HOVON 136 NHL (Transplant BRaVE)

Fase 1 deel Primair doel • Het vaststellen van de haalbaarheid en de aanbevolen dosis van de brentuximab vedotin in combinatie met R-DHAP Secundair doel: • Het vaststellen van de toxiciteit van de brentuximab vedotin in combinatie met R-DHAP • Het bepalen van het succes percentage van autologe perifere bloed stamcel oogst na brentuximab vedotin-R-DHAP Fase 2 deel Primair doel: • Het evalueren van de effectiviteit van de combinatie van brentuximab vedotin en R-DHAP als salvage behandeling bij patienten met recidief/refractair DLBCL in termen van metabool CR percentage na de derde kuur • Het vaststellen van het percentage graad 3-4 niet-hematologische toxiciteit, inclusief neurotoxicitieit, na iedere kuur brentuximab vedotin-R-DHAP Secundair doel: • Het vaststellen van de totale response na 3 kuren en na ASCT • Het vaststellen van het toxiciteits profiel van brentuximab vedotin in combinatie met R-DHAP • Het vaststellen van het hematologisch herstel na iedere kuur brentuximab vedotin-R-DHAP • Het vaststellen van het succes percentage van het oogsten van autologe perifere bloed stam cellen • Het vaststellen van het aantal patiënten (in CR/PR), die in aanmerking komen voor ASCT, en dat daadwerkelijk ASCT ondergaat • Het vaststellen van herstel van neutrofielen en bloedplaatjes in perifeer bloed na ASCT • Het evalueren van de progressie vrije overleving (PFS), event vrije overleving (EFS), en algehele overleving (OS) • Het identificeren van voorspellende factoren voor respons, PFS, EFS and OS (exploratorieve analyse)

Fase I-II, multicenter, prospectief, niet gerandomiseerd

Onderzoeksgebied

Therapeutisch, Veiligheid, Farmacokinetiek

Soort onderzoek

Interventie-onderzoek Meer informatie over de term "Interventie-onderzoek" Een interventioneel onderzoek is een onderzoek waarin bij de deelnemers een interventie wordt uitgevoerd, zoals een nieuw geneesmiddel, om deze te beoordelen. Tijdens het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen worden geneesmiddelen beoordeeld door interventionele onderzoeken, ook bekend als klinische onderzoeken. Klinische onderzoeken kunnen op veel manieren worden opgezet, maar ze zijn doorgaans gerandomiseerd (deelnemers worden willekeurig ingedeeld in verschillende armen in het onderzoek) en gecontroleerd (het onderzoeksmiddel wordt aan de ene arm gegeven en de uitkomsten worden vergeleken met een andere behandeling of placebo gegeven in een andere arm). Dit worden gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken of RCT's ('randomised controlled trials') genoemd.

Onderzoekspopulatie

Patiënten met CD30 positief DLBCL, primair refractair of in eerste recidief na R-CHOP of R-CHOP-achtige therapie

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

- CD30 positief DLBCL, meer dan 1 % van DLBCL cellen is CD30 positief, volgens de WHO classificatie 2008:
-CD30 positief DLBCL, inclusief EBV positief DLBCL
-CD30 positief primair mediastinaal B-cel lymfoom
- Primair refractair of in eerste recidief na eerstelijns behandeling met R-CHOP of R-CHOP-achtige behandeling
- Leeftijd ≥ 18 jaar (bovengrens voor ASCT volgens richtlijnen van deelnemend centrum)
- Meetbare ziekte: op CT tenminste 1 lesie/klier met een grootste diameter van 1,5 cm en ten minste 1 positieve lesie op de 18F-FDG PET scan
- WHO performance status 0-2
- Adequate lever functie
- Adequate nier functie
- Adequate beenmerg functie
- HB ≥ 8 g/dL (5.0 mmol/L), transfusie is toegestaan
- In aanmerking komen voor hoge dosis chemotherapie en ASCT
- Toxiciteit van de eerstelijns behandeling opgelost
- Levensverwachting van meer dan 3 maanden met behandeling.
- Indien van toepassing negatieve zwangerschapstest bij aanvang studie.
- Vrouwelijke patienten zijn ten minste 1 jaar post- menopausaal of gesteriliseerd, of stemmen in met gebruik van 2 methoden van adequate anticonceptiva vanaf tekenen van informed consent tot 12 maanden na laatste studiemedicatie
- Mannelijke patienten gebruiken adequate anticonceptiva tijdens de studieperiode en tot 12 maanden na laatste studiemedicatie, ook wanneer gesteriliseerd.
- Schriftelijke geinformeerde toestemming
- Patient is in staat toestemming te geven

