HOVON 150 AML (AGILE)

Het beoordelen van de werkzaamheid en veiligheid van ivosidenib / enasidenib versus placebo in combinatie met inductietherapie en consolidatietherapie gevolgd door onderhoudstherapie bij patiënten met nieuw gediagnosticeerde acute myeloïde leukemie (AML) of myelodysplastisch syndroom (MDS) met een overmaat blasten-2 (EB2), met een IDH1- of IDH2-mutatie, in aanmerking komend voor intensieve chemotherapie.

Prospectieve, multicenter, Dubbelblind Meer informatie over de term "Dubbelblind" Dubbele blindering is een methode die wordt toegepast in klinische onderzoeken om het risico van vertekening te verlagen, wat bewust of onbewust kan optreden wanneer onderzoeksdeelnemers en/of onderzoekers weten welke deelnemers welke behandeling (of placebo) krijgen. In een onderzoek met één behandelgroep en één placebogroep betekent blindering bijvoorbeeld dat de deelnemers niet weten in welke groep ze zijn ingedeeld. In een dubbelblind onderzoek weten noch het onderzoeksteam noch de deelnemers in welke groep de deelnemer is ingedeeld. Soms wordt de term 'enkelblind' gebruikt om onderzoeken te beschrijven waarin de deelnemers niet weten in welke groep ze zijn ingedeeld maar het onderzoeksteam wel. e, gerandomiseerde, Placebo Meer informatie over de term "Placebo" In klinische onderzoeken is een placebo een geneesmiddel zonder werkzame bestanddelen. Placebo's hebben geen bekende medische effecten. Het 'placebo-effect' is een gunstig effect of bijwerking ervaren door patiënten die een placebo innemen ondanks het feit dat het geen geneesmiddel betreft. -gecontroleerde fase 3 klinische onderzoek

Onderzoeksgebied

Therapeutisch, Veiligheid, Anders, Farmacokinetiek

Soort onderzoek

Interventie-onderzoek Meer informatie over de term "Interventie-onderzoek" Een interventioneel onderzoek is een onderzoek waarin bij de deelnemers een interventie wordt uitgevoerd, zoals een nieuw geneesmiddel, om deze te beoordelen. Tijdens het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen worden geneesmiddelen beoordeeld door interventionele onderzoeken, ook bekend als klinische onderzoeken. Klinische onderzoeken kunnen op veel manieren worden opgezet, maar ze zijn doorgaans gerandomiseerd (deelnemers worden willekeurig ingedeeld in verschillende armen in het onderzoek) en gecontroleerd (het onderzoeksmiddel wordt aan de ene arm gegeven en de uitkomsten worden vergeleken met een andere behandeling of placebo gegeven in een andere arm). Dit worden gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken of RCT's ('randomised controlled trials') genoemd.

Onderzoekspopulatie

Nieuw gediagnosticeerde patiënten leeftijd ≥18 jaar met AML of MDS-EB2 met een mutatie in IDH1 of IDH2, die in aanmerking komt voor een intensieve behandeling

