GSK3326595 (9018/0006)

Proteïneargininemethyltransferasen (PRMT's) zijn een subset van enzymen die arginineresidu's in diverse cellulaire eiwitten methyleren, waaronder splicingfactoren, transcriptiefactoren en histonstaarten. Eén van deze PRMT's, PRMT5, wordt abnormaal gestimuleerd in maligne cellen in vergelijking met wild type, en overexpressie van PRMT5 in vitro is voldoende voor fibroblasttransformatie. Klinisch gezien leidt stimulering van PRMT5 tot een slechte prognose bij een aantal tumortypen, waaronder borstkanker en glioom. In preklinische modellen is PRMT5-remming in verband gebracht met potentieel nut bij meerdere humane maligniteiten. Het onderzoeksgeneesmiddel, GSK3326595, is een remmer van PRMT5 die in proefdiermodellen de tumorgroei in vitro en in vivo krachtig remt. In dit 'first time in human' (FTIH), open-label dosisescalatieonderzoek zal de veiligheid, farmacokinetiek (PK), farmacodynamiek (PD) en voorlopige klinische activiteit van GSK3326595 worden beoordeeld bij proefpersonen met gevorderde of recidiverende solide tumoren, evenals de klinische activiteit bij proefpersonen met een subset van solide tumoren en non-Hodgkin-lymfoom (NHL). In dit onderzoek wordt bij proefpersonen met een subset van solide tumoren ook onderzoek gedaan naar een tabletvorm van GSK3326595 en naar de klinische werkzaamheid van GSK3326595 in combinatie met pembrolizumab.

