HERIZON-GEA-01

Primaire doel: - Het vergelijken van de werkzaamheid van zanidatamab in combinatie met chemotherapie of in combinatie met chemotherapie en tislelizumab met de werkzaamheid van trastuzumab in combinatie met chemotherapie bij proefpersonen met niet-reseceerbaar, lokaal gevorderd, recidiverend of gemetastaseerd HER2-positief GEA Secundaire doelen: - Het verder vergelijken van de werkzaamheid van zanidatamab in combinatie met chemotherapie of chemotherapie en tislelizumab met chemotherapie met trastuzumab - Het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van zanidatamab in combinatie met chemotherapie of chemotherapie en tislelizumab - Het beoordelen van het effect van zanidatamab in combinatie met chemotherapie of chemotherapie en tislelizumab op de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (health-related quality of life, HRQoL) - Het beoordelen van de farmacokinetiek (pharmacokinetics, PK) van zanidatamab in combinatie met chemotherapie of chemotherapie en tislelizumab - Het beoordelen van de PK van tislelizumab in combinatie met chemotherapie en zanidatamab - Het beoordelen van de immunogeniciteit van zanidatamab in combinatie met chemotherapie of chemotherapie en tislelizumab - Het beoordelen van de immunogeniciteit van tislelizumab in combinatie met chemotherapie of chemotherapie en zanidatamab Verkennende doelen: - Het beoordelen van lopende antitumoreffecten van zanidatamab met of zonder tislelizumab en met chemotherapie na het begin van een nieuwe behandeling - Het beoordelen van het nut van mogelijke biomarkers die verband kunnen houden met werkzaamheid, resistentie en/of veiligheid van zanidatamab in combinatie met chemotherapie, met of zonder tislelizumab

Dit is een gerandomiseerd, open-label, actief vergelijkend middel, wereldwijd fase 3-onderzoek met 3 groepen naar de werkzaamheid en veiligheid van zanidatamab in combinatie met standaardchemotherapie met of zonder tislelizumab bij proefpersonen met gevorderd of geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erd GEA, waaronder adenocarcinoom van de maag, gastro-oesofageale junctie (gastroesophageal junction, GEJ) en slokdarm. Proefpersonen mogen geen eerdere systemische antikankerbehandeling hebben ontvangen in de gevorderde/geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde setting, en mogen in geen enkele setting eerdere op humane epidermale groeifactorreceptor 2 (HER2) of geprogrammeerde celdood-1/ geprogrammeerde celdood-ligand 1 (PD-1/PD-L1) gerichte behandeling hebben ontvangen. Nieuw of gearchiveerd tumorweefsel (meest recente biopsie) voor screening is vereist van alle proefpersonen voor beoordeling van HER2-genamplificatie en HER2-eiwitexpressie. De inschrijving wordt gebaseerd op een beoordeling door het centraal laboratorium van de HER2-status. Beoordeling van de status van microsatelliet-instabiliteit (MSI) en PD-L1-expressie is niet vereist voor inschrijving, maar wordt retrospectief uitgevoerd. Bij inschrijving worden proefpersonen gestratificeerd volgens geografische regio (Azië, Europese Unie [EU]/Noord-Amerika, rest van de wereld), HER2-expressie volgens centrale beoordeling (3+ immunohistochemie [IHC] kleuring, 2+ IHC-kleuring met in situ hybridisatie [ISH]-positiviteit) en Eastern Cooperative Oncology Group performancestatus (ECOG PS; 0, 1), en gerandomiseerd 1:1:1 naar één van 3 behandelingsgroepen: • Groep A: Trastuzumab (Herceptin®) plus naar keuze van de arts capecitabine plus oxaliplatine (CAPOX) of 5-fluorouracil (5-FU) plus cisplatine (FP) • Groep B: Zanidatamab plus naar keuze van de arts CAPOX of FP • Groep C: Zanidatamab en tislelizumab plus naar keuze van de arts CAPOX of FP De beslissing van de onderzoeker met betrekking tot het chemotherapieregime (CAPOX of FP) moet vóór de Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. worden bepaald, en de proefpersonen moeten het geselecteerde regime voortzetten gedurende de gehele duur van de chemotherapie. Ziekterespons wordt beoordeeld met behulp van computertomografie (CT) of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) scans. Beoordelingsscans worden om de 6 weken (Q6W) uitgevoerd gedurende de eerste 54 weken en daarna om de 9 weken (Q9W).