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

• Leeftijd ≥18 jaar
• Nieuw gediagnosticeerde AML of MDS met toegenomen aantal blasten-2 (EB2) gedefinieerd volgens WHO criteria met gedocumenteerde IDH1 of IDH2 gene mutatie (bepaald met de clinical trial assay) op een specifike site (IDH1 R132, IDH2 R140, IDH2 R172). ). AML kan secundair zijn aan eerdere hematologische aandoeningen, inclusief MDS en / of therapie-gerelateerd. Patiënten kunnen een eerdere behandeling gehad hebben met hypomethylerende stoffen (HMA's) voor MDS. HMA's moeten minstens vier weken vóór registratie worden gestopt.
• Patienten met zowel FLT3-mutatie als IDH1 of IDH2 mutatie kunnen alleen geincludeerd worden als, om medische of andere reden, behandeling met een FLT3 inhibitor niet wordt overwogen
• Patiënt is geschikt voor intensieve chemotherapie
• WHO / ECOG-performance status ≤ 2
• Adequate leverfunctie bewezen door
o Serum totaal bilirubine ≤ 2,5x bovengrens van normaal (ULN) tenzij veroorzaakt door ziekte van Gilbert (een mutatie in UGT1A1) (alleen voor patienten in het IDH2 cohort), of leukemie betrokkenheid na schriftelijke goedkeuring door de (co) hoofdonderzoeker
o Aspartaat-aminotransferase (AST), alanine-aminotransferase (ALT) en alkalische fosfatase (ALP) ≤ 3,0 x ULN, tenzij veroorzaakt door leukemie betrokkenheid na schriftelijke toestemming van de (co) hoofdonderzoeker
• Adequate nierfunctie gedefinieerd door creatinineklaring > 40 ml / min op basis van de glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) van Cockroft-Gault
• Patiënt is in staat en bereid om toestemming te geven
• Schriftelijke toestemming
• Vouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een zwangerschapstest ondergaan voor start met de onderzoeksmedicatie en de test moet negatief zijn.
• Vrouwelijke patiënt moet aan een van de vol gende criteria voldoen:
o In niet-vruchtbare leeftijd:
???? Postmenopauzaal (gedef inieerd als ten minste 1 jaar zonder menstruatie) zijn voorafgaand aan de screening, of
???? Gedocumenteerde chirurgisch steriele posthysterectomie of status van posthysterectomie (ten minste 1 maand voorafgaand aan de screening)
o Of, als van vruchtbare leeftijd,
???? Ermee akkoord gaan niet zwa nger proberen te worden tijdens het onderzoek en gedurende 6 maanden na de
laatste toediening van het studiegeneesmiddel
???? En een negatieve urine- of serumzwangersc hapstest bij screening
???? En, indien heteroseksueel actief, ermee akkoord gaan om een doeltreffende* anticonceptiemethode gebruiken tijdens de studie en gedurende minstens 6 maanden na de studiebehandeling
* Zeer doeltreffende vormen van anticonceptie zijn:
• Consistent en correct gebruik van erkende hormon ale anticonceptie die de ovulatie remmen,
• Erkend spiraaltje (IUD) of intra-uterien systeem (IUS),
• Afbinding van de eileiders,
• Vasectomie (een vasectom ie is een zeer effectieve anticonceptiemethode mits de afwezigheid van sperma is bevestigd. Als dat niet het geval is, moet er een extra zeer effectieve anticonceptiemethode worden gebruikt.)
• De man is steriel door orchidectomie.
• Seksuele onthouding wordt alleen als een zeer effectieve methode beschouwd als deze wordt gedefinieerd als
het zich onthouden van gemeenschap tijdens de gehele periode van risico die verband houdt met de studiegrootte.
* In de lijst is niet alles inbegrepen. Voorafgaand aan de inschrijving, is de onderzoeker verantwoordelijk voor het bevestigen van de patiënt tijdens de protocolgedefinieerde periode gebruik te maken van zeer effectieve vormen van anticonceptie per de vereisten van het CTFG richtsnoer ‘Aanbevelingen met betrekking tot anticonceptie en zwangerschapstesten in klinsiche onderzoeken’ , september 2014 (en eventuele updates daarvan).
o Een vrouwelijke patiënt moet ermee akk oord gaan om geen borstvoeding te geven vanaf de screening en gedurende de gehele onderzoeksperiode, en gedurende 2 maanden en 1 week na de laatste toediening van het studiegeneesmiddel.
o Een vrouwelijke pa tiënt mag geen eicellen doneren vanaf de screening en gedurende de gehele
onderzoeksperiode, en gedurende 6 maanden na de laatste toediening van het studiegeneesmiddel.
• Mannelijke patiënten en hun vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden, moeten zeer effectie ve anticonceptie gebruiken volgens aanvaarde normen, naast een barrièremethode die begint bij screening en doorgaan gedurende de onderzoeksperiode en gedurende 4 maanden en 1 week na de laatste toediening van het studiegeneesmiddel.
• Mannelijke patiënten mogen geen sperma doneren vanaf de screening en gedurende de gehele
onderzoeksperiode en gedurende 4 maanden en 1 week na de definitieve toediening van het studiegeneesmiddel.
.• Toestemmen om niet in een ander klinisch onderzoek te participeren