Dit is een uit drie delen bestaand open-label, multicenteronderzoek met herhaalde dosis ter bepaling van de maximaal te verdragen dosis (MTD)/ aanbevolen fase 2-dosis (RP2D) (op basis van veiligheid en verdraagbaarheid) en voorlopige klinische werkzaamheid van oraal toegediend GSK3326595 dat bij proefpersonen met solide tumoren en non-Hodgkin-lymfoom als monotherapie wordt toegediend of bij proefpersonen met een selecte groep van solide tumoren in combinatie met pembrolizumab wordt toegediend. Deel 1 is een dosisescalatiefase om op basis van het na orale toediening van GSK3326595 waargenomen veiligheids-, PK- en PD-profiel de MTD/RP2D te bepalen en om verkennend onderzoek te doen naar het PK-effect van toediening van GSK3326595 in niet-nuchtere versus nuchtere toestand en in tabletvorm versus capsulevorm.Dit deel zal worden uitgevoerd bij volwassen proefpersonen met gerecidiveerde en/of refractaire solide tumoren. Ziektespecifieke uitbreidingscohorten (deel 2) zijn gepland om de klinische activiteit van GSK3326595 bij proefpersonen met bepaalde solide tumoren en non-Hodgkin-lymfoom verder te verkennen. Op basis van de preklinische gegevens en van gegevens die tijdens deel 1 zijn verkregen, wordt opname in het onderzoek beperkt tot proefpersonen met triple-negatieve borstkanker (TNBC), geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erd transitioneel celcarcinoom van de urinewegen (mTCC), anaplastisch astrocytoom graad 4 (glioblastoma multiforme [GBM]), non-Hodgkin-lymfoom (NHL), adenoïd cystisch carcinoom (ACC), hormoonreceptor-positief adenocarcinoom van de borst (ER+BC), humaan papillomavirus-positieve (HPV-positieve) solide tumoren ongeacht de histologie (met inbegrip van baarmoederhalskanker en plaveiselcelcarcinoom van hoofd en hals [HNSCC, head and neck squamous cell carcinoma]) en niet-kleincellig longcarcinoom met wild-type p53 ongeacht histologisch subtype; extra cohorten kunnen worden toegevoegd op basis van nieuwe preklinische gegevens en klinische responsen die worden vastgesteld tijdens deel 1 of deel 2 van het onderzoek. Opmerking: op 18 januari 2021 heeft GSK een memo naar de onderzoekslocaties gestuurd om te stoppen met de werving voor alle lopende ziektespecifieke uitbreidingscohorten in deel 2, met uitzondering van het ACC-cohort met de tabletformulering. Proefpersonen die voorafgaand aan deze datum toestemming voor deelname aan het onderzoek hebben gegeven, dienen volgens de planning door te gaan in het onderzoek. Deel 3 is een dosisbepalingsonderzoek ter evaluatie van de veiligheid, het PK-/PD-profiel en de klinische werkzaamheid van oraal toegediend GSK3326595 in een dagelijkse dosis van 100 mg, 200 mg en 300 mg, in combinatie met toediening van pembrolizumab in de goedgekeurde dosering. Opname in deel 3 wordt beperkt tot patiënten met NSCLC, mTCC, melanoom en HNSCC bij wie eerdere therapie gericht tegen ‘programmed cell death protein 1 (PD 1) of programmed death-ligand 1 (PD L1) hebben gefaald. Daarnaast zullen in deel 3 patiënten worden opgenomen met plaveiselcelcarcinoom van de baarmoederhals bij wie progressie is opgetreden tijdens of na therapie gericht tegen PD 1 of PD L1 OF die nog niet eerder therapie tegen PD 1 of PD L1 hebben gehad. Op 18 januari 2021 heeft GSK een memo naar de onderzoekslocaties gestuurd om te stoppen met de werving voor deel 3, tijdens de werving voor het 100 mg cohort. Proefpersonen die een plaats in het 100 mg cohort kregen toegewezen of die voorafgaand aan deze datum toestemming voor deelname aan het onderzoek hebben gegeven, dienen volgens de planning door te gaan in het onderzoek. Behandelgroepen en duur van de behandeling Alle proefpersonen in het onderzoek krijgen het experimentele middel. Deel 1 (met inbegrip van de PK-/PD-uitbreidingscohorten, relatieve biologische beschikbaarheid en de voedseleffect-cohorten) bestaat uit één onderzoeksgroep. In deel 2 zullen er meerdere ziektespecifieke onderzoeksgroepen zijn. Deel 3 zal meerdere armen bevatten, bestaande uit een vaste dosis pembrolizumab en drie dosisniveaus GSK3326595. In deel 1 en deel 2 mogen proefpersonen de behandeling in het onderzoek blijven krijgen tot ziekteprogressie, onaanvaardbare toxiciteit of intrekking van de toestemming. In Deel 3 kunnen proefpersonen op GSK3326595 blijven totdat aan deze criteria is voldaan; pembrolizumab wordt echter slechts gedurende maximaal 24 maanden toegediend. De duur van het onderzoek is afhankelijk van het verloop van de werving en de duur van deelname van de proefpersonen aan het onderzoek (percentage terugtrekkingen vanwege toxiciteit of progressie) en zal ongeveer 6 jaar bedragen.

Onderzoeksgebied

Diagnostiek, Therapeutisch, Veiligheid, Farmacokinetiek

Soort onderzoek

Interventie-onderzoek Meer informatie over de term "Interventie-onderzoek" Een interventioneel onderzoek is een onderzoek waarin bij de deelnemers een interventie wordt uitgevoerd, zoals een nieuw geneesmiddel, om deze te beoordelen. Tijdens het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen worden geneesmiddelen beoordeeld door interventionele onderzoeken, ook bekend als klinische onderzoeken. Klinische onderzoeken kunnen op veel manieren worden opgezet, maar ze zijn doorgaans gerandomiseerd (deelnemers worden willekeurig ingedeeld in verschillende armen in het onderzoek) en gecontroleerd (het onderzoeksmiddel wordt aan de ene arm gegeven en de uitkomsten worden vergeleken met een andere behandeling of placebo gegeven in een andere arm). Dit worden gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken of RCT's ('randomised controlled trials') genoemd.

