HOVON 156 AML

We willen de werking en veiligheid van gilteritinib nu ook gaan testen in combinatie met chemotherapie in vergelijking met midostaurine in nieuw gediagnostiseerde patiënten met AML en MDS-EB2 met mutaties in FLT3, die geschikt zijn voor intensieve chemotherapie.

Fase 3, multicenter, open-label, gerandomiseerde studie

Onderzoeksgebied

Therapeutisch, Veiligheid, Anders, Farmacokinetiek

Soort onderzoek

Interventie-onderzoek Meer informatie over de term "Interventie-onderzoek" Een interventioneel onderzoek is een onderzoek waarin bij de deelnemers een interventie wordt uitgevoerd, zoals een nieuw geneesmiddel, om deze te beoordelen. Tijdens het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen worden geneesmiddelen beoordeeld door interventionele onderzoeken, ook bekend als klinische onderzoeken. Klinische onderzoeken kunnen op veel manieren worden opgezet, maar ze zijn doorgaans gerandomiseerd (deelnemers worden willekeurig ingedeeld in verschillende armen in het onderzoek) en gecontroleerd (het onderzoeksmiddel wordt aan de ene arm gegeven en de uitkomsten worden vergeleken met een andere behandeling of placebo gegeven in een andere arm). Dit worden gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken of RCT's ('randomised controlled trials') genoemd.

Onderzoekspopulatie

Patienten ≥18 jaar met nieuw gediagnosticeerde acute myeloide leukemia (AML) of myelodysplastische syndromen met toegenomen aantal blasten (MDS-EB2) met FLT3 mutaties die in aanmerking komen voor intensieve chemotherapie

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

• Leeftijd ≥18 jaar
• Nieuw gediagnosticeerde AML of MDS met toegenomen aantal blasten-2 (EB2) gedefinieerd volgens WHO-criteria (appendix A), met centraal gedocumenteerde FLT3-Genmutatie Meer informatie over de term "Genmutatie" Een genmutatie is een blijvende verandering in de cel, in het DNA. Genmutaties kunnen op twee manieren worden ingedeeld: Erfelijke mutaties (van ouder naar kind overgedragen) of somatische mutaties. Deze laatste kunnen optreden door factoren van buitenaf zoals sigarettenrook of zonlicht of kunnen optreden als er een fout optreedt als DNA zichzelf kopieert tijdens de celdeling. Deze zogenaamde verworven mutaties kunnen niet aan de volgende generatie worden doorgegeven. (ofwel TKD of ITD of beide). AML kan secundair zijn aan eerdere hematologische aandoeningen, inclusief MDS en / of therapie-gerelateerd. Patiënten kunnen een eerdere behandeling gehad hebben met erytroïde stimulerende middelen (ESA) of hypomethylerende stoffen (HMA's) voor een antecedente fase van MDS. ESA en HMA's moeten minstens vier weken vóór registratie worden gestopt.
• FLT3-mutatie vastgesteld door DNA-fragmentanalyse PCR voor FLT3-ITD en FLT3-TKD-mutatie. Positiviteit wordt gedefinieerd als een FLT3-ITD- of FLT3-TKD / FLT3-WT-verhouding van ≥ 0,05 (5%).
• Patiënt is geschikt voor intensieve chemotherapie
• Patiënt is geschikt voor orale toediening van onderzoeksgeneesmiddel
• WHO / ECOG-prestatiestatus ≤ 2
• Adequate leverfunctie bewezen door
o Serum totaal bilirubine ≤ 2,5x bovengrens van normaal (ULN) tenzij veroorzaakt door leukemie betrokkenheid na schriftelijke goedkeuring door de (co) hoofdonderzoeker
o Aspartaat-aminotransferase (AST), alanine-aminotransferase (ALT) en alkalische fosfatase (ALP) ≤ 3,0 x ULN, tenzij veroorzaakt door leukemie betrokkenheid na schriftelijke toestemming van de (co) hoofdonderzoeker
• Adequate nierfunctie gedefinieerd door creatinineklaring > 40 ml / min op basis van de glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) van Cockroft-Gault
• Schriftelijke toestemmingsverklaring
• Patiënt is in staat om toestemming te geven
• Vrouwelijke patiënt moet aan een van de volgende criteria voldoen:
o In niet-vruchtbare leeftijd:
 Postmenopauzaal (gedefinieerd als ten minste 1 jaar zonder menstruatie) zijn voorafgaand aan de screening, of
 Gedocumenteerde chirurgisch steriele posthysterectomie of status van posthysterectomie (ten minste 1 maand voorafgaand aan de screening)
o Of, als van vruchtbare leeftijd,
 Ermee akkoord gaan niet zwanger proberen te worden tijdens het onderzoek en gedurende 6 maanden na de laatste toediening van het studiegeneesmiddel
 En een negatieve urine- of serumzwangerschapstest bij screening
 En, indien heteroseksueel actief, ermee akkoord gaan om een doeltreffende* anticonceptiemethode gebruiken tijdens de studie en gedurende minstens 6 maanden na de studiebehandeling
* Zeer doeltreffende vormen van anticonceptie zijn:
• Consistent en correct gebruik van erkende hormonale anticonceptie die de ovulatie remmen,
• Erkend spiraaltje (IUD) of intra-uterien systeem (IUS),
• Afbinding van de eileiders,
• Vasectomie (een vasectomie is een zeer effectieve anticonceptiemethode mits de afwezigheid van sperma is bevestigd. Als dat niet het geval is, moet er een extra zeer effectieve anticonceptiemethode worden gebruikt.)
• De man is steriel door orchidectomie.
• Seksuele onthouding wordt alleen als een zeer effectieve methode beschouwd als deze wordt gedefinieerd als het zich onthouden van gemeenschap tijdens de gehele periode van risico die verband houdt met de studiegrootte.
* In de lijst is niet alles inbegrepen. Voorafgaand aan de inschrijving, is de onderzoeker verantwoordelijk voor het bevestigen van de patiënt tijdens de protocolgedefinieerde periode gebruik te maken van zeer effectieve vormen van anticonceptie per de vereisten van het CTFG-richtsnoer 'Aanbevelingen met betrekking tot anticonceptie en zwangerschapstesten in klinische onderzoeken', september 2014 (en eventuele updates daarvan).
o Een vrouwelijke patiënt moet ermee akkoord gaan om geen borstvoeding te geven vanaf de screening en gedurende de gehele onderzoeksperiode, en gedurende 2 maanden en 1 week na de laatste toediening van het studiegeneesmiddel.
o Een vrouwelijke patiënt mag geen eicellen doneren vanaf de screening en gedurende de gehele onderzoeksperiode, en gedurende 6 maanden na de laatste toediening van het studiegeneesmiddel.
• Mannelijke patiënten en hun vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden, moeten zeer effectieve anticonceptie gebruiken volgens aanvaarde normen, naast een barrièremethode die begint bij screening en doorgaan gedurende de onderzoeksperiode en gedurende 4 maanden en 1 week na de laatste toediening van het studiegeneesmiddel.
• Mannelijke patiënten mogen geen sperma doneren vanaf de screening en gedurende de gehele onderzoeksperiode en gedurende 4 maanden en 1 week na de definitieve toediening van het studiegeneesmiddel.
• De patiënt stemt ermee in niet deel te nemen aan een ander interventie onderzoek tijdens de behandeling

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

• Eerdere chemotherapy voor AML of MDS-EB2, inclusief eerdere behandeling met hypomethylerende middelen. Hydroxyurea is toegestaan voor de regulatie van perifere leukemie
blasten bij patiënten met leukocytose (bijv. Witte bloedcellen [WBC] getal > 30 x 10^9 / L)
• Acute promyelocyten leukemie (APL) met PML-RARA of een van de andere pathognomonische variant van fusiegenen / chromosoomtranslocaties
• Blastencrisis na CML
• Bekende of vermoedelijke overgevoeligheid voor midostaurine of gilteritinib en / of hulpstoffen
• Patiënt die behandeling nodig heeft met gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die sterke inductors zijn van cytochroom P450 (CYP) 3A
• Borstvoeding aan het begin van de onderzoeksbehandeling
• Actieve infectie, inclusief hepatitis B- of C- of HIV-infectie die bij toeval ongecontroleerd is. Een infectie die wordt gecontroleerd met een goedgekeurde of nauwlettend gecontroleerde antibioticum / antivirale / antischimmelbehandeling is toegestaan.
• Patiënten met een momenteel actieve tweede maligniteit. Patiënten worden niet geacht een momenteel actieve maligniteit te hebben als zij de therapie hebben voltooid en worden door hun arts geacht minder dan 30% kans te hebben op een recidief binnen één jaar. Echter, patiënten met de volgende geschiedenis / condities zijn toegestaan:
o Basale en plaveiselcelcarcinoom van de huid;
o In situ carcinoom van de cervix;
o In situ carcinoom van de borst;
o Incidentele histologische bevinding van prostaatkanker
• Significante actieve hartziekte binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling, waaronder:
o New York Heart Association (NYHA) Congestief hartfalen van klasse III of IV;
o Myocard infarct;
o Instabiele angina pectoris en / of beroerte;
o Linker ventrikel ejectiefractie (LVEF) < 40% gemeten door ECHO- of MUGA-scan binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling
• QTc-interval met behulp van Fridericia's formule (QTcF) ≥ 450 msec (gemiddelde van triplobepalingen) of andere factoren die het risico op QT-verlenging of aritmische gebeurtenissen (bijv. Hartfalen, familiegeschiedenis van lang QT-interventiesyndroom) vergroten. Verlengd QTc-interval geassocieerd met bundeltakblok of pacemaking is toegestaan met schriftelijke goedkeuring van de (co) hoofdonderzoeker.
• Patiënt met hypokaliëmie en/of hypomagnesiëmie voor registratie (gedefinieerd als waarden onder LLN) Opmerking: met elektrolytsuppletie mogen LLN-waarden worden gecorrigeerd vóór registratie.
• Dysfagie, kortedarmsyndroom, gastroparese of andere aandoeningen die de inname of gastro-intestinale absorptie van oraal toegediende geneesmiddelen beperken
• Klinische symptomen die wijzen op actieve leukemie van het centraal zenuwstelsel (CZS) of bekende leukemie bij het centrale zenuwstelsel. Evaluatie van cerebrospinale vloeistof (CSF) tijdens screening is alleen nodig als er een klinisch vermoeden bestaat van betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel door leukemie tijdens screening
• Onmiddellijke levensbedreigende, ernstige complicaties van leukemie, zoals ongecontroleerde bloeding en / of verspreide intravasculaire stolling
• Elke andere medische of psychologische aandoening die door de onderzoeker wordt geacht waarschijnlijk te interfereren met het vermogen van een patiënt om Geïnformeerde toestemming Meer informatie over de term "Geïnformeerde toestemming" Vrijwillige toestemming, met kennis van alle relevante informatie, om deel te nemen aan een wetenschappelijk of klinisch onderzoek. Voordat een onderzoek mag worden uitgevoerd, moeten deelnemers worden geïnformeerd over alle aspecten van het onderzoek zoals de doelen, methoden, verwachte voordelen en mogelijke risico's. Deelnemers moeten ook weten dat ze zich op elk moment uit het onderzoek kunnen terugtrekken zonder negatieve gevolgen voor hun lopende zorg of behandeling. te geven of deel te nemen aan het onderzoek
• Elke psychologische, familiale, sociologische en geografische toestand welke het naleven van het onderzoeksprotocol en het follow - up schema potentieel belemmerd

Onderzoeken (bijvoorbeeld beenmerg- en bloedbeoordelingen) van patiënten in deze studie zullen grotendeels de standaardzorg volgen die ook zou worden gegeven aan patiënten die niet zouden deelnemen aan een klinische onderzoek. Er wordt daarom verwacht dat de extra belasting van onderzoeksgerelateerde risico's beperkt zal zijn.

Een gerandomiseerde studie waarin eenmaal daags 120 mg gilteritinib of tweemaal daags 50 mg midostaurine ingenomen moeten worden van dag 8 tot en met dag 21 na start van de chemotherapie tijdens de inductiebehandeling. Na afronden van de eerste fase wordt bekeken of de patient in aanmerking komt voor de tweede fase (consolidatiebehandeling). Daarbij zijn er drie mogelijkheden:  Behandeling a bestaat uit verdere behandeling met chemotherapie, gecombineerd met midostaurine of gilteritinib;  Behandeling b bestaat uit een stamceltransplantatie met eigen stamcellen;  Behandeling c bestaat uit een stamceltransplantatie met cellen van een stamceldonor. Deze consolidatiebehandeling wordt gevolgd door een onderhoudsbehandeling met gilteritinib of midostaurine. Tijdens de onderhoudsbehandeling worden gedurende 1 jaar gilteritinib (eenmaal daags) of midostaurine (tweemaal daags) als capsule ingenomen.