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

• Eerdere chemotherapy voor AML of MDS-EB2 (met uitzondering van HMA) Hydroxyurea is toegestaan voor de regulatie van perifere leukemie blasten bij patiënten met leukocytose (bijv.
witte bloedcellen [WBC] getal> 30 x 10^9 / L)
• Zowel een IDH1 als een IDH2 mutatie
• Acute promyelocyten leukemie (APL) met PML-RARA of een van de andere pathognomonische variant fusiegenen / chromosoomtranslocaties
• Blastencrisis na CML
• Bekende of vermoedelijke overgevoeligheid voor Ivosidenib of Enasidenib en/of hulpstoffen.
• Het nemen van medicatie die mogelijk interfereert met de onderzoeksmedicatie, tenzij de patient naar een andere medicijn kan worden overgezet voor inclusie of tenzij de medicatie goed gemonitord kan worden tijdens het onderzoek.
• Het nemen van P-glycoprotein (P-gp) of breast cancer resistance protein (BCRP) transporter-sensitive substraat medicatie tenzij de patient naar een andere medicijn kan worden overgezet ≥ 5 halfwaarde tijden voor de eerste toediening van ivosidenib of enasidenib of tenzij de medicatie goed gemonitord kan worden tijdens het onderzoek.
• Borstvoeding geven aan het begin van de onderzoeksbehandeling
• Actieve infectie, inclusief hepatitis B- of C- of HIV-infectie die bij Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. . Een infectie die wordt gecontroleerd met een goedgekeurde of nauwlettend gecontroleerde antibioticum / antivirale / antischimmelbehandeling is toegestaan.
• Patiënten met een momenteel actieve tweede maligniteit. Patiënten worden niet geacht een momenteel actieve maligniteit te hebben als zij de therapie hebben voltooid en volgens hun arts minder dan 30% kans hebben op een recidief binnen één jaar. Echter, patiënten met de volgende geschiedenis / condities zijn toegestaan:
o Basale en plaveiselcelcarcinoom van de huid;
o In situ carcinoom van de cervix;
o In situ carcinoom van de borst;
o Incidentele histologische bevinding van prostaatkanker
• Significante actieve hartziekte binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling, waaronder:
o New York Heart Association (NYHA) Congestief hartfalen van klasse III of IV;
o Myocard infarct;
o Instabiele angina pectoris en / of beroerte;
o Linker ventrikel ejectiefractie (LVEF) < 40% gemeten door ECHO- of MUGA-scan binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling
• QTc-interval met behulp van Fridericia's formule (QTcF) ≥ 450 msec of andere factoren die het risico op QT-verlenging of aritmische gebeurtenissen vergroten (bijv. Hartfalen, hypokalemie, familiegeschiedenis van lang QT-intervalsyndroom). Verlengd QTc-interval geassocieerd met bundeltakblok of pacemaking is toegestaan met schriftelijke goedkeuring van de (co) hoofdonderzoeker.
• Het nemen van medicatie waarvan bekend is dat ze het QT interval verlengen (zie appendix K), moet vermeden worden tenzij het van belang geacht wordt en er geen passend alternatief is. In dit soort gevallen mogen ze toegediend worden, echter dit goed gemonitord worden.
• Dysfagie, kortedarmsyndroom, gastroparese of andere aandoeningen die de inname of gastro-intestinale absorptie van oraal toegediende geneesmiddelen beperken
• Klinische symptomen die wijzen op actieve leukemie van het centraal zenuwstelsel (CZS) of bekende leukemia bij het centrale zenuwstelsel. Evaluatie van cerebrospinale vloeistof (CSF) tijdens screening is alleen nodig als er een klinisch vermoeden bestaat van betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel door leukemie tijdens screening
• Bekende medische geschiedenis van progressieve multifocale leukoencephalopathie (PML)
• Onmiddellijke levensbedreigende, ernstige complicaties van leukemie, zoals ongecontroleerde bloeding, pneumonie met hyoxia of shock, en / of verspreide intravasculaire stolling
• Elke andere medische of psychologische aandoening die door de onderzoeker wordt geacht waarschijnlijk te interfereren met het vermogen van een patiënt om Geïnformeerde toestemming Meer informatie over de term "Geïnformeerde toestemming" Vrijwillige toestemming, met kennis van alle relevante informatie, om deel te nemen aan een wetenschappelijk of klinisch onderzoek. Voordat een onderzoek mag worden uitgevoerd, moeten deelnemers worden geïnformeerd over alle aspecten van het onderzoek zoals de doelen, methoden, verwachte voordelen en mogelijke risico's. Deelnemers moeten ook weten dat ze zich op elk moment uit het onderzoek kunnen terugtrekken zonder negatieve gevolgen voor hun lopende zorg of behandeling. te geven of deel te nemen aan het onderzoek
• Elke psychologische, familiale, sociologische en geografische toestand welke het naleven van het
onderzoeksprotocol en het follow - up schema potentieel belemmerd