Onderzoekspopulatie

Deel 1: Naar schatting zullen er 66 proefpersonen worden opgenomen in het dosisescalatiecohort van het onderzoek, waaronder ongeveer 42 proefpersonen om de MTD te bepalen, nog eens ongeveer 12 proefpersonen in het/de PK-/PD-/metaboliet-/biomarkeruitbreidingscohort(en), en ongeveer 12 proefpersonen maar niet meer dan 24 proefpersonen in het deelonderzoek naar het effect van voeding en de relatieve biologische beschikbaarheid. De onderzoekspopulatie zal bestaan uit volwassenen, met histologisch of cytologisch bevestigde geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde of niet-resectabele solide maligniteiten. Deel 2: Er worden naar schatting maximaal 316 proefpersonen in de ziektespecifieke uitbreidingscohorten van het onderzoek opgenomen. De cohorten worden eerst beperkt tot de onderstaande ziekten (zie paragraaf 5.1 voor alle vereiste ziektekenmerken); er kunnen echter verdere tumorspecifieke cohorten worden toegevoegd op basis van preklinische en klinische gegevens die voortkomen uit deel 1 en deel 2 van het onderzoek: • triple-negatieve borstkanker (TNBC, triple-negative breast cancer); • geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erd transistioneel celcarcinoom van de urinewegen (mTCC); • glioblastoma multiforme (GBM); • non-hodgkinlymfoom (NHL) – alle subtypen die overeenkomstig protocolwijziging 1-4 worden geworven en indolente subtypen die overeenkomstig protocolwijziging 5 en verder worden geworven, zonder mutaties in het TP53-gen (wild-type p53, NHL[-]); • non-hodgkinlymfoom (NHL) – alle subtypen die overeenkomstig protocolwijziging 1-4 worden geworven en indolente subtypen die overeenkomstig protocolwijziging 5 en verder worden geworven, met mutaties in het TP53-gen (gemuteerd p53, NHL[+]); • adenoïd cystisch carcinoom (ACC) met toediening van de capsuleformulering van GSK3326595; • adenoïd cystisch carcinoom (ACC) met toediening van de tabletformulering van GSK3326595, bij een populatie die niet eerder een systemische therapie heeft gekregen; • hormoonreceptor-positief adenocarcinoom van de borst (ER+BC, estrogen receptor‐positive breast cancer); • humaan papillomavirus-positieve (HPV-positieve) solide tumoren, ongeacht de histologie; • niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC, non-small cell lung cancer) met wild-type p53, ongeacht histologisch subtype. In deel 2 worden proefpersonen niet vervangen als ze vroegtijdig stoppen met de behandeling. Zie voor verdere informatie paragraaf 4.3.1. Deel 3: De onderzoekspopulatie bestaat uit volwassenen met lokaal uitgebreid of geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erd NSCLC, melanoom, mTCC of HNSCC met falende respons op eerdere tegen PD-1 of PD-L1 gerichte therapie , zoals stabiele ziekte (SD, stable disease) met daaropvolgende gedocumenteerde progressie volgens de iRECIST-criteria, of progressieve ziekte (PD, progressive disease) als beste respons. Proefpersonen die in eerste instantie op deze therapieën hebben gereageerd (bijv. iPR of iCR) en bij wie vervolgens progressie is opgetreden, komen niet in aanmerking voor deelname aan deel 3. Verder worden patiënten met plaveiselcelcarcinoom van de baarmoederhals bij wie tijdens of na tegen PD-1 of PD-L1 gerichte therapie progressie is opgetreden of die nog niet eerder met tegen PD-1 of PD-L1 gerichte therapie zijn behandeld, in deel 3 opgenomen. In totaal worden er ca. 30 proefpersonen in deel 3 opgenomen. Deze proefpersonen worden gelijk verdeeld over drie cohorten, waarbij aan elk cohort een verschillende dosis GSK3326595 wordt toegediend, in combinatie met een enkelvoudige dosis pembrolizumab. Raadpleeg paragraaf 4.4.4 en het standaard referentiemateriaal (SRM) voor informatie over het opnemen van proefpersonen in deel 3. Opmerking: op 18 januari 2021 heeft GSK een memo naar de onderzoekslocaties gestuurd om te stoppen met de werving voor deel 3, tijdens de werving voor het 100 mg cohort. Proefpersonen die een plaats in het 100 mg cohort kregen toegewezen of voorafgaand aan deze datum toestemming voor deelname aan het onderzoek hebben gegeven, dienen volgens de planning door te gaan in het onderzoek.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