Onderzoekspopulatie

Mannelijke en vrouwelijke patiënten van 18 jaar of ouder met histologisch bevestigd niet-reseceerbaar, lokaal gevorderd, recidiverend of geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erd HER2-positief gastro-oesofageaal adenocarcinoom.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

1. Histologisch bevestigd niet-reseceerbaar, lokaal gevorderd, recidiverend of geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erd HER2-positief gastro-oesofageaal adenocarcinoom (adenocarcinomen van de maag en de slokdarm, waaronder de gastro-oesofageale junctie), gedefinieerd als 3+ HER2-expressie volgens IHC of 2+ HER2-expressie volgens IHC met ISH-positiviteit per centrale beoordeling. Proefpersonen met oesofagaal adenocarcinoom mogen op het moment van inschrijving niet in aanmerking komen voor gecombineerde chemoradiotherapie.
2. Beoordeelbare (meetbare of niet-meetbare) ziekte zoals gedefinieerd door RECIST 1.1
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performancestatusscore van 0 of 1, beoordeeld binnen 3 dagen voorafgaand aan Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. .
4. Adequate orgaan functie.
5. Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≥ 50% zoals bepaald door echocardiogram of multiple gated acquisition scan (MUGA)

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

1. Eerdere behandeling met een HER2-gericht middel, met uitzondering van proefpersonen die HER2-gerichte behandeling voor borstkanker kregen > 5 jaar voorafgaand aan de eerste diagnose van GEA.
2. Eerdere behandeling met een anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 of een ander antilichaam of geneesmiddel dat zich specifiek richt op T-cel co-stimulatie of checkpointroutes.
3. Onbehandelde Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n in het centrale zenuwstelsel (CZS), symptomatische Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n in het CZS of bestralingsbehandeling voor Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n in het CZS binnen 4 weken voorafgaand aan Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. . Stabiele, behandelde hersenMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n zijn toegestaan (gedefinieerd als proefpersonen die geen steroïden en anti-epileptica gebruiken en neurologisch stabiel zijn zonder bewijs van radiografische progressie gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. ).
4. Bekende voorgeschiedenis van of lopende leptomeningeale ziekte (leptomeningeal disease, LMD)
5. Eerdere of gelijktijdige invasieve maligniteit waarvan het natuurlijk beloop of de behandeling de veiligheids- of werkzaamheidsbeoordeling van het onderzoeksregime kan verstoren.
6. Bekende actieve hepatitis.
7. Welke voorgeschiedenis ook van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv).
8. Bekende SARS-CoV-2-infectie; proefpersonen met eerdere infectie die is verdwenen volgens de vereisten van de lokale instellingen en richtlijnen voor screening, komen in aanmerking.
9. Klinisch significante hartziekte, zoals ventriculaire aritmie waarvoor behandeling nodig is, ongecontroleerde hypertensie of een voorgeschiedenis van symptomatisch congestief hartfalen (CHF).
10. QTc Fridericia (QTcF) > 470 ms.
11. Lopende perifere neuropathie van graad 2 of hoger.