Treatment outcomes for patients with AML or MDS-EB2 with IDH1 or IDH2 mutations treated with current standard of care including intensive chemotherapy are unsatisfactory. The selective oral IDH inhibitors ivosidenib and enasidenib have shown promising anti-leukemic activity in phase 1/2 clinical trials in patients with IDH1 or IDH2 mutations, respectively. When added to current treatment regimens, these inhibitors can potentially prevent relapse and improve long term outcome. The potential undesirable effects of ivosidenib and enasidenib in humans based on recent clinical studies are summarized in Section 9.7 and 9.8. Patients will have adequate and appropriate monitoring during the study to monitor for AEs and to minimize risk. The independent Data Safety Monitoring Board (DSMB) will perform review of the data as documented in the protocol and DSMB Charter. The potential risks identified from non-clinical and clinical studies are judged to be acceptable in light of the potential benefits. Strict adherence to the eligibility criteria is essential to ensure that appropriate patients are selected for participation. Equally important is strict adherence to the schedule of safety assessments to ensure that patients are appropriately monitored.

Gebaseerd op bepaling van IDH1- of IDH2-mutaties worden patiënten gerandomiseerd voor behandeling met een van de onderzoeksgeneesmiddelen, ivosidenib of enasidenib, of een Placebo Meer informatie over de term "Placebo" In klinische onderzoeken is een placebo een geneesmiddel zonder werkzame bestanddelen. Placebo's hebben geen bekende medische effecten. Het 'placebo-effect' is een gunstig effect of bijwerking ervaren door patiënten die een placebo innemen ondanks het feit dat het geen geneesmiddel betreft. in combinatie met een standaardinductie- en consolidatiebehandeling. Na het voltooien van de inductie- en consolidatiebehandeling, zullen patiënten onderhoudstherapie krijgen met het onderzoeksmedicijn of Placebo Meer informatie over de term "Placebo" In klinische onderzoeken is een placebo een geneesmiddel zonder werkzame bestanddelen. Placebo's hebben geen bekende medische effecten. Het 'placebo-effect' is een gunstig effect of bijwerking ervaren door patiënten die een placebo innemen ondanks het feit dat het geen geneesmiddel betreft. volgens de eerste Randomisatie Meer informatie over de term "Randomisatie" Randomisatie is een methode voor indelen of selecteren zonder gebruikmaking van een systeem. Het is zuiver willekeurig (bepaald door het toeval). In klinische onderzoeken worden deelnemers gewoonlijk willekeurig in verschillende armen van het onderzoek ingedeeld (bijvoorbeeld voor toediening van het onderzoeksmiddel of voor placebo). Dit is een bepalend onderdeel van het gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek ('randomised controlled trial', RCT). Randomisatie in klinische onderzoeken houdt in dat elke deelnemer een gelijke kans heeft in een van de armen van het onderzoek te worden ingedeeld. Het is een belangrijke methode om het risico van vertekening (bias) in de uitkomsten van het onderzoek te verlagen. .

Het getoonde overzicht van studielocaties is (nog) niet compleet. Check met uw arts of deze studie ook nog ergens anders loopt.

• Rijnstate Arnhem
• MCL Leeuwarden
• Reinier de Graaf Gasthuis