H-200-001

Fase I dosisescalatie 1. Bepalen van de RP2D in termen van veiligheid en verdraagbaarheid van: •i.v. toediening van HB-201 bij patiënten met HPV 16+ bevestigd HNSCC •i.t. toediening van HB-201 bij patiënten met HPV 16+ bevestigde kankers •i.v. toediening van HB-202 bij patiënten met HPV 16+ bevestigd HNSCC •i.v. toediening van HB-202 bij patiënten met HPV 16+ bevestigde kankers Fase II dosisexpansie 1. Beoordelen van de voorlopige antitumoractiviteit van: •i.v. toediening van HB-201 bij patiënten met HPV 16+ bevestigd HNSCC •i.t. toediening van HB-201 gevolgd door i.v. toediening van HB-201 bij patiënten met HPV 16+ bevestigde kankers •i.v. toediening van HB-201 in combinatie met pembrolizumab bij patiënten met HPV 16+ bevestigd HNSCC •sequentiële alternerende i.v. toediening van HB-201 en HB-202 bij patiënten met HPV 16+ bevestigd HNSCC •i.t. toediening van HB-201 gevolgd door sequentiële alternerende i.v. toediening van HB-201 en HB-202 bij patiënten met HPV 16+ bevestigde kankers •sequentiële alternerende i.v. toediening van HB-201 en HB-202 in combinatie met pembrolizumab bij patiënten met HPV 16+ bevestigd HNSCC

Dit is een first-in-human multinationaal, multicenter, open-label fase I/II-onderzoek naar monotherapie met HB-201 en alternerende tweevectorentherapie met HB-201 en HB-202 bij patiënten met 16+ bevestigde kankers; dit onderzoek bestaat uit twee delen: fase I dosisescalatie en fase II dosisexpansie. In de voorgestelde fase I dosisescalatie wordt de veilige aanbevolen fase II-dosis (RP2D) van monotherapie met HB-201 en alternerende therapie met HB-201 en HB-202 beoordeeld bij zowel intraveneuze als - voor HB-201 - intratumorale toedieningen (alleen eerste dosis). In fase II dosisexpansie worden de veiligheid en werkzaamheid van intraveneuze toedieningen van monotherapie met HB-201 en alternerende tweevectorentherapie met alleen HB-201 en HB-202 en in combinatie met pembrolizumab beoordeeld. Ook worden in deze fase de veiligheid en werkzaamheid geëvalueerd van een initiële intratumorale toediening van HB-201 gevolgd door i.v. monotherapie met HB-201 of i.v. alternerende tweevectorentherapie met alleen HB-201 en HB-202 en in combinatie met pembrolizumab. Patiënten met HPV 16+ plaveiselcelcarcinoom van hoofd en nek (HNSCC) worden ingeschreven in de groepen die de intraveneuze behandeling krijgen. Patiënten met HPV 16+ HNSCC en andere HPV 16+ bevestigde kankers met een toegankelijke tumorlaesie worden opgenomen in de groepen die de intratumorale behandeling krijgen. Het onderzoek duurt ongeveer 5 jaar tot aan de voltooiing, inclusief een langetermijnopvolging, en wordt uitgevoerd als een multicenter, multinationaal, open-label veiligheids- en werkzaamheidsonderzoek.

Onderzoekspopulatie

Dit klinisch onderzoek wordt uitgevoerd bij volwassen patiënten met: • HPV 16+ HNSCC • HPV 16+ kanker van welke oorsprong dan ook (bijv. cervicale, anale, vaginale of vulvaire kanker of peniskanker). Het onderzoek wordt uitgevoerd in ongeveer 30 onderzoekscentra wereldwijd, met als doel om ongeveer 200 mannelijke en vrouwelijke patiënten in te schrijven.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