Een proefpersoon komt alleen in aanmerking voor opname in dit onderzoek als al de volgende criteria van toepassing zijn:
1. Mannen en vrouwen ≥18 jaar (op het moment dat toestemming wordt verkregen);
OPMERKING: ALLEEN voor het NHL-cohort moeten proefpersonen ≤ 75 jaar zijn op het moment dat toestemming wordt verkregen.
2. In staat om schriftelijk toestemming te verlenen;
3. In staat om oraal toegediende medicatie door te slikken en binnen te houden;
4. Functionele status 0 tot 2 volgens de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (gedefinieerd in bijlage 3);
5. Diagnose van een van de volgende:
a. Deel 1: Histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van niet-resectabele of geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde solide maligniteit die tijdens eerdere therapie progressie vertoonde (radiografische documentatie van progressie is voldoende voor deelname aan het onderzoek).
b. Deel 2: Histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde of niet-resectabele ziekte die tijdens of na eerdere therapie progressie vertoonde (cohort met ACC-tablet heeft voor opname in het onderzoek geen eerdere therapie nodig; voor alle tumoren is radiografische documentatie van progressie voldoende voor deelname aan het onderzoek):
• TNBC [oestrogeenreceptor-negatief (ER-), progesteronreceptor-negatief (PR-) en humane epidermale-groeifactorreceptor 2-negatief (Her2-), zoals gedefinieerd volgens de lokale laboratoriumnormen];
• ER+BC [oestrogeenreceptor-positief (ER+) of progesteronreceptor-positief (PR+), humane epidermale-groeifactorreceptor 2-negatief (Her2-), zoals gedefinieerd volgens de lokale laboratoriumnormen]
OPMERKING: Proefpersonen in dit cohort moeten eerder therapie hebben gekregen met een cyclineafhankelijke kinase 4/6 remmer (CDK4/6 remmer) of naar het oordeel van de artsen niet in aanmerking komen voor therapie met deze middelen.
• GeMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erd of niet-resectabel transitioneel celcarcinoom van blaas, ureter of nierbekken;
• Recidiverend GBM
OPMERKING: Proefpersonen die eerder een laaggradig glioom hebben gehad waarbij met beeldvormend onderzoek vervolgens progressie tot GBM is aangetoond, kunnen per geval na overleg met de medisch monitor zonder biopsie ter bevestiging in het onderzoek worden opgenomen.
• ACC waarvoor systemische therapie nodig is. Om in aanmerking te komen voor opname in het onderzoek dient het volgende te gelden voor proefpersonen met ACC:
o er is in de 13 maanden voorafgaand aan de opname in het onderzoek op basis van lokale evaluatie van scans, volgens de criteria van RECIST 1.1, progressie bij hen aangetoond ten opzichte van een eerder gemaakte scan; EN
o ze hebben meetbare ziekte, op basis van onafhankelijke centrale beoordeling van scans bij aanvang van de behandeling voorafgaand aan de eerste dosis.
• HPV-positieve solide tumor ongeacht de primaire histologie.
OPMERKING: HPV-positieve status mag lokaal worden vastgesteld middels iedere algemeen aanvaarde test [bv. HPV-DNA OF immunohistochemie op p16]. Er moeten ten minste 10 proefpersonen met baarmoederhalskanker in het onderzoek worden opgenomen.
• Non-Hodgkin-lymfoom dat NIET een van de volgende subtypes is, wat wordt vastgesteld op basis van lokaal laboratoriumonderzoek:
o Burkitt-lymfoom of een ander hooggradig lymfoom;
o ‘double hit’ of ‘triple hit’ grootcellig B-cellymfoom.
OPMERKING: Vragen over de geschiktheid van subtypes moeten aan de medisch monitor worden gesteld.
• OF NSCLC, ongeacht het histologisch subtype, waarbij met lokaal onderzoek naar mutaties wild-type-status van TP53 is aangetoond (d.w.z. NSCLC met wild type p53).


OPMERKING: De proefpersonen in het cohort moeten eerder zijn behandeld met therapie tegen PD 1 of PD L1 of naar het oordeel van de artsen niet in aanmerking komen voor behandeling met deze middelen.
OPMERKING: Proefpersonen met tumoren met mutaties waarop actie kan worden ondernomen (bijv. EGFR-mutaties of ALK-herschikkingen), dienen voorafgaand aan opname in het onderzoek met gerichte middelen te zijn behandeld.
c. Deel 3: Histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde of niet-resectabele NSCLC (ongeacht histologisch subtype), mTCC, HNSCC of melanoom dat niet reageerde op eerdere therapie gericht tegen PD 1 of PD L1 en recidiverend/geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erd plaveiselcelcarcinoom van de baarmoederhals dat tijdens of na therapie gericht tegen PD 1 of PD L1 progressie vertoonde of waarvoor nog niet eerder therapie gericht tegen PD 1 of PD L1 is gegeven.

OPMERKING: Patiënten met NSCLC, mTCC, HNSCC of melanoom komen alleen in aanmerking voor opname in het onderzoek als ze SD (met daaropvolgende gedocumenteerde progressie volgens de iRECIST-criteria) of PD hebben gehad als beste respons op eerdere therapie gericht tegen PD 1 of PD L1.

6. Eerdere therapie
• Cohort met ACC-tablet: proefpersonen mogen niet eerder zijn behandeld met systemische therapie. Eerdere operatie en/of bestraling is toegestaan.
• NHL-cohort: proefpersonen kunnen eerder met maximaal vier lijnen van systemische therapie voor de ziekte zijn behandeld.
• Tumoren met mutaties waarop actie kan worden ondernomen (bijv. BRAF V600E in melanoom; EGFR-mutaties of ALK-herschikkingen in NSCLC), moeten voorafgaand aan opname in het onderzoek met gerichte middelen zijn behandeld.
• Met uitzondering van het cohort met ACC-tablet moeten proefpersonen eerder ten minste één lijn met systemische therapie hebben gekregen (of een ziekte hebben waarvoor geen goedgekeurde therapie bestaat), EN niet kunnen worden behandeld met een standaardtherapie die naar verwachting tot een duurzame klinische respons zou leiden OF • standaardtherapie weigeren OF niet in aanmerking komen voor standaardtherapie.
7. Evalueerbare ziekte:
a. Tijdens deel 1 is evalueerbare ziekte vereist; meetbare ziekte volgens RECIST v1.1 wordt aanbevolen maar is niet vereist;
b. Proefpersonen die zijn opgenomen in deel 2 en deel 3 moeten meetbare ziekte vertonen volgens de ziektespecifieke criteria beschreven in bijlage 4.
8. Alleen PK-/PD-/biomarker-/metabolietuitbreidingscohort(en) (paragraaf 4.2.5): proefpersonen moeten instemmen met tumorbiopsieën vóór en na toediening en bijkomende procedures voor monsterafname zoals gespecificeerd in de tabel Tijd en gebeurtenissen (paragraaf 8.1);
9. Alleen voor het deelonderzoek naar het effect van voedsel en relatieve biologische beschikbaarheid (paragraaf 4.2.6): proefpersonen moeten toestemming geven voor bijkomende procedures zoals gespecificeerd in de tabel Tijd en gebeurtenissen (tabel 13);
10. Alleen deel 3: proefpersonen moeten toestemming geven voor extra procedures (waaronder gepaarde biopsieën) zoals gespecificeerd in de tabel 15;
11. Alle eerdere behandelingsgerelateerde toxiciteiten moeten NCI-CTCAE v4 ≤ graad 1 zijn (met uitzondering van alopecia [toelaatbaar bij elke graad] en perifere neuropathie [die ≤ graad 2 moet zijn]) op het moment van toewijzing van de behandeling;
OPMERKING: Proefpersonen met behandelingsgerelateerde toxiciteiten waarvan het naar het oordeel van de behandelend arts onwaarschijnlijk is dat die zullen verdwijnen, kunnen per geval worden beoordeeld en in het onderzoek worden opgenomen na overleg met de medisch monitor;
12. Adequate orgaanfunctie, zoals gedefinieerd in tabel 7;
13. Criteria met betrekking tot de voortplanting:
a. Een mannelijke proefpersoon met een vrouwelijke partner die kinderen kan krijgen, moet instemmen met het gebruik van een van de anticonceptiemethoden die in paragraaf 7.3.2 zijn aangegeven, gedurende de periode die in die paragraaf is aangegeven.
b. Een vrouwelijke proefpersoon komt in aanmerking voor deelname indien zij niet zwanger is (bevestigd door middel van een negatieve serumtest op humaan choriongonadotrofine [hCG]), geen borstvoeding geeft, en indien ten minste één van de volgende voorwaarden van toepassing is:
In staat kinderen te krijgen: de proefpersoon moet instemmen met het gebruik van een van de opties die in paragraaf 7.3.1 zijn aangegeven, gedurende de periode die in die paragraaf is aangegeven.
• Niet in staat kinderen te krijgen, gedefinieerd als:
premenopauzale vrouwen met één van het volgende: gedocumenteerde tubaligatie; gedocumenteerde ingreep voor hysteroscopische tubaocclusie gevolgd door bevestiging van bilaterale tubaocclusie; hysterectomie; gedocumenteerde bilaterale ovariëctomie.
postmenopauzale vrouwen, gedefinieerd als 12 maanden spontane amenorroe met een klinisch profiel passend bij vrouwen ouder dan 60 jaar.
Vrouwen die hormoonsuppletietherapie (HST) gebruiken en bij wie er twijfels bestaan over de menopauzale status, moeten een van de zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken als zij tijdens het onderzoek de HST willen blijven gebruiken. Anders moeten zij stoppen met de HST om hun postmenopauzale status te kunnen vaststellen alvorens zij in het onderzoek worden opgenomen.