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

- Perifere sensorische of motorische neuropathie graad ≥ 2
- Bekende cerebrale of meningeale ziekte (NHL of andere oorsprong), incl signalen en symptomen van PML
- Symptomatische neurologische ziekte die de dagelijkse activieiten beinvloedt of medicatie nodig heeft.
- Getransformeerd lymfoom
- DLBCL na orgaan transplantatie
- Immunodeficientie geassocieerde B-cell lymfoproliferatieve ziekte
- Gebruik van andere studiemedicatie binnen tenminste 5 keer de halfwaardetijd van het meest recent gebruikte middel voor studie entry
- Behandeling met myelosuppressieve middelen binnen ≤ 4 weken voor studie entry
- Vrouwelijke patienten die borstvoeding geven
- Andere maligniteit in de voorgeschiedenis minder dan 3 jaar voor study entry of eerder gediagnostiseerd met een andere maligniteit en aantoonbare rest ziekte, met uitzondering van non-melanoma huidkanker, volledig verwijderde melanoom TNMpT1 en baarmoederhalskanker in situ
- Bekende overgevoeligheid voor recombinante eiwitten, murine eiwitten of ieder ander bestanddeel van brentuximab vedotin
- Actieve hepatitis B of C infectie
- HIV positiviteit
- Bestraling binnen 8 weken voor start van de behandeling. Bestraling in geval van nood is toegestaan, zolang meetbare ziekte (in niet bestraald gebied) blijft bestaan.
- Ernstige psychiatrische aandoening die deelname potentieel in de weg kan staan
- Ernstige orgaan dysfunctie, tenzij ziekte gerelateerd
- Patienten met een ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoening die deelname aan de studie kan beinvloeden
- Schildklier afwijking als de schildklierfunctie niet met medicijnen binnen de normale grenzen gehouden kan worden
- gelijktijdige deelname aan een ander klinisch onderzoek dat potentieel interfereert met dit onderzoek
-Iedere psychologische, familiale, sociologische en geographische conditie die potentieel het nakomen van studieprotocol en follow up schema in de weg staat
-Ernstige claustrofobie die PET-CT onmogelijk maakt

Patiënten met een primair refractair of recidief diffuus grootcellig B-cel lymfoom (DLBCL) hebben een slechts prognose. Slechts 25% van de jongere patiënten overleeft langdurig na tweedelijnsbehandeling met Rituximab-DHAP gevolgd door een hoge dosis chemotherapie en autologe stamcel transplantatie (ASCT). CD30 expressie wordt gezien in 30% van de recidief/refractaire DLBCL. Monotherapie met brentuximab vedotin is effectief gebleken bij recidief CD30 positief DLBCL. De toevoeging van brentuximab vedotin aan Rituximab-DHAP kan de prognose van deze patiënten verbeteren. De hypothese van deze studie is dat door de gecombineerde behandeling met brentuximab vedotin en Rituximab-DHAP er meer patiënten een complete metabole respons zullen bereiken. De verwachting is dat hierdoor meer patiënten een ASCT kunnen ondergaan en dat daardoor de uitkomst van de patiënten zal verbeteren (toename van progressie vrije overleving en totale overleving ). Het risico voor de patient bestaat uit bijwerkingen van de brentuximab vedotin, met name hematologische toxiciteit en een verhoogd risico op polyneuropathie. Patiënten ondergaan extra diagnostisch procedures, zoals extra laboratoriumcontroles (bloedbeeld en chemie), een extra PET-CT scan en 2 extra CT scans.

Patiënten krijgen brentuximab vedotin in combinatie met R-DHAP, in responderende patiënten gevolgd door hoge dosis chemotherapie en ASCT