GO42784 (LidERA)

Het aantonen van de superioriteit van giredestrant ten opzichte van de controlebehandeling. Secondaire doelstellingen • Het beoordelen van de werkzaamheid van giredestrant vergeleken met TPC • Het beoordelen van de veiligheid van giredestrant vergeleken met TPC • Het karakteriseren van de PK van giredestrant • Het beoordelen van de waardescores van de gezondheidstoestand van deelnemers die behandeld worden met giredestrant vergeleken met TPC

Dit is een wereldwijd, gerandomiseerd, open-label Fase III-onderzoek Meer informatie over de term "Fase III-onderzoek" Fase III-onderzoeken (fase 3) zijn meestal grootschalig (met duizenden patiënten) en er zijn meerdere onderzoekslocaties bij betrokken, soms in verschillende landen. In deze onderzoeken wordt het nieuwe geneesmiddel vergeleken met bestaande behandelingen of een placebo om de veiligheid en werkzaamheid van het nieuwe geneesmiddel aan te tonen. De meeste fase III-onderzoeken zijn gerandomiseerd. in meerdere centra ter beoordeling van de werkzaamheid en veiligheid van adjuvante giredestrant vergeleken met TPC bij deelnemers met histologisch bevestigde ER- en HER2+ EBC in stadium I-III met middelhoog en hoog risico. Deelnemers worden dagelijks ten minste 5 jaar lang behandeld met giredestrant of TPC. Tijdens het onderzoek worden deelnemers regelmatig beoordeeld op werkzaamheid, veiligheid en gezondheidsgerelateerde Kwaliteit van leven Meer informatie over de term "Kwaliteit van leven" Kwaliteit van leven (Quality of Life, QoL) is een maat in de gezondheidseconomie. Het verwoordt het effect van factoren als symptomen, pijn, psychische gezondheid en welzijn op het leven van mensen. Gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (Health-related quality of life, HRQoL) is een maat om uit te rekenen wat de behandeling waarschijnlijk voor gevolgen zal hebben voor het leven van patiënten. . Deelnemers die de 5 jaar behandeling afronden zullen starten met een langetermijnopvolging van ten minste 5 jaar. Een onafhankelijke commissie voor gegevenscontrole (independent Data Monitoring Committee, iDMC) zal de veiligheid doorlopend controleren. Er wordt een stuurgroep opgericht voor de begeleiding van het protocol en de opzet van het onderzoek en voor de begeleiding van de beoordeling van alle relevante onderzoeksgerelateerde documenten of procedures, om er zeker van te zijn dat de verzamelde gegevens op tijd, nauwkeurig en volledig zijn. Een onderzoeksschema is te vinden in het protocol paragraaf 1.2 (zie afbeelding 1). Een activiteitenschema en een schema voor monsterafname vindt u in het protocol paragraaf 1.3 (zie tabel 1, tabel 2 en tabel 3).

Onderzoekspopulatie

Deelnemers (vrouwen, ongeacht de menopauzale status en mannen) die >=18 jaar oud Er zullen ongeveer 4700 deelnemers worden gescreend om een willekeurige toewijzing in een 1:1-verhouding aan de onderzoeksbehandeling te bereiken van 4100 gerandomiseerde deelnemers, voor een geschat totaal van 2050 gerandomiseerde deelnemers per behandelingsgroep.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

• Deelnemers (vrouwen, ongeacht de menopauzale status en mannen) die >=18 jaar oud zijn op het moment van ondertekening van het informatie- en toestemmingsformulier.
• Deelnemers met multicentrische (de aanwezigheid van twee of meer tumorhaarden binnen verschillende kwadranten van dezelfde borst) en/of multifocale (de aanwezigheid van twee of meer tumorhaarden binnen één kwadrant van de borst) borstkanker, komen ook in aanmerking als alle onderzochte tumoren voldoen aan de pathologische criteria voor ER-positiviteit en HER2-negativiteit
• Deelnemers met gedocumenteerde ER+-tumor volgens immunohistochemie, zoals lokaal beoordeeld op een primair ziektemonster en gedefinieerd als >=1% van de tumorcellen positief gekleurd volgens de richtlijnen van de American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) (Allison et al. 2020)
• Deelnemers met gedocumenteerde HER2-tumor, zoals lokaal beoordeeld op een primair ziektemonster en gedefinieerd volgens de ASCO/CAP-richtlijnen (Wolff et al. 2018)
• Deelnemers moeten een definitieve operatie van de primaire borsttumor(en) hebben ondergaan.
• Deelnemers die adjuvante chemotherapie hebben ontvangen of zullen ontvangen, moeten adjuvante chemotherapie hebben voltooid voorafgaand aan de Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. . Deelnemers kunnen ook neoadjuvante chemotherapie hebben gekregen. Een uitwasperiode van ten minste 21 dagen is vereist tussen de laatste dosis adjuvante chemotherapie en de Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. .
• Deelnemers bij wie alle acute toxische effecten van eerdere anti-kankerbehandeling of chirurgische procedures zijn verdwenen tot NCI CTCAE v5.0 graad 1 of beter.
• Deelnemers die (neo)adjuvante chemotherapie hebben gekregen en/of zijn geopereerd en geen eerdere endocriene therapie hadden, zijn geschikt, op voorwaarde dat ze binnen 12 maanden na definitieve borstkankeroperatie zijn ingeschreven.
• Deelnemers met bevestigde beschikbaarheid van een onbehandeld primair borsttumorweefselmonster dat geschikt is voor biomarkertests, met vereist bijbehorende geanonimiseerde pathologieverslagen.Hoewel 15–20 objectglaasjes de voorkeur hebben, kan de persoon nog steeds in aanmerking komen voor het onderzoek als er maar 10–14 objectglaasjes beschikbaar zijn
• Deelnemers die adjuvante chemotherapie of geen chemotherapie kregen, moeten het volgende hebben:
• Geen pathologische betrokkenheid van klieren (pN0) en voldoen aan ten minste één van de kenmerken.
• Deelnemers met T en N2
• Deelnemers met T en N3
• Deelnemers met T4 en ongeacht de N
• Deelnemers met Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0, 1 of 2
• Deelnemers die in staat en bereid zijn om orale medicatie door te slikken en binnen te houden en te absorberen
• Deelnemers met toereikende orgaanfunctie
• Voor vruchtbare vrouwen: deelnemers die akkoord gaan met seksuele onthouding (afzien van heteroseksuele geslachtsgemeenschap) of gebruik van anticonceptie (vrouwen toegewezen aan tamoxifen moeten ook akkoord gaan met afzien van het doneren van eicellen), en gedurende 9 dagen na de laatste dosis giredestrant of binnen de periode gespecificeerd in de lokale voorschrijfrichtlijnen na de laatste dosis TPC (d.w.z. 60 dagen na de laatste dosis tamoxifen) vrouwen moeten afzien van het doneren van eicellen gedurende dezelfde periode; 21 dagen na de laatste dosis van de dosis letrozol of anastrozol; 30 dagen na de laatste dosis exemestaan).
• Voor toegewezen mannen: deelnemers moeten akkoord gaan met seksuele onthouding (afzien van heteroseksuele geslachtsgemeenschap) of gebruik van anticonceptie, en akkoord gaan met afzien van het doneren van sperma en gedurende 9 dagen na de laatste dosis giredestrant binnen de periode gespecificeerd in de lokale voorschrijfrichtlijnen na de laatste dosis TPC (d.w.z. 90 dagen na de laatste dosis tamoxifen; 21 dagen na de laatste dosis letrozol of anastrozol; 30 dagen na de laatste dosis exemestaan) om blootstelling van het embryo te vermijden. Mannen moeten afzien van het doneren van sperma tijdens dezelfde periode.
• Voor deelnemers die zijn ingeschreven in de verlengde inschrijffase in China in door NMPA erkende centra: deelnemers die momenteel inwoner zijn van het vasteland van China, Hongkong of Taiwan en Chinese voorouders hebben.

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

• Deelnemers die zwanger zijn of borstvoeding geven, of die van plan zijn om zwanger te worden tijdens het onderzoek of binnen 9 dagen na de laatste dosis giredestrant, of binnen de periode gespecificeerd in de lokale voorschrijfrichtlijnen na de laatste dosis TPC.
• Deelnemers die binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling een experimentele behandeling hebben gekregen of die momenteel deelnemen aan een ander soort medisch onderzoek, dat volgens de sponsor niet wetenschappelijk of medisch compatibel is met dit onderzoek.
• Deelnemers die een CDK4/6i krijgen of van plan zijn dit als adjuvante behandeling te krijgen.
• Deelnemers met actieve hartziekte of een voorgeschiedenis van hartdisfunctie.
• Deelnemers die zijn gediagnosticeerd met stadium IV borstkanker.
• Deelnemers met een voorgeschiedenis van eerdere (ipsilaterale en/of contralaterale) invasieve borstkanker of DCIS. Deelnemers met een voorgeschiedenis van contralaterale DCIS die op enig moment alleen met lokale regionale behandeling is behandeld, kunnen in aanmerking komen.
• Deelnemers met een voorgeschiedenis van een andere maligniteit binnen 3 jaar voorafgaand aan de screening, met uitzondering van passend behandeld carcinoom in situ van de cervix, niet-melanoom huidcarcinoom of stadium I baarmoederkanker.
• Deelnemers die eerder endocriene therapie hebben gehad met selectieve ER-downregulators of -degraders of AI.
• Deelnemers met klinisch significante voorgeschiedenis van leverziekte in overeenstemming met Child-Pugh-klasse B of C, waaronder actieve hepatitis (bijv. hepatitis B-virus [HBV] of hepatitis C-virus [HCV]), huidig alcoholmisbruik, cirrose of positieve test op virale hepatitis.
• Deelnemers met een bekende allergie of overgevoeligheid voor een van de onderzoeksmiddelen of een de hulpstoffen ervan.
• Pre- en perimenopauzale deelnemers of mannelijke deelnemers met een bekende overgevoeligheid voor LHRH-agonisten
• Deelnemers met een gedocumenteerde voorgeschiedenis van hemorragische diathese, coagulopathie of trombo-embolie
• Deelnemers die binnen 28 dagen voorafgaand aan de Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. een zware operatie moeten ondergaan die geen verband houdt met borstkanker.
• Deelnemers die een ernstige infectie hebben gehad waarvoor orale of IV-antibiotica nodig was 14 dagen voorafgaand aan de screening of andere klinisch significante infectie (bijv. COVID-19) binnen 14 dagen voorafgaand aan de screening
• Deelnemers die een ernstige medische aandoening of afwijking in klinische laboratoriumtests hadden die, naar het oordeel van de onderzoeker, de veilige deelname van de deelnemer aan en de voltooiing van het onderzoek uitsluit
• Deelnemers die niet bereid of niet in staat zijn om de verplichtingen van het onderzoek na te leven, naar het oordeel van de onderzoeker

Mogelijke bijwerkingen: • Bloedstolsels • Beschadiging van de nieren • Beschadiging van de lever • Diarree • Veranderingen in de vrouwelijke voortplantingsorganen, zoals een met vocht gevulde knobbel in de eierstok (eierstokcysten) en een verminderd gewicht van de baarmoeder • Misselijkheid en braken • Trage hartslag • Onvruchtbaarheid bij de vrouw; het risico voor de vruchtbaarheid bij de man is onbekend • Menopauzale symptomen; Omdat giredestrant de werking van de vrouwelijke geslachtshormonen blokkeert, zijn de effecten vergelijkbaar met, maar mogelijk ernstiger dan, die van een normale menopauze, zoals verlies van spier en bot, opvliegers, vaginale droogheid of afscheiding, irritatie, stemmingswisselingen en verminderde interesse in seks. • Mogelijke schade aan een zich ontwikkelende foetus, waaronder aangeboren afwijkingen en een miskraam Risico's: - Bloedmonster: Het afnemen van bloed kan pijn, een bloeduitstorting of infectie veroorzaken op de plaats waar de naald is ingebracht. Sommige mensen worden duizelig, vallen flauw of krijgen last van hun maag wanneer er bloed bij hen wordt afgenomen. - Botdichtheidsscan: Hoewel er geen bekende schadelijke effecten op lange termijn zijn van de straling van één enkele scan, is het risico op schadelijke effecten van meerdere scans in een bepaalde periode niet bekend. - Tumorbeoordelingen (CT-scan, (PET)/CT-scan, MRI, Mammogram) • U kunt een allergische reactie krijgen op een tracer of contrastmiddel. • Geïnjecteerde contrastmiddelen kunnen misselijkheid, hoofdpijn, netelroos, tijdelijke lage bloeddruk, pijn op de borst, rugpijn, koorts, zwakte en toevallen veroorzaken. Er kan sprake zijn van pijn, een bloeduitstorting of infectie op de injectieplaats. De patient kan een allergische reactie krijgen op het contrastmiddel. • De CT-, PET- en MRI-scanners kunnen enige angst en claustrofobie (angst voor kleine ruimtes) veroorzaken. De patient kan een licht verdovingsmiddel of een middel tegen angst krijgen om de symptomen te helpen beheersen. • Hoewel er geen bekende schadelijke effecten op lange termijn zijn van de straling van één enkele scan, is het risico op schadelijke effecten van meerdere scans in een bepaalde periode niet bekend.

Geschikte deelnemers worden willekeurig in een 1:1-verhouding toegewezen aan één van onderstaande behandelingsgroepen: • Groep A (experimentele groep): eenmaal daags (q.d.) giredestrant 30 mg • Groep B (controlegroep): TPC (dosering volgens lokale voorschrijfinformatie) TPC is beperkt tot ofwel tamoxifen of een van de gespecificeerde derde generatie AI’s: anastrozol, letrozol of exemestaan. LHRH-agonisten, waaronder maar niet beperkt tot leuprolideacetaat, goserelineacetaat of triptorelinepamoaat, LHRH-agonist wordt toegediend aan mannelijke deelnemers en premenopauzale/perimenopauzale deelnemers volgens lokale voorschrijfinformatie. Pre- of perimenopauzale vrouwen en mannen die worden behandeld met een AI of met giredestrant, moeten OFS met goedgekeurde LHRH-agonistbehandeling krijgen. Pre- of perimenopauzale vrouwen en mannen die worden behandeld met tamoxifen kunnen OFS krijgen naar het oordeel van de onderzoeker.