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

Een proefpersoon komt niet in aanmerking voor opname in dit onderzoek als één of meer van de volgende criteria van toepassing zijn:
1. Maligniteit die is toegeschreven aan eerdere transplantatie van een solide orgaan
2. Leptomeningeale ziekte, ruggenmergcompressie of hersenMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n waarvoor volgens de onderzoeker onmiddellijk CZS-specifieke behandeling nodig is (bijv. voor symptomatische ziekte).
OPMERKING: patiënten die lokaal voor CZS-Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n moeten worden behandeld, kunnen voor deelname in aanmerking worden genomen nadat de lokale behandeling is voltooid en acute aan de behandeling gerelateerde toxiciteit is verdwenen.
OPMERKING: bij patiënten met onbehandelde afwijkingen dient bij elke ziektebeoordeling intracranieel beeldvormend onderzoek (bijv. MRI) te worden uitgevoerd, zoals aangegeven in paragraaf 8.1.
OPMERKING: dit criterium is niet van toepassing op patiënten met GBM. In deel 1 kunnen patiënten met GBM in het onderzoek worden opgenomen, mits ze ten minste 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis GSK3326595 met een stabiele tot dalende dosis corticosteroïden zijn behandeld. In deel 2 kunnen patiënten in het onderzoek worden opgenomen ongeacht de dosis steroïden.
3. Recente eerdere therapie, gedefinieerd als volgt:
• Behandeling met een niet-monoklonale antikankertherapie binnen 14 dagen of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke periode het langst is, vóór de eerste dosis GSK3326595. Nitroso-urea of mitomycin-C binnen 42 dagen vóór de eerste dosis GSK3326595. Eerdere therapie met biologische middelen (waaronder monoklonale antilichamen) is toegestaan zolang er 28 dagen zijn verstreken sinds de therapie en alle therapiegerelateerde AE's zijn verdwenen tot ≤ graad 1, met uitzondering van de in paragraaf 4.2.4.2 vermelde AE's. Patiënten met endocrinopathieën vanwege immunotherapie die momenteel met een vervangingstherapie worden behandeld, komen wel in aanmerking voor deelname aan het onderzoek.
• Radiotherapie binnen 14 dagen of grote ingreep binnen 28 dagen vóór de eerste dosis GSK3326595. Voor proefpersonen in het GBM-cohort moeten proefpersonen de bestralingstherapie ten minste 28 dagen vóór de eerste dosis GSK3326595 hebben voltooid.
• Antiandrogeentherapieën voor prostaatkanker, zoals bicalutamide, moeten 4 weken vóór inschrijving worden beëindigd. Tweedelijnshormoontherapieën zoals enzalutamide of abirateron dienen 2 weken vóór inschrijving te worden beëindigd. Proefpersonen met prostaatkanker dienen op luteinizing hormone releasing hormone (LHRH)-agonisten of -antagonisten te blijven. Proefpersonen met prostaatkanker kunnen ook op prednison of prednisolon met lage dosis (maximaal 10 mg/dag) blijven en toch in aanmerking komen voor dit onderzoek.
4. Alleen deel 3: het volgende in de medische voorgeschiedenis:
• In de recente voorgeschiedenis (in de afgelopen 2 jaar) een auto-immuunziekte of een syndroom waarvoor systemische behandeling nodig was.
Opmerking: vervangingstherapieën, waaronder hormoonvervangende therapie (bijv. schildklierhormoon) of fysiologische doses corticosteroïden voor behandeling van endocrinopathieën (bijv. bijnierinsufficiëntie), worden niet als systemische behandelingen beschouwd.
• Een diagnose van immunodeficiëntie of toediening van systemische steroïden (≥ 10 mg oraal prednison of equivalent) of andere immunosuppressieve middelen binnen 7 dagen voorafgaand aan de Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. .
Opmerking: bij proefpersonen met een stabiele dosis kan er worden doorgegaan met fysiologische doses corticosteroïden voor de behandeling van endocrinopathieën of steroïden met minimale systemische absorptie, waaronder topische, geïnhaleerde of intranasale corticosteroïden. Steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. premedicatie in het kader van een computertomografiescan [CT-scan]) zijn toegestaan.
• Toediening van een levend vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. .
• Eerdere transplantie van allogeen/autoloog beenmerg of een solide orgaan.
• Huidige pneumonitis of niet-infectieuze pneumonitis in de voorgeschiedenis waarvoor behandeling met steroïden of andere immunosuppressieve middelen nodig was.