Alle patiënten:
- 18 jaar of ouder
- ≥ 1 meetbare laesie bij beeldvorming voor tumorrespons volgens RECIST en iRECIST
- ECOG-prestatiestatus van 0 tot 1.
- Eerdere curatieve bestralingstherapie moet ≥ 4 weken voorafgaand aan de toediening van de onderzoeksbehandeling zijn voltooid. Eerdere focale palliatieve radiotherapie moet ≥ 2 weken voorafgaand aan de toediening van de onderzoeksbehandeling zijn voltooid.
- De laboratoriumwaarden bij de keuring moeten voldoen aan de in het protocol gespecificeerde criteria
- Vrouwelijke patiënten die kinderen kunnen krijgen moeten voorafgaand aan de eerste toediening van de onderzoeksbehandeling een negatieve zwangerschapstest hebben op basis van het gehalte β-humaan choriongonadotrofine (β-hCG) in serum of moeten chirurgisch/biologisch steriel (hysterectomie of bilaterale oöforectomie) of postmenopauzaal zijn.
- Mannelijke patiënten met seksuele partners die kinderen kunnen krijgen kunnen aan het onderzoek deelnemen als ze ermee instemmen barrière-anticonceptie te gebruiken vanaf de ondertekening van het toestemmingsformulier tot en met 5 maanden na de toediening van de laatste dosis onderzoeksmiddel.

Behandelgroep 1, -groep 3, -groep 4, -groep 5, -groep A of -groep D:
- Documentatie van HPV 16+ plaveiselcelcarcinoom van hoofd en nek (HNSCC) bevestigd via genotyperingstests
- Tumorprogressie of -recidief bij standaardbehandeling, inclusief ≥ 1 systemische behandeling, of deelnemer is een patiënt voor wie de standaardbehandeling gecontra-indiceerd is.

Behandelgroep 2, -groep 4, -groep C of -groep F:
- Documentatie van HPV 16+ kanker bevestigd via genotyperingstests
- Tumorprogressie of -recidief bij standaardbehandeling, inclusief ≥ 1 systemische behandeling
- Veilige en toegankelijke tumorlocatie geschikt voor biopsie en intratumorale (i.t.) toediening
- Afgezien van de voor biopsie en i.t. toediening geschikte tumorlocatie(s)
≥ 1 meetbare laesie voor beoordeling volgens RECIST


Behandelgroep B of -groep E:
- Documentatie van HPV 16+ plaveiselcelcarcinoom van hoofd en nek (HNSCC) bevestigd via genotyperingstests
- Moeten in aanmerking komen, conform de standaardzorg, voor behandeling met pembrolizumab

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

- Onbehandelde en/of symptomatische geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde centrale zenuwstelsel (CZS)-ziekte en/of carcinomateuze meningitis. Met enkele uitzonderingen voor behandelde en stabiele hersen-/CZS-Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n
- Elke ernstige of ongecontroleerde medische aandoening die naar het oordeel van de onderzoeker het risico dat met de deelname aan het onderzoek/de toediening van de behandeling gepaard gaat, vergroot
- Gelijktijdige maligniteit die klinisch significant is of actieve interventie vereist
- Actieve, bekende of vermoede auto-immuunaandoeningen of inflammatoire aandoeningen waarvoor immuunonderdrukkende therapie nodig is
- Toxiciteit toegeschreven aan eerdere systemische antikankertherapie, waaronder bestraling en chirurgie, uitgezonderd alopecia en vermoeidheid die voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksmiddel niet is afgezakt naar graad 1 of de uitgangswaarde
- Niet voldoen aan de in het protocol gespecificeerde washout-perioden voor geneesmiddelen die volgens het protocol niet toegestaan zijn
- Behandeling met chemotherapie, biologische of experimentele therapie voor kanker binnen 28 dagen vóór de eerste toediening van de onderzoeksbehandeling tenzij, van geval tot geval, anders overeengekomen tussen de opdrachtgever en de onderzoeker op basis van de halfwaardetijd van de antikankertherapie.
Uitzondering: lopende behandeling met pembrolizumab is toegestaan indien de onderzoeksdeelnemer wordt ingeschreven in een backfill-cohort waarin pembrolizumab wordt voortgezet en ofwel monotherapie met HB-201 ofwel alternerende tweevectorentherapie met HB-201 en HB-202 wordt toegevoegd.
- Eerdere anafylactische of andere ernstige reactie op toediening van humaan immunoglobuline of antilichaamformulering
- Positief hepatitis-B-oppervlakte-antigeen (HBsAg) of hepatitis C-virus (HCV)-antilichaam, wat duidt op een acute of chronische infectie
- Bekende voorgeschiedenis van aids.
Voor patiënten die pembrolizumab krijgen:
- Voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreactie op pembrolizumab
- Elke contra-indicatie voor behandeling met pembrolizumab volgens de bijsluiter of de samenvatting van de productkenmerken
- Transplantatie van allogeen weefsel/een solide orgaan.
- Voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren, of patiënt heeft op dit moment pneumonitis.

