HOVON 151 NHL

Primaire doelstelling: • Evalueren van de ziektevrije overleving op 2 jaar Secundaire doelstellingen: • Evalueren van de toxiciteit en beoordelen van de relatie van ongewenste voorvallen in tijd tot herstel van T cel-repertoire • Evalueren van de algehele overleving op 2 jaar • Evalueren van de status van de minimale rest ziekte (MRD) na afloop van de inductiebehandeling en op verscheidene tijdstippen tijdens de consolidatiebehandeling en na afloop van de consolidatiebehandeling. • Evalueren van het herstel van het T-cel en NK cel repertoire na inductietherapie en op verscheidene tijdstippen tijdens de consolidatiebehandeling in relatie tot toxiciteit en effectivieteit Exploratieve doelstellingen • Het onderzoeken van PDL1/HLA expressie, mutatie load, gen expressie profiel, soluble PDL1, microbioom en T-cell clonaliteit van patienten in relatie tot MRD status and MRD conversie. • Het onderzoeken van tumor karakteristieken en mutatie dynamiek in patienten met een recidief. • Het bepalen van de passage door de bloed-hersen barriere van atezolizumab door het meten van de condentratie van atezolizumab in de cerebrospinale vloeistof

Fase 2, multicenter, prospectief, niet gerandomiseerd.

Onderzoeksgebied

Therapeutisch, Veiligheid, Anders, Farmacokinetiek

Soort onderzoek

Interventie-onderzoek Meer informatie over de term "Interventie-onderzoek" Een interventioneel onderzoek is een onderzoek waarin bij de deelnemers een interventie wordt uitgevoerd, zoals een nieuw geneesmiddel, om deze te beoordelen. Tijdens het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen worden geneesmiddelen beoordeeld door interventionele onderzoeken, ook bekend als klinische onderzoeken. Klinische onderzoeken kunnen op veel manieren worden opgezet, maar ze zijn doorgaans gerandomiseerd (deelnemers worden willekeurig ingedeeld in verschillende armen in het onderzoek) en gecontroleerd (het onderzoeksmiddel wordt aan de ene arm gegeven en de uitkomsten worden vergeleken met een andere behandeling of placebo gegeven in een andere arm). Dit worden gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken of RCT's ('randomised controlled trials') genoemd.

Onderzoekspopulatie

Patienten met een hoog risico DLBCL, stadium 2-4, gedefinieerd als IPI-score > 2, leeftijd 18-75 jaar in volledige metabole remissie na inductietherapie.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

• Leeftijd 18 tot en met 75 jaar.
• Patiënten met een bevestigde histologische diagnose van diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL-NOS) op basis van een representatief histologiespecimen volgens de WHO-indeling, herziening 2016.
• Ann Arbor stadia II-IV.
• WHO-performance status 0 ? 1 .
• IPI >=3 bij diagnose.
• Volledige metabole remissie (Deauville 1-3) na 6-8 cycli R-CHOP volgens de Lugano criteria.
• Negatieve zwangerschapstest bij registratie in de studie.
• Patiënt is bereid en in staat om adequate voorbehoedsmiddelen te gebruiken tijdens en tot 5 maanden na protocolbehandeling.
• Schriftelijke geïnformeerde toestemming.
• Patiënt is in staat een geïnformeerde toestemming te geven.

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

DIAGNOSE
• Alle histopathologische diagnoses anders dan DLBCL-NOS volgens de WHO-classificatie, herziening 2016, inclusief:
- Grootcellig B-cellymfoom, met 2 of 3 translocaties in het MYC-gen en BCL2- en/of BCL6-translocaties. NB! Patienten met een geisoleerde breuk in het MYC-gen of het BCL-2 gen of het BCL-6 gen mogen wel aan deze studie deelnemen
- Grootcellig B-cellymfoom van de testikels
- Primair B-cellymfoom van het mediastinum
- Getransformeerd indolent lymfoom
- Post-transplantatie lymfoproliferatieve aandoening
ORGAANSTOORNIS
• Klinische tekenen van ernstige longdysfunctie.
• Klinische tekenen van ernstig hartfalen (NYHA-indeling II-IV).
• Symptomatische aandoeningen van de kransslagader of hartritmestoornissen die niet goed onder controle worden gehouden met medicatie.
• Myocardinfarct tijdens de laatste 6 maanden.
• Significante nierfunctie stoornis (serumcreatinine ≥ 150 umol/l of klaring ≤ 30ml/min).
De creatinineklaring kan worden berekend aan de hand van de Cockcroft-Gault-formule.
• Inadequate hematologische functie: hemoglobine < 5,5 mmol/L, ANC < 1,0x10^9/L of bloedplaatjes < 75x10^9 /L.
• Tekenen of geschiedenis van spontane bloedingen.
• Significante leverfunctie stoornis (totale bilirubine ≥ 1,5x bovengrens van normaal (ULN) of transaminasen ≥ 2,5 x ULN), tenzij ze verband houdt met het syndroom van Gilbert.
• Klinische tekenen van ernstige hersendysfunctie.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van ongecontroleerde epileptische aanvallen, aandoeningen van het centraal zenuwstelsel of psychiatrische ziekte die door de onderzoeker worden beoordeeld als klinisch significant en met een nadelige invloed op het getrouw innemen van de studiegeneesmiddelen.
• Grote chirurgische ingreep binnen de laatste 4 weken.
(VERDENKING VAN) INFECTIE
• Bekende actieve bacteriële, virale, schimmel-, mycobacteriële, parasieten- of andere infectie of belangrijke episode van infectie waarvoor behandeling met IV- antibiotica of ziekenhuisopname binnen 4 weken voor datum registratie vereist is. Veronderstelde actieve of latente tuberculose moet worden bevestigd door positieve interferon gamma (IFN-γ) release assay.
• Patiënten van wie bekend is dat ze HIV-positief zijn.
• Actieve chronische hepatitis B- of C-infectie.
• De toediening van een levend, verzwakt vaccin binnen 4 weken voor datum registratie of verwachting dat een dergelijk levend, verzwakt vaccin vereist zal zijn tijdens de studie en gedurende een periode van 5 maanden na de stopzetting van atezolizumab.
AUTO-IMMUUN
• Elke actieve auto-immuunziekte of voorgeschiedenis van gedocumenteerde auto-immuunziekte, inclusief maar niet beperkt tot myasthenia gravis, myositis, auto-immune hepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, vasculaire trombose die gepaard gaat met het antifosfolipidesyndroom, granulomatose van Wegener, syndroom van Sjögren, syndroom van Guillain-Barré, multiple sclerosis, vasculitis of glomerulonefritis.
De volgende uitzonderingen zijn toegestaan: Patiënten met auto-immuungerelateerd hypothyroïdisme of diabetes mellitus type 1 die een stabiele behandeling volgen.
• Voorgeschiedenis van idiopathische longfibrose, leidend tot pneumonie (bijv. bronchiolitis obliterans), door geneesmiddelen geïnduceerde pneumonitis, idiopathische pneumonitis of bewijs van actieve pneumonitis die blijkt uit CT-scan van de thorax bij screening.
• Patiënten met ongecontroleerde astma of allergie waarvoor een systemische steroïdebehandeling nodig is.
• Regelmatige behandeling met corticosteroïden binnen 4 weken voorafgaand aan datum registratie, tenzij toegediend voor andere indicaties dan NHL in een dosis die equivalent is aan < 30 mg/dag prednison/prednisolon.
ALGEMEEN
• Ernstige onderliggende medische aandoeningen, die mogelijk een negatieve invloed hebben op de mogelijkheid van de patiënt om aan het onderzoek deel te nemen (bijv. aanhoudende infectie, diabetes mellitus die niet onder controle is, maagzweren, actieve auto-immuunziekte).
• Huidige deelname aan een andere onderzoek dat interfereert met dit onderzoek.
• Voorgeschiedenis van actieve kanker tijdens de laatste 5 jaar, behalve basaalcelcarcinoom van de huid, baarmoederhalscarcinoom in fase 0 of carcinoma in situ.
• Levensverwachting < 6 maanden.
• Elke psychologische, familiale, sociologische en geografische omstandigheid die de naleving van het studieprotocol en het follow up schema kan bemoeilijken.
EERDERE BEHANDELING
• Eerdere behandeling met atezolizumab of met PD-1 of PDL-1-antilichamen.
• Eerdere behandeling met CD137-agonisten of therapieën die gericht zijn op de blokkade van het immune checkpoint, inclusief anti-CTLA4-therapeutische antilichamen.
• Behandeling met systemische immuunstimulerende middelen (inclusief maar niet beperkt tot IFN, interleukine [IL]-2) binnen 6 weken of 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel, indien deze korter is, voor datum registratie.
• Behandeling met systemische immunosuppressiva, inclusief maar niet beperkt tot prednison, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en anti-tumornecrosefactor (anti-TNF) binnen 2 weken voor datum registratie; geïnhaleerde corticosteroïden en mineraalcorticoïden zijn toegestaan.

De prognose van DLBCL-patiënten met een vroeg recidief is uitermate somber. Atezolizumab heeft veelbelovende activiteit laten zien bij patienten met een recidief DLBCL. Toxiciteitsgegevens over atezolizumab zijn verkrijgbaar voor > 6000 patiënten en zijn beheersbaar. Bij melanoom en longkanker onderzoek is al aangetoond dat consolidatie met een checkpoint inhibitor opweegt (toename overleving) tegen de bijwerkingen. In deze studie wordt ervan uit gegaan dat de consolidatie met atezolizumab zal leiden tot een langere PFS, door middel van het opruimen van MRD.

Patienten worden behandeld met atezolizumab 1200mg i.v. om de 3 weken tot 54 weken na start (18 kuren)