Het is bekend dat het gebruik van zanidatamab met of zonder combinatie met tislelizumab bijwerkingen veroorzaakt. Ook de standaardtherapie trastuzumab heeft bekende bijwerkingen. De proefpersonen zullen ook chemotherapie krijgen met een bekend risicoprofiel. Meest voorkomende bijwerkingen van zanidatamab (waargenomen bij meer dan 20% van de mensen die zanidatamab hebben gebruikt): - Diarree, waaronder ernstige diarree die uitdroging kan veroorzaken - Misselijkheid - Braken - Vermoeidheid - Infusiegerelateerde reacties (koorts, koude rillingen, lage bloeddruk, snelle hartslag, zwakte, hoofdpijn, huiduitslag, zere keel, misselijkheid en braken, moeite met ademhalen of slikken, netelroos of huiduitslag en zwelling) Daarnaast: Omdat zanidatamab op dezelfde manier werkt als andere HER2-gerichte geneesmiddelen die hartproblemen kunnen veroorzaken, kunnen er tijdens de behandeling al dan niet hartproblemen optreden. Patiënten zullen worden geïnformeerd om rechtstreeks contact op te nemen met hun arts bij symptomen van hartproblemen, zoals pijn op de borst, kortademigheid, zwelling van de enkels en/of vermoeidheid. In zeldzame gevallen kunnen allergische reacties levensbedreigend zijn en onmiddellijke medische aandacht vereisen en de behandeling stopzetten. Deze symptomen kunnen zijn piepende ademhaling, pijn en een beklemd gevoel op de borst, zwelling, netelroos, huiduitslag, zich zwak voelen en flauwvallen. Een type witte bloedcel, neutrofielen genaamd, helpt infecties te bestrijden. Zanidatamab kan uw witte bloedcellen verlagen (neutropenie). Meest voorkomende bijwerkingen van tislelizumab (komen voor bij ten minste 10% van de mensen): - Misselijkheid - Diarree - Constipatie - Braken - Vermoeidheid - Koorts - Abnormale leverfunctie gemeten door levertesten - Huiduitslag - Jeuk - Bloedarmoede - Verminderde eetlust - Hoesten - Traag werkende schildklier (mogelijk koud gevoel, gewichtstoename, hartfalen en/of constipatie) Daarnaast: Van tislelizumab en andere geneesmiddelen die vergelijkbaar zijn met tislelizumab, wordt aangenomen dat ze kanker bestrijden door het immuunsysteem te activeren om kanker aan te vallen. Bij sommige patiënten kunnen er echter bijwerkingen optreden die verband houden met een overactief immuunsysteem, dat schade aan uw organen of andere weefsels van uw lichaam kan veroorzaken. Bij de meeste patiënten zijn deze bijwerkingen tijdelijk en kunnen ze worden behandeld door te stoppen met tislelizumab en andere medicijnen te geven die het immuunsysteem blokkeren. De meest voorkomende bijwerkingen van trastuzumab (komen voor bij ten minste 10% van de mensen) zijn: - Laag aantal witte bloedcellen - Diarree - Zich moe voelen - Laag aantal rode bloedcellen - Zwelling van het mondslijmvlies - Gewichtsverlies - Bovenste luchtweginfecties - Koorts - Laag aantal bloedplaatjes - Zwelling van de slijmvliezen - Zwelling van neus en keel - Verandering in smaak Daarnaast: Trastuzumab kan ernstige bijwerkingen veroorzaken: - Hartproblemen: Deze omvatten hartproblemen - zoals congestief hartfalen of verminderde hartfunctie - met of zonder symptomen. Het risico op en de ernst van deze hartproblemen waren het hoogst bij mensen die zowel trastuzumab als een bepaald type chemotherapie kregen (antracycline; dit type geneesmiddel wordt in dit onderzoek niet gebruikt). In een onderzoek naar adjuvante (vroegtijdige) borstkanker stierf één patiënt aan een significant verzwakte hartspier. - Infusiegerelateerde reacties. De injectie van het onderzoeksgeneesmiddel in de ader kan een reactie veroorzaken, vergelijkbaar met een allergie, tijdens of na de infusie. Symptomen van een infusiegerelateerde reactie zijn: koorts en koude rillingen, misselijkheid, braken, pijn (in sommige gevallen op tumorplaatsen), hoofdpijn, duizeligheid, kortademigheid. Deze verschijnselen treden meestal op binnen 24 uur na toediening van trastuzumab. - Ernstige longproblemen: Tekenen zijn onder meer: ​​ernstige kortademigheid, vocht in of rond de longen, verzwakking van de klep tussen het hart en de longen, onvoldoende zuurstof in het lichaam, zwelling van de longen, littekenvorming in de longen, laag wit aantal bloedcellen. Een laag aantal witte bloedcellen kan levensbedreigend zijn. Lage aantallen witte bloedcellen werden vaker gezien bij patiënten die trastuzumab plus chemotherapie kregen dan bij patiënten die alleen chemotherapie kregen. Ook kunnen de studieprocedures gepaard gaan met risico's en ongemakken. Naast het onderzoeksgeneesmiddel kunnen de procedures en de combinatie hiervan leiden tot risico's die momenteel niet bekend zijn. De sponsor is van mening dat de bijwerkingen en de last die gepaard gaan met deelname in verhouding staan tot de positieve effecten die deelname aan het onderzoek kan hebben op het ziekteverloop van de patiënt.

Patiënten worden gerandomiseerd in 3 verschillende groepen in een verhouding van 1:1:1. Groep A. Proefpersonen in deze groep krijgen trastuzumab met chemotherapie (standaardbehandeling). Trastuzumab zal om de 3 weken worden toegediend als een enkelvoudige infusie in een ader. Groep B. Proefpersonen in deze groep krijgen zanidatamab met chemotherapie. Zanidatamab zal elke 3 weken via een infuus worden toegediend. Voorafgaand aan de toediening van zanidatamab zal premedicatie worden verstrekt om het risico op een allergische reactie op het onderzoeksgeneesmiddel te verminderen. Patiënten krijgen ook een medicijn voorgeschreven om diarree te voorkomen dat moet worden ingenomen met de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en een paar dagen daarna. Groep C. Proefpersonen in deze groep krijgen zanidatamab met tislelizumab en chemotherapie. Zanidatamab zal elke 3 weken via een infuus worden toegediend. Tislelizumab zal elke 3 weken na toediening van zanidatamab worden toegediend. Voorafgaand aan de toediening van zanidatamab zal premedicatie worden verstrekt om uw risico op een allergische reactie op het onderzoeksgeneesmiddel te verminderen. Patiënten krijgen ook een medicijn voorgeschreven om diarree te voorkomen dat moet worden ingenomen met de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en een paar dagen daarna.

Het getoonde overzicht van studielocaties is (nog) niet compleet. Check met uw arts of deze studie ook nog ergens anders loopt.

• Leids Universitair Medisch Centrum