HOVON 159 CLL

Primair doel • De werkzaamheid van acalabrutinib / venetoclax (AV) evalueren in termen van niet-detecteerbare minimale residuele ziekte (uMRD) respons in beenmerg (BM) na 26 kuren bij patiënten met CLL die eerder werden behandeld met venetoclax en anti-CD20 mAb. Secundaire doelstellingen • De werkzaamheid van AV evalueren. • De veiligheid en verdraagbaarheid van AV evalueren. Verkennende doelstellingen • Het evalueren van prognostische parameters voor werkzaamheid • De waarde van verschillende technieken voor MRD-testen evalueren. • De impact op de immunologische functie van AV evalueren. • Evaluatie van de beoordeling van hematologische toxiciteit volgens de International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) door laboratoriumwaarden te beoordelen. • De kwaliteit van leven (QoL) evalueren met AV. • De impact op de farmacokinetiek van venetoclax (PK) in combinatie met acalabrutinib beoordelen

Fase II onderzoek, prospectief, multicenter

Onderzoeksgebied

Diagnostiek, Therapeutisch, Veiligheid, Farmacokinetiek

Soort onderzoek

Interventie-onderzoek Meer informatie over de term "Interventie-onderzoek" Een interventioneel onderzoek is een onderzoek waarin bij de deelnemers een interventie wordt uitgevoerd, zoals een nieuw geneesmiddel, om deze te beoordelen. Tijdens het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen worden geneesmiddelen beoordeeld door interventionele onderzoeken, ook bekend als klinische onderzoeken. Klinische onderzoeken kunnen op veel manieren worden opgezet, maar ze zijn doorgaans gerandomiseerd (deelnemers worden willekeurig ingedeeld in verschillende armen in het onderzoek) en gecontroleerd (het onderzoeksmiddel wordt aan de ene arm gegeven en de uitkomsten worden vergeleken met een andere behandeling of placebo gegeven in een andere arm). Dit worden gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken of RCT's ('randomised controlled trials') genoemd.

Onderzoekspopulatie

Patiënten met recidiverende CLL na eerdere eerstelijnsbehandeling voor CLL met venetoclax en anti-CD20 mAb in de HOVON 139 (GIVE) of HOVON 140 (GAIA) -studie, die behandeling nodig hebben.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

• Gedocumenteerde CLL of SLL die behandeling vereist volgens IWCLL-criteria na ten minste (klinische) partiële respons als beste respons na de volgende initiële onderzoeksbehandeling: venetoclax-rituximab in HOVON 140 / GAIA of venetoclax-obinutuzumab in HOVON 139 / GIVE of HOVON 140 / GAIA
• WHO / ECOG-performancestatus 0-3, fase 3 alleen indien toe te schrijven aan CLL
• Leeftijd minstens 18 jaar;
• Adequate BM-functie gedefinieerd als:
- Hemoglobine> 5 mmol / l of Hb> 8 g ​​/ dL
- Absoluut aantal neutrofielen (ANC)> 0,75 x 109 / L (750 / μL), tenzij rechtstreeks toe te schrijven aan CLL-infiltratie van BM, bewezen door BM-biopsie
- aantal bloedplaatjes> 30 x 109 / L (30.000 / μL) zonder transfusie en ongeacht of dit te wijten is aan CLL-infiltratie in BM
• Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) (MDRD) of geschatte creatinineklaring (CrCl) ≥ 30 ml / min (Cockcroft-Gault)
Let op: als eGFR of CrCl <50 ml / min is, moet de patiënt als een hoog risico voor TLS worden beschouwd
• Adequate leverfunctie:
- ASAT en ALAT ≤ 3,0 x bovengrens van normaal (ULN)
- Bilirubine ≤1,5 ​​x ULN (tenzij de stijging van bilirubine te wijten is aan het syndroom van Gilbert of van niet-hepatische oorsprong);
• Protrombinetijd (PT) / Internationale normale verhouding (INR) <1,5 x ULN en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) <1,5 x ULN;
• Negatieve serologische tests voor hepatitis B-virus (HBV) (Hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) negatief en hepatitis B-kernantilichaam (anti-HBc) negatief) en hepatitis C-virus (hepatitis C-antilichaam). Patiënten die positief zijn voor anti-HBc of hepatitis C-antilichaam kunnen worden geïncludeerd als ze binnen 6 weken voor registratie een negatieve PCR hebben. Degenen die PCR-positief zijn, worden uitgesloten.
Let op: voor patiënten die positief zijn voor anti-HBc moet HBV-DNA-PCR elke maand worden herhaald tot 12 maanden na de laatste dosis studiebehandeling.
• De patiënt kan en wil zich houden aan het studiebezoekschema en andere protocolvereisten
• Patiënt kan Geïnformeerde toestemming Meer informatie over de term "Geïnformeerde toestemming" Vrijwillige toestemming, met kennis van alle relevante informatie, om deel te nemen aan een wetenschappelijk of klinisch onderzoek. Voordat een onderzoek mag worden uitgevoerd, moeten deelnemers worden geïnformeerd over alle aspecten van het onderzoek zoals de doelen, methoden, verwachte voordelen en mogelijke risico's. Deelnemers moeten ook weten dat ze zich op elk moment uit het onderzoek kunnen terugtrekken zonder negatieve gevolgen voor hun lopende zorg of behandeling. geven
• Schriftelijke Geïnformeerde toestemming Meer informatie over de term "Geïnformeerde toestemming" Vrijwillige toestemming, met kennis van alle relevante informatie, om deel te nemen aan een wetenschappelijk of klinisch onderzoek. Voordat een onderzoek mag worden uitgevoerd, moeten deelnemers worden geïnformeerd over alle aspecten van het onderzoek zoals de doelen, methoden, verwachte voordelen en mogelijke risico's. Deelnemers moeten ook weten dat ze zich op elk moment uit het onderzoek kunnen terugtrekken zonder negatieve gevolgen voor hun lopende zorg of behandeling.

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

• Elke eerdere therapie met BTK-remmer
• Eerdere behandeling met venetoclax anders dan de eerste lijn
• Andere therapie met uitzondering van chemo- / immunotherapie die ook is toegestaan ​​na relapse na eerstelijns venetoclax
• Transformatie van CLL ( Richters transformatie);
• Patiënt met een geschiedenis van bevestigde progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML).
• Maligniteiten anders dan CLL die momenteel systemische therapie vereisen of die niet eerder behandeld zijn met curatieve intentie of tekenen van progressie vertonen na curatieve behandeling;
• Bekende allergie voor xanthine-oxidaseremmers en / of rasburicase;
• Geschiedenis van medicijnspecifieke overgevoeligheid of anafylaxie voor een onderzoeksgeneesmiddel (inclusief actieve producten of hulpstofcomponenten);
• Actieve bloeding of geschiedenis van bloedingsziekten (bijv. hemofilie of de ziekte van von Willebrand);
• Actieve schimmel-, bacteriële en / of virale infectie die systemische therapie vereist;
Let op: zowel actieve gecontroleerde als chronische / recidiverende infecties lopen het risico op reactivering / infectie tijdens de behandeling;
• Gelijktijdige ernstige en / of ongecontroleerde medische aandoening (bijv. ongecontroleerde: infectie, auto-immuunhemolyse, immuuntrombocytopenie, diabetes, hypertensie, hyperthyreoïdie of hypothyreoïdie enz.);
• Patiënt bekend als hiv-positief;
• Patiënt die behandeling nodig heeft met een sterke cytochroom P450 (CYP) 3A-remmer / inducer
of antistollingstherapie met warfarine of fenoprocoumon of andere vitamine K antagonisten;
Let op: Patiënten die worden behandeld met DOAC's apixaban, edoxaban of rivaroxaban kunnen worden geincludeerd, maar moeten goed worden geïnformeerd over het mogelijke risico op bloedingen bij behandeling met acalabrutinib.
• Geschiedenis van een beroerte of intracraniële bloeding binnen 6 maanden voorafgaand aan de registratie;
• Ernstige hart- en vaatziekten (aritmieën die chronische behandeling vereisen, congestief
hartfalen of symptomatische ischemische hartziekte, myocardinfarct binnen 6 maanden) (CTCAE graad III-IV);
• Ernstige longdisfunctie (CTCAE graad III-IV);
• Ernstige neurologische of psychiatrische ziekte (CTCAE graad III-IV);
• Patiënt die moeite heeft met orale medicatie of deze niet kan doorslikken, of een significante maag-darmaandoening heeft die de absorptie van orale medicatie zou beperken;
• Vaccinatie met levende vaccins binnen 28 dagen voorafgaand aan de registratie;
• Gebruik van een ander experimenteel medicijn of therapie binnen 28 dagen voorafgaand aan registratie
• Grote operatie binnen 28 dagen voorafgaand aan de registratie;
• Steroïde therapie binnen 10 dagen voorafgaand aan registratie, met uitzondering van geïnhaleerde steroïden voor astma, topische steroïden, steroïden tot 20 mg of dosisequivalenten prednisolon per dag om auto-immuunfenomenen te beheersen, of vervangende / stress-corticosteroïden;
• Zwangere vrouwen en moeders die borstvoeding geven.
• Vruchtbare mannen of vrouwen in de vruchtbare leeftijd tenzij: (1) chirurgisch steriel of ≥ 2 jaar na het begin van de menopauze; (2) bereid om een ​​zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken, tijdens de studiebehandeling en gedurende 30 dagen na afloop van behandeling;
• Huidige deelname aan andere klinisch onderzoek (anders dan follow-up HOVON139 / HOVON140);
• Elke psychologische, familiale, sociologische en geografische toestand die mogelijk belemmert
naleving van het studieprotocol en follow-up schema.

De ontwikkeling van nieuwe gerichte behandeling heeft geleid tot nieuwe chemovrije behandelingsopties met betere PFS dan chemo-immunotherapie, weerspiegeld in een hoog percentage CR of uMRD. Voor patiënten die progressief zijn na een combinatiebehandeling van venetoclax met anti-CD20 mAb met een vast duur, ontbreekt het echter aan klinische gegevens over hoe opnieuw te behandelen. Gebaseerd op gegevens over het synergetische potentieel van de combinatie van een bruton-thyrosinekinase (BTK) -remmer met venetoclax en een goed veiligheidsprofiel van acalabrutinib (een nieuwe, meer selectieve BTK-remmer), is deze combinatie een veelbelovende herbehandelingsoptie om uMRD te induceren en langdurige remissie te bereiken, zonder de noodzaak van continue behandeling. Het risico op TLS met venetoclax in geval van hoge tumorbelasting kan worden verminderd door de te beginnen met acalabrutinib als monotherapie. Het risico op infecties kan worden geminimaliseerd door G-CSF in geval van neutropenie. Een andere mogelijke bijwerking van acalabrutinib is een verhoogde neiging tot bloeden en zelden atriumfibrilleren. Ongemak door venapunctie, BM-biopsie en CT-scan wordt gerechtvaardigd door het beperkte risico van deze procedures en de waarde van adequate monitoring van de ziekterespons in deze voorbehandelde patiëntenpopulatie en de kennis die hieruit is opgedaan.

Alle patiënten ontvangen eerst 2 kuren acalabrutinib 100 mg bid. Hierna volgt een ramp-up van ventoclax, gevolgd door dagelijkse 400 mg venetoclax in combinatie met acalabrutinib gedurende 24 kuren. Patiënten worden behandeld totdat ze in totaal 26 kuren hebben ontvangen of tot progressie, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet.