GO43075

Dit fase-II, open-label, multicenter onderzoek zal de veiligheid, werkzaamheid en farmacokinetiek van glofitamab in combinatie met R-CHOP evalueren bij personen met ctDNA-hoogrisico DLBCL in de eerstelijnssetting. Specifieke doelstellingen en bijbehorende eindpunten voor het onderzoek worden uiteengezet in tabel 3 van het protocol.

Dit is een fase II, multicenter-onderzoek dat de veiligheid en werkzaamheid van glofitamab in combinatie met R-CHOP-immunochemotherapie evalueert bij hoogrisico-individuen met onbehandelde DLBCL, zoals beoordeeld d.m.v. ctDNA. Hoogrisico ctDNA-patiënten zullen vóór cyclus 3 van R-CHOP deelnemen aan het onderzoek en beginnen met step-up doses (2,5 mg, 10 mg en 30 mg) glofitamab, te beginnen op dag 8 van cyclus 3). Voor dit onderzoek dienen individuen ten minste een 2-log-voudige reductie in ctDNA te bereiken. Voor enrolment in cyclus 3 zullen In aanmerking komend Meer informatie over de term "In aanmerking komend" In aanmerking komen met betrekking tot de ontwikkeling van geneesmiddelen verwijst doorgaans naar de eisen waaraan deelnemers moeten voldoen om te kunnen worden geselecteerd voor deelname aan een klinisch onderzoek. De eisen (criteria) omvatten vaak niet alleen elementen die deelname toestaan (inclusiecriteria) maar ook bijzonderheden die voorkomen dat iemand deelneemt (exclusiecriteria). e patiënten worden behandeld met standaarddoses R-CHOP uit cyclus 1. Tijdens cyclus 3-6 worden deelnemers behandeld met R-CHOP in combinatie met glofitamab en ontvangen ze glofitamab monotherapie als consolidatie tijdens cycli 7-10. Deelnemers zullen worden beoordeeld op radiologische tumorrespons door middel van PET/CT- en CT-scans aan het einde van cyclus 2 (ctDNA-screening), na voltooiing van de behandeling en tijdens de follow-upperiode van het onderzoek.

Onderzoekspopulatie

Ongeveer 40 deelnemers met ctDNA-hoogrisico-onbehandelde DLBCL zullen aan deze studie deelnemen.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

• Leeftijd 18 jaar of ouder op het moment van ondertekening van het formulier voor geïnformeerde toestemming
• Niet eerder behandelde patiënten met CD20-positieve DLBCL, waaronder een van de volgende diagnoses volgens de classificatie van lymfoïde neoplasmata van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) van 2016
o DLBCL, niet anders gespecificeerd, inclusief GCB- en ABC/niet-GCB-typen, evenals lymfoom met dubbele expressie (co-expressie van MYC en BCL2)
o Hooggradig B-cellymfoom (HGBCL) met MYC- en BCL2- en/of BCL6-translocaties
o Patiënten met de novo getransformeerd folliculair lymfoom (patiënten met een afwijkende betrokkenheid van het beenmerg, d.w.z. bewijs van laaggradige histologie in het beenmerg) kunnen worden overwogen na overleg met de Medical Monitor
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0-2
• Internationale Prognostische Index (IPI): 1-5
• Levensverwachting van minimaal 6 maanden
• Adequate bloedmonsters van biomarkers voorafgaand aan de start van R-CHOP op dag 1 van cyclus 1 en op dag 1 van cyclus 2 opgestuurd voor screening voor bepaling van ctDNA-status
• Ten minste één tweedimensionaal fluorodeoxyglucose (FDG)-gretig meetbare lymfoomlaesie op positronemissietomografie/computertomografie (PET/CT)-scan
• Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) van ten minste 50%, zoals bepaald op cardiale multiple-gated acquisitie (MUGA)-scan of cardiaal echocardiogram (ECHO)
• Negatieve HIV-test bij de screening, met de volgende uitzondering: Patiënten met een positieve HIV-test bij de screening komen in aanmerking op voorwaarde dat ze, voorafgaand aan inclusie, gedurende ten minste 4 weken stabiel zijn op antiretrovirale therapie, een CD4-telling ³ 200/μl, een ondetecteerbare virale belasting en geen voorgeschiedenis hebben van een AIDS-definiërende opportunistische infectie in de afgelopen 12 maanden.
• Adequate hematopoëtische functie
• Anticonceptiegebruik

Aanvullend opnamecriterium voor ctDNA-deelnemers met een hoog risico
• Plasmamonster beoordeeld als ctDNA-hoog risico met behulp van de experimentele AOA-NHL-test, gedefinieerd als <2-log-voudige verlaging van ctDNA-spiegels tussen dag 1 van cyclus 1 en dag 1 van cyclus 2 door centrale laboratoriumbeoordeling

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

• Huidige diagnose van B-cellymfoom, niet classificeerbaar, met kenmerken die liggen tussen DLBCL en klassiek Hodgkin-lymfoom (grijze zone-lymfoom), primair mediastinum (thymus) grootcellig B-cellymfoom, T-cel/histiocytenrijk grootcellig B-cellymfoom, Burkitt-lymfoom, centraal zenuwstelsel (CNS) lymfoom (primair of secundaire betrokkenheid), primaire effusie DLBCL en primaire cutane DLBCL
• Contra-indicatie voor een van de afzonderlijke componenten van R-CHOP, inclusief eerdere toediening van antracyclines, voorgeschiedenis van ernstige allergische of anafylactische reacties op murine monoklonale antilichamen, of bekende gevoeligheid of allergie voor murine producten
• Voorafgaande behandeling voor indolent lymfoom
• Eerdere transplantatie van vaste organen of allogene stamcellen
• Eerdere therapie voor DLBCL en hooggradig B-cellymfoom (HGBCL) met uitzondering van palliatieve, kortdurende behandeling met corticosteroïden
• Zwanger of borstvoeding gevend, of van plan zijn zwanger te worden tijdens het onderzoek of binnen 12 maanden na de laatste dosis R-CHOP, 3 maanden na de laatste dosis tocilizumab (indien van toepassing) of 2 maanden na de laatste dosis glofitamab

De algemene belasting voor de patiënt bestaat uit (o.a.) het afnemen van bloedmonsters, eventuele afname van tumormonsters, het ondergaan van scans en toediening van onderzoeksproducten (intraveneus) wat kan leiden tot diverse bijwerkingen. Zie de proefpersoneninformatie en Investigator's Brochure voor meer informatie over de risico's van de IMP's, non-IMP's en onderzoeksprocedures.

Glofitamab zal worden toegediend volgens een oplopend doseringsschema, beginnend op dag 8 van cyclus 3 (2,5 mg), dag 15 van cyclus 3 (10 mg), gevolgd door 30 mg op dag 8 van cycli 4-6 en dag 1 van Cycli 7-10, waarbij elke cyclus 21 dagen duurt (dwz elke 3 weken). Tocilizumab zal indien nodig worden toegediend als een rescue-IMP aan deelnemers die CRS vertonen. Rituximab (375 mg/m2) wordt elke 21 dagen intraveneus toegediend aan deelnemers samen met CHOP. Een lokaal goedgekeurde standaard-of-care biosimilar rituximab is toegestaan. CHOP Chemotherapie: CHOP-chemotherapie bestaat uit IV cyclofosfamide, IV doxorubicine, vincristine toegediend door IV push en oraal prednison of prednisolon. Standaard CHOP wordt als volgt toegediend gedurende zes cycli van 21 dagen (inclusief cyclus 1 en 2 tijdens ctDNA-screening): • Cyclofosfamide: 750 mg/m2 intraveneus toegediend op dag 1 • Doxorubicine: 50 mg/m2 intraveneus toegediend of volgens institutionele richtlijnen op dag 1 • Vincristine: 1,4 mg/m2 toegediend via IV-push op dag 1 met een aanbevolen limiet van 2 mg • Prednison/prednisolon: 100 mg/dag oraal op dag 1-5 (prednison op dag 1 kan intraveneus worden toegediend, terwijl de resterende doses op dag 2-5 oraal kunnen worden toegediend)