door de sponsor geleverd als tabletten met een sterkte van 25 mg, 100 mg en 150 mg, of door de onderzoekscentra geleverd en door de sponsor vergoed. Erlotinib wordt PO QD toegediend, beginnend bij 150 mg, in cycli van 21 dagen, op hetzelfde tijdstip als GDC-6036, met slokjes water tussendoor.