Hodgkin-biomarkers

Het doel van de studie is het identificeren van biomarkers en het ontdekken van nieuwe therapeutische aangrijpingspunten voor kinderen met de ziekte van Hodgkin. Het onderzoek is hiervoor opgesplitst in 3 doelstellingen: 1.Hodgkin Reed-Sternberg cellen: HRS cellen door middel van FACS sortering isoleren en vervolgens genetisch analyseren door middel van whole exome sequencing en het bepalen van gen expressie profielen. Dit zal inzicht geven in het genetische profiel van de HRS cel en zich mogelijk vertalen naar therapeutische aangrijpingspunten. 2. Micro-omgeving: door middel van immunohistochemie de micro-omgeving in kaart brengen. Hierbij nieuwe prognostische markers identificeren en valideren (TARC, PD-1), wat zich kan vertalen in nieuwe therapeutische aangrijpingspunten (bijvoorbeeld PD-1 blokkerend antigeen). 3. Serum biomarkers: de waarde van TARC, andere serum biomarkers en cfDNA onderzoeken als maat voor reactie op therapie. Deze biomarkers zullen direct vergeleken worden met PET-scans, hetgeen nu gebruikt wordt als maat voor reactie op therapie. Ook zal onderzocht worden of deze biomarkers waarde hebben als markers voor recidief van ziekte.

Het zal aanvankelijk een Nederlandse multicenter studie worden. Patienten zullen vanuit de 5 kinderoncologische centra geincludeerd worden. Op basis van de incidentie van HL in Nederland verwachten we 30-40 patienten per jaar te includeren. Door de mogelijke samenwerking met buitenlandse ziekenhuizen die verbonden zijn aan het Europese Netwerk voor pediatrische patienten met HL (EuroNet-PHL) zullen naar verwachting meer patienten geincludeerd worden; wij gaan uit van een inclusie van ~60-80 patienten per jaar. Materiaal zal verkregen worden door getrainde verpleegkundigen en dokters nadat we informed consent hebben verkregen. Alle patienten moeten morfologisch en immunohistochemisch gediagnosticeerd zijn met klassiek HL door een hematopatholoog. Exome sequencing zal gedaan worden in het laboratorium van Prof. F. Holstege in het Prinses Maxima centrum voor kinderoncologie, Utrecht.In nieuw gediagnosticeerde patienten en in patienten met een recidief zal immunohistochemie gedaan worden om expressie van markers zoals TARC en PD-1 vast te stellen. Daarnaast zal door middel van immuunhistochemie naar de micro-omgeving gekeken worden door T-cel populaties, NK-cellen en andere moleculaire markers en cytokines te bepalen op deze monsters. Biomarkers in het serum zullen op vaste tijdspunten gemeten worden bij diagnose (baseline) en tijdens therapie en follow-up (zie tabel 2,3,4) en dit zal direct vergeleken worden de met PET scans. De biomarkers zullen bepaald worden middels Luminex technologie of enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) in het immunologisch laboratorium van het UMC Utrecht. Gezonde, leeftijd gematchde, controle patienten zullen onderzocht worden om de normaalwaarden van enkele biomarkers (onder andere TARC) te bepalen. cfDNA wordt gemeten met verschillende sequencing technieken en vergelijken met whole exome sequencing resultaten van gesorteerde hodgkin cellen. Dit wordt gedaan in het onderzoekslaboratorium van het Prinses Maxima centrum voor kinderoncologie, Utrecht.

Onderzoeksgebied

Diagnostiek, Therapeutisch, Anders

Soort onderzoek

Observationeel onderzoek Meer informatie over de term "Observationeel onderzoek" In de epidemiologie en statistiek trekt een observationeel onderzoek conclusies over het mogelijke effect van een behandeling bij de deelnemers, waarbij de indeling van de deelnemers in een behandelgroep versus een controlegroep buiten de controle van de onderzoeker valt. In sommige gevallen zijn observationele onderzoeken echter de geschiktste opzet – bijvoorbeeld als de aandoening die wordt onderzocht, zeldzaam is. Daarbij zijn niet-interventionele observationele onderzoeken soms de enige ethische benadering. Als bijvoorbeeld het effect van een risicofactor in het milieu als asbest wordt onderzocht, zou het onethisch zijn deelnemers opzettelijk bloot te stellen aan die risicofactor. In een niet-interventioneel observationeel onderzoek worden geen aanvullende diagnostische of controleprocedures toegepast op de patiënten, en worden er epidemiologische methoden gebruikt voor de analyse van verzamelde gegevens (zoals volgens artikel 2(c) van 2001/20/EG).

