HOVON 161 CAR T

Primair doel: • Om progressievrije overleving (PFS), van patiënten gerandomiseerd voor behandeling met point-of-care (PoC) ARI-0001 CAR T-cellen) te vergelijken met PFS van patiënten gerandomiseerd voor behandeling met commerciële standaard zorg (SoC) (axicabtagene ciloleucel (Axi cel, Yescarta)) CAR T-cellen bij patiënten met R / R DLBCL. Secundaire doelstellingen: • Het evalueren van de respons rate (ORR en CR) • Het evalueren van de veiligheid en toxiciteit van ARI-0001 en Axi cel • Het evalueren van de algehele overleving (OS) • Het evalueren van kwaliteit van leven (QoL) • Het beoordelen van de kosten van beide behandelingsregimes (ARI-0001 versus Axi cel) • Het evalueren van CAR T-cell expansie, persistence, and T-cellkenmerken in beide behandelingsarmen (ARI-0001 vs Axi-cel) • Het evalueren van PoC CAR T-cell productie kenmerken ('number of viable T-cells, transduction efficiency, T-cell subsets (activated T-cells, memory T-cells')) inclusief de functionele kenmerken (bv potency testen) van de verschillende productie centra • Het evalueren van de relatie tussen de functionele kenmerken (bv potency testen) van het CAR T-cell product (ARI-0001 CAR T-cellen) met CAR T-cell expansie, persistence, bijwerkingen, respons percentage en progressie vrije overleving. • Het bepalen van het aandeel succesvolle batches tussen de verschillende productiecentra • Het evalueren van het aantal dagen tussen leukaferese en infusie van CAR T-cellen (vein-to-vein time)

fase II, multicenter, gerandomiseerd, open label, non-inferioriteitsonderzoek.

Onderzoekspopulatie

Patiënten ≥18 en ≤ 80 jaar met een histologisch bevestigde diagnose van DLBCL en aanverwante subtypen, gedefinieerd door de classificatie van de WHO 2016, met een recidief of een refractaire ziekte na ten minste 2 therapielijnen.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

Histologisch bevestigde DLBCL en geassocieerde subtypen, gedefinieerd door de classificatie van de WHO 2016: DLBCL niet anders gespecificeerd (NOS), hooggradig B-cellymfoom met MYC en BCL2 en / of BCL6-herschikkingen met DLBCL-histologie (DHL / THL) en FL3B, T-cel / histocytrijk B-cellymfoom, Primair mediastinaal B-cellymfoom, EBV + DLBCL, getransformeerd lymfoom (getransformeerd folliculair) en R / R na ten minste 2 lijnen van systemische therapie
• Leeftijd ≥ 18 en ≤80 jaar
• ECOG / WHO-prestatiestatus> 2
• Als de patiënt een voorgeschiedenis heeft van betrokkenheid van het centraal zenuwstelsel (CZS), dan moet hij / zij hebben:
- Geen tekenen of symptomen van betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel
- Geen actieve ziekte bij beeldvorming met magnetische resonantie (MRI)
- Afwezigheid van grootcellig lymfoom in cerebrospinale vloeistof (CSF) bij cytospin-bereiding of flowcytometrie, ongeacht het aantal witte bloedcellen
• Geschatte levensverwachting van> 3 maanden, anders dan door de primaire ziekte
• Patiënten die zwanger kunnen worden of kinderen kunnen verwekken, moeten bereid zijn om anticonceptie toe te passen vanaf het moment van registratie voor dit onderzoek en gedurende vier maanden na ontvangst van het voorbereidende chemotherapie.
• Ondertekende en gedateerde geïnformeerde toestemming voordat een studiespecifieke procedure wordt uitgevoerd
• Patiënt is in staat om geïnformeerde toestemming te geven

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) <1,0x109 / l
• Aantal bloedplaatjes <50x109 / l
• Absoluut aantal lymfocyten <0,1x109 / l
• Primair CZS-lymfoom
• Bekende geschiedenis van infectie met het hepatitis C- of B-virus, tenzij behandeld en bevestigd is dat het PCR -negatief is
• HIV-infectie
• Bekende geschiedenis van of aanwezigheid van epilepsie of actieve anti-epileptische medicatie in de afgelopen 12 maanden
• Bekende geschiedenis van CVA in de voorafgaande 12 maanden
• Instabiele neurologische afwijkingen
• Bekende geschiedenis of aanwezigheid van auto-immuunziekte van het CZS, zoals multiple sclerose, optische neuritis of andere immunologische of ontstekingsziekte
• Actieve systemische auto-immuunziekte waarvoor immunosuppressieve therapie vereist is
• Aanwezigheid van CZS-ziekte die, naar het oordeel van de onderzoeker, de evaluatie van neurotoxiciteit bemoeilijkt, dementie bij aanvang die de therapie of monitoring zou verstoren, kan aantasten, bepaald met behulp van een mini-mentaal statusonderzoek bij aanvