HOVON 158 CLL (NEXT STEP trial)

Primair doel - Om de werkzaamheid van 6 cycli ibrutinib/obinutuzumab te evalueren bij het converteren van patiënten die geen CR hebben of die detecteerbare MRD hebben op combinatie ibrutinib en venetoclax in uMRD (BM) CR. Secundaire doelen - Onderzoek naar de kinetiek van CLL-klaring op protocol en in follow-up binnen de verschillende compartimenten (PB, BM, LN) door middel van reguliere testmethoden (MRD, PET-CT en BM) - Om de conventionele respons en resultaten te meten van de combinatie ibrutinib/venetoclax en intensivering met ibrutinib/obinutuzumab - Evaluatie van prognostische parameters voor respons op ibrutinib/venetoclax en intensivering met ibrutinib/obinutuzumab - Evaluatie van de veiligheid van ibrutinib/venetoclax en intensivering met ibrutinib/obinutuzumab Verkennende doelen - Onderzoek naar de kinetiek van CLL-klaring op protocol en in follow-up binnen verschillende compartimenten (PB, BM, LN) door nieuwe testmethoden (MRD, PET-CT, fine needle aspirate (FNA) van LN) - Om de impact op de immuniteit (bijvoorbeeld expressie van CD20 en CXCR4 / CD5) van ibrutinib/venetoclax en intensivering met ibrutinib/ obinutuzumab te evalueren. Kwaliteit van leven (QoL) evalueren tijdens en na ibrutinib/venetoclax en intensivering met ibrutinib/obinutuzumab.

Dit onderzoek is opgezet als een niet-gerandomiseerd, niet-vergelijkende fase 2-onderzoek

Onderzoeksgebied

Therapeutisch, Veiligheid, Farmacokinetiek

Soort onderzoek

Interventie-onderzoek Meer informatie over de term "Interventie-onderzoek" Een interventioneel onderzoek is een onderzoek waarin bij de deelnemers een interventie wordt uitgevoerd, zoals een nieuw geneesmiddel, om deze te beoordelen. Tijdens het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen worden geneesmiddelen beoordeeld door interventionele onderzoeken, ook bekend als klinische onderzoeken. Klinische onderzoeken kunnen op veel manieren worden opgezet, maar ze zijn doorgaans gerandomiseerd (deelnemers worden willekeurig ingedeeld in verschillende armen in het onderzoek) en gecontroleerd (het onderzoeksmiddel wordt aan de ene arm gegeven en de uitkomsten worden vergeleken met een andere behandeling of placebo gegeven in een andere arm). Dit worden gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken of RCT's ('randomised controlled trials') genoemd.

Onderzoekspopulatie

CLL of SLL patiënten die nog niet eerder behandeld zijn en die behandeling nodig hebben volgens International Workshop on CLL (IWCLL) criteria

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

- Gedocumenteerde CLL of SLL die behandeling vereisen volgens IWCLL-criteria, inclusief minimaal vereiste markers (CD5 / CD19 / CD23 drievoudig positief met beperking van de lichte keten);
-  WHO-prestatiestatus 0-3, stadium 3 alleen indien toe te schrijven aan CLL / SLL;
-  Geen voorafgaande behandeling voor CLL / SLL;
- Leeftijd minstens 18 jaar;
- Adequate BM-functie gedefinieerd als:
• Hb> 5 mmol / l of Hb> 8 g/dL
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 0,75 x 109 / L of 750 / μL
• Aantal bloedplaatjes ≥ 50 x 109 / L of 50.000 / μL
Tenzij rechtstreeks te wijten aan CLL / SLL-infiltratie van het BM, bewezen door BM-biopsie;
- Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) (MDRD) of geschatte creatinineklaring (CrCl) ≥ 30 ml / min (Cockcroft-Gault );
Let op: als eGFR of CrCl <50 ml / min is, moet de patiënt als een hoog risico op TLS worden beschouwd
- Adequate leverfunctie :
• Serum aspartaat transaminase (ASAT) en alanine transaminase (ALAT) ≤ 3,0 x ULN
• Bilirubine ≤1,5 x ULN (tenzij de stijging van bilirubine te wijten is aan het syndroom van Gilbert of aan niet-hepatische oorsprong);
- Protrombinetijd (PT) / Internationale normale verhouding (INR) <1,5 x ULN en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) <1,5 x ULN;
- Negatief serologisch onderzoek op hepatitis B-virus (hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) negatief en hepatitis B-kernantilichaam (anti-HBc) negatief) en hepatitis C-virus (hepatitis C-antilichaam). Patiënten die positief zijn voor het hepatitis B-kernantilichaam, hepatitis B-oppervlakteantigeen of hepatitis C-antilichaam moeten een negatief PCR-resultaat hebben vóór registratie. Degenen die PCR-positief zijn, worden uitgesloten;
- Vermogen en bereidheid om zich te houden aan het studiebezoekschema en andere protocolvereisten;
- Patiënt is in staat om geïnformeerde toestemming te geven;
- Schriftelijke geïnformeerde toestemming.

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

• Transformatie van CLL (transformatie van Richter);
• Andere maligniteiten dan CLL / SLL waarvoor momenteel systemische therapiëen nodig zijn of die niet worden behandeld met curatieve intenties of tekenen van progressie vertonen na curatieve behandeling;
• Patiënt met betrokkenheid van het centraal zenuwstelsel
• Bekende allergie voor xanthine-oxidaseremmers en / of rasburicase;
• Intolerantie voor exogene eiwittoediening;
• Geschiedenis van ernstige allergische of anafylactische reacties op gehumaniseerde of murine monoklonale antilichamen. Bekende gevoeligheid of allergie voor murine producten;
• Actieve schimmel-, bacteriële en / of virale infectie die systemische therapie vereist;
• Gelijktijdige ernstige en / of ongecontroleerde medische aandoening (bijv. ongecontroleerde: infectie, auto-immuunhemolyse, immuuntrombocytopenie, diabetes, hypertensie, hyperthyreoïdie of hypothyreoïdie enz.);
• Patiënt waarvan bekend is dat hij/zij hiv-positief is;
• Patiënt die behandeling nodig heeft met een sterke cytochroom P450 (CYP) 3A-remmer of antistollingstherapie met warfarine of fenoprocoumon of andere vitamine K-antagonisten;
• Beroerte of intracraniële bloeding binnen 6 maanden voorafgaand aan de registratie;
• Ernstige hart- en vaatziekten (aritmieën die chronische behandeling vereisen, congestief
hartfalen of symptomatische ischemische hartziekte) (CTCAE graad III-IV);
• Ernstige longdisfunctie (CTCAE graad III-IV);
• Patiënt met Child Pugh C
• Ernstige neurologische of psychiatrische ziekte (CTCAE graad III-IV);
• Vaccinatie met levende vaccins binnen 28 dagen voorafgaand aan de registratie;
• Gebruik van een ander experimenteel medicijn of therapie binnen 28 dagen voorafgaand aan registratie
• Grote operatie binnen 28 dagen voorafgaand aan de registratie;
• Steroïde therapie binnen 10 dagen voorafgaand aan registratie, met uitzondering van geïnhaleerde steroïden voor astma, topische steroïden, steroïden tot 20 mg dosisequivalenten prednisolon per dag om auto-immuunfenomenen te beheersen, of vervangende / stresscorticosteroïden;
• Zwangere vrouwen en moeders die borstvoeding geven.;
• Vruchtbare mannen of vrouwen in de vruchtbare leeftijd tenzij: (1) chirurgisch steriel of ≥ 2 jaar na het begin van de menopauze, en / of (2) bereid om een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken tijdens de studiebehandeling en bij vrouwelijke patiënten gedurende 3 maanden na het einde van de inductiebehandeling en 18 maanden na het einde van de behandeling met obinutuzumab en mannelijke patiënten gedurende 6 maanden na het einde van de behandeling;
• Huidige deelname aan andere klinische proeven;
• Elke psychologische, familiale, sociologische en geografische toestand die mogelijk belemmert
naleving van het studieprotocol en follow-upschema.

De ontwikkeling van nieuwe gerichte therapieën heeft geleid tot nieuwe chemovrije behandelingsopties met betere PFS dan chemo-immunotherapie, weerspiegeld in een hoog percentage CR of uMRD. Met de tijd gelimiteerde chemovrije combinatiebehandeling ibrutinib / venetoclax bereikt een subset van patiënten echter nog steeds niet het doel van CR met uMRD. Intensivering met ibrutinib / obinutuzumab zal waarschijnlijk het percentage patiënten verhogen dat CR bereikt met uMRD, wat zich naar verwachting zal vertalen in betere PFS en OS. Belangrijke bijwerkingen van ibrutinib zijn de neiging tot bloeden en atriumfibrilleren. Het risico op tumorlysissyndroom (TLS) in geval van hoge tumorbelasting met venetoclax wordt verminderd door de inleidende behandeling met ibrutinib als monotherapie. Obinutuzumab heeft een risico op infusiegerelateerde reacties (IRR), die minder frequent optreden wanneer het wordt gegeven in combinatie met ibrutinib. Het risico van venapunctie, BM-biopsie, LN-biopsie / aspiratie en PET-CT-scan is minimaal. Ongemak door BM- en LN-biopsie / aspiratie is aanzienlijk maar tijdelijk. Uit deze procedures zal belangrijke kennis worden opgedaan voor het monitoren van ziekten door de diepte van de respons te beoordelen.

Patiënten ontvangen 3 cycli lead-in met ibrutinib 420 mg/dag. Hierna zullen patiënten doorgaan met 13 inductiecycli (inclusief één brugcyclus) waarin ibrutinib 420 mg/dag en venetoclax 400 mg/dag worden gecombineerd (inclusief een verhoging van 5 weken). Patiënten die geen CR hebben of een detecteerbare MRD hebben na 15 cycli (inductie van 3 cycli en 12 cycli) zullen doorgaan met 6 intensificatiecycli ibrutinib in combinatie met obinutuzumab dag 1, 2, 8, 15 voor de eerste cyclus en met obinutuzumab dag 1 voor de volgende 5 cycli.

Het getoonde overzicht van studielocaties is (nog) niet compleet. Check met uw arts of deze studie ook nog ergens anders loopt.

• Antonius Ziekenhuis Sneek
• Groene Hart Ziekenhuis