Onderzoekspopulatie

Alle patiënten met een verdenking op de diagnose van een Hodgkin-lymfoom zullen worden aangeboden om aan deze studie deel te nemen. Patiënten met een bevestigde diagnose van het klassieke Hodgkin-lymfoom zullen worden gecontroleerd op de inclusie en exclusie criteria van de Hodgkin-lymfoomgroep (paragraaf 2.2). Patiënten die niet de diagnose klassiek Hodgkin lymfoom hebben, zullen worden gecontroleerd op de inclusie en Exclusiecriteria Meer informatie over de term "Exclusiecriteria" Exclusiecriteria zijn kenmerken die mensen uitsluiten van deelname aan een onderzoek. Exclusiecriteria kunnen bijvoorbeeld – afhankelijk van de eisen van het onderzoek – leeftijd, geslacht, type of stadium van de ziekte omvatten en de aan- of afwezigheid van andere medische aandoeningen. Exclusiecriteria (en inclusiecriteria) zijn een belangrijk onderdeel van een onderzoeksprotocol. Als ze goed worden gedefinieerd, vergroten exclusie- en inclusiecriteria de kansen dat een onderzoek betrouwbare resultaten oplevert. voor de controlegroep (paragraaf 2.3). Als een patiënt niet in aanmerking komt voor beide groepen, wordt dit beschouwd als een screen failure en wordt het resterende lichaamsmateriaal vernietigd.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

Hodgkin Lymfoom groep
Inclusie criteria
Om in aanmerking te komen voor deelname aan de Hodgkin-lymfoomgroep, moet een proefpersoon aan alle volgende criteria voldoen:
• Diagnose van een klassieke Hodgkin lymfoom bevestigd door referentiepathologie
• Patiënt jonger dan 18 jaar op het moment van diagnose
• Behandeling volgens het European Network of Paediatric Hodgkin`s Lymphoma Second International Inter-Group Study for Classical Hodgkin’s Lymphoma in Children and Adolescents (EuroNet-PHL-C2) protocol of behandeling voor recidiverende of refractaire patiënten.
• Schriftelijke geïnformeerde toestemming van de patiënt en / of de ouders of verzorgers van de patiënt volgens de nationale wetgeving, Controlegroep
inclusie criteria
Om in aanmerking te komen voor deelname aan de controlegroep moet een proefpersoon aan alle volgende criteria voldoen:
• Geen diagnose van een klassiek Hodgkin lymfoom bevestigd door referentiepathologie
• Patiënt jonger dan 18 jaar op het moment van diagnose
• Schriftelijke geïnformeerde toestemming van de patiënt en / of de ouders of verzorgers van de patiënt volgens de nationale wetgeving

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

- HIV positiviteit
- Andere onderliggende immunologische ziekte die inadequate immuunrespons kan geven of overactief immuunsysteem, met de uitzondering van het Epstein Barr Virus

Dit onderzoek geeft geen extra belasting of risico voor de patient. We zullen bloed afnemen op vaste tijdstippen voor, tijdens en na de behandeling. In tabel 2,3 en 4 van het protocol staan de exacte tijdspunten vermeld, dit is afhankelijk van de behandelgroep waar de patient in zit. Bloedafnames worden altijd gedaan ten tijde van standaard bloedafnames, er zijn dus geen extra prikmomenten. Er zal dan 1 extra buis bloed worden afgenomen voor het onderzoek. Tevens zullen wij het restmateriaal van de lymfeklier wat is afgenomen voor de biopsie gebruiken voor onderzoek. Dit verandert niet aan de procedure van de biopsie. Bij de patienten in de controlegroep zal, tijdens een al geplande noodzakelijke bloedafname op de polikliniek, 1 extra buisje bloed afgenomen worden voor het onderzoek.