Op basis van de niveaus aan antigeenspecifieke CD8 cytotoxische T-cellen geïnduceerd door HB-201 en door HB-201 en HB-202 in niet-klinische modellen, met name indien vergeleken met de niveaus geïnduceerd door andere benaderingen (waaronder adoptieve celtherapieën), hebben monotherapie met HB-201 en alternerende tweevectorentherapie met HB-201 en HB-202 de potentie om therapeutisch voordeel te bieden aan patiënten met een breed scala aan HPV 16+ tumoren. Gezien de extreem lage percentages van de respons op bestaande therapieën en de beperkte OS van patiënten met gevorderde HPV 16+ kankers, zou elke behandeling die een kans op levensverlenging biedt, moeten worden ontwikkeld. Daarom luidt de verwachting dat de voordelen van monotherapie met HB-201 en alternerende tweevectorentherapie met HB-201 en HB-202 significant opwegen tegen het verwaarloosbaar risico op het ontwikkelen van bijwerkingen (AE's). De deelname van onderzoeksdeelnemers aan dit onderzoek duurt gemiddeld ongeveer 52 weken en bestaat uit een keuringsperiode, behandelingsperiode en een vervolgperiode. Tijdens de behandelingsperiode moeten de onderzoeksdeelnemers de onderzoekslocatie bezoeken om hun behandeling te ontvangen en hun veiligheids-/werkzaamheidsbeoordelingen te doen, evenals monsterverzameling voor biomarkeranalyses. Tijdens de vervolgperiode wordt elke 6-8 weken contact met de onderzoeksdeelnemers opgenomen voor opvolging van progressievrije overleving (PFS) en elke 12 weken voor langetermijnopvolging. Naast de hierboven beschreven interventie gaat deelname aan dit onderzoek gepaard met bloedafnames tijdens meerdere bezoeken; ook gaat deelname mogelijk gepaard met een tumorbiopsie tijdens de keuring en op de dag van de eerste toediening van het onderzoeksmiddel, en mogelijk ook met blootstelling aan straling via CT- of MRI-scans. Ook worden monsters van speeksel, feces (bijv. fecaal uitstrijkje) en urine afgenomen en verzameld.

Patiënten met HPV 16+ plaveiselcelcarcinoom van hoofd en nek (HNSCC) worden ingeschreven in de groepen die de intraveneuze behandeling krijgen. Patiënten met HPV 16+ HNSCC en andere HPV 16+ bevestigde kankers met een toegankelijke tumorlaesie worden opgenomen in de groepen die de intratumorale behandeling krijgen. Het type behandeling dat de patiënt krijgt, is afhankelijk van de onderzoeksfase waarin hij/zij is ingedeeld. In fase I krijgt de patiënt ofwel alle doses van het onderzoeksmiddel intraveneus (in een ader) ofwel de eerste dosis van het onderzoeksmiddel intratumoraal (in de tumor), terwijl alle latere doses van het onderzoeksmiddel intraveneus worden toegediend. Het is de bedoeling om vier verschillende doses van de onderzoeksmiddelen te bestuderen. In fase II zullen de ‘aanbevolen doses’ van de onderzoeksmiddelen zoals bepaald in fase I worden gebruikt. Afhankelijk van de groep waaraan de patiënten worden toegewezen, krijgen ze de onderzoeksmiddelen alleen ofwel samen met pembrolizumab intraveneus toegediend. Patiënten die een toegankelijke tumorlaesie hebben, krijgen de eerste dosis van de onderzoeksmiddelen intratumoraal. Pembrolizumab wordt toegediend volgens een schema van 200 mg elke 3 weken of 400 mg elke 6 weken, waarbij het schema overlapt met de onderzoeksbezoeken.