Opmerking: veranderingen in de longen in verband met eerdere radiotherapie en/of asymptomatische door radiotherapie veroorzaakte pneumonitis waarvoor geen behandeling nodig is (graad 1) kan worden toegestaan bij goedkeuring van de onderzoeker en medisch monitor.
• Desensibilisatietherapie voor allergenen binnen 4 weken vóór de Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. .
• Ernstige overgevoeligheid voor monoklonale antilichamen in de voorgeschiedenis.
5. Voorgeschiedenis van tweede maligniteit, uitgezonderd niet-melanoomhuidcelkanker in de afgelopen drie jaren. Proefpersonen met tweede maligniteit die traag, plaatselijk of definitief zijn behandeld, mogen deelnemen ook als minder dan drie jaar voorbij is. Neem contact op met de medische monitor van GSK als er twijfel bestaat of de tweede maligniteit aan de bovengenoemde vereisten voldoet.
6. Huidig gebruik van een verboden geneesmiddel of gepland gebruik van een verboden geneesmiddel tijdens de behandeling met GSK3326595 (zie paragraaf 7.1.2 voor de lijst geneesmiddelen).
7. Aanwijzingen voor ernstige of ongecontroleerde systemische ziekten (bv. onstabiele of niet-gecompenseerde ziekte van ademhalingswegen, lever, nieren of hart, of klinisch significante bloedingsepisoden). Een ernstige en/of onstabiele reeds bestaande medische (afgezien van maligniteit) of psychiatrische aandoening, of andere aandoeningen die naar de mening van de onderzoeker de veiligheid van de proefpersoon, het verkrijgen van toestemming of het in acht nemen van de onderzoeksprocedures kunnen verstoren.
8. Klinisch significante gastro-intestinale (GI) afwijkingen die de absorptie kunnen wijzigen, zoals malabsorptiesyndroom of grote resectie van de maag en/of darmen.
9. Voorgeschiedenis van bekende hiv-infectie of positief resultaat van hiv-onderzoek bij screening.
OPMERKING: Patiënten met hiv kunnen in aanmerking komen voor deelname indien zij aan alle volgende vereisten voldoen: ten minste 4 weken vóór het begin van de onderzoeksbehandeling zijn begonnen met antivirale therapie; geen therapie gebruiken in verband met hiv (antivirale middelen, antibiotica) die niet is toegestaan volgens het protocol; een CD4 telling hebben > 350 cellen/µl; een virusbelasting hebben < 400 kopieën/ml.
10. Aanwezigheid van hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) of een positieve uitslag van een test op hepatitis C antilichamen bij screening.
OPMERKING: patiënten met een chronische hepatitis B-virusinfectie (HBV-infectie) die voldoen aan de criteria voor behandeling van een HBV-infectie, kunnen in aanmerking komen voor deelname als ze vóór het begin van de kankertherapie worden behandeld met een ondersteunende antivirale therapie.
OPMERKING: patiënten die positief zijn voor hepatitis C antilichamen vanwege eerdere genezen ziekte, kunnen alleen in het onderzoek worden opgenomen bij bevestiging door een negatieve polymerasekettingreactie (PCR) op HCV RNA. Ook patiënten met hepatitis B kunnen in aanmerking komen voor deelname indien zij voldoen aan de twee volgende vereisten: curatieve behandeling hebben afgerond en een HCV-virusbelasting hebben onder de kwantificeerbare limiet.
11. Een van de volgende hartafwijkingen:
• Recente voorgeschiedenis (in de afgelopen zes maanden voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel) met acuut coronair syndroom (waaronder myocardinfarct en instabiele angina pectoris), coronaire angioplastiek of stentimplantatie.
• Aanwezigheid van een hartpacemaker.
• Uitgangswaarde van het volgens de formule van Fridericia gecorrigeerd QT-interval (QTcF) ≥ 450 msec.
• Ongecontroleerde hartritmestoornissen. Patiënten met atriumfibrilleren met frequentiecontrole > 1 maand voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddelen kunnen voor deelname in aanmerking komen.
• Hartfalen dat volgens het functionele classificatiesysteem van de New York Heart Association (NYHA) in klasse II, III of IV valt.
12. Eerdere overgevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen of een van hun bestanddelen of voorgeschiedenis van een geneesmiddelallergie of een andere allergie die volgens de onderzoeker of medisch monitor een contra-indicatie vormt voor deelname.
13. Voorgeschiedenis met neuropathie of neuritis van de nervus opticus.

Dit staat beschreven in de patienteninformatie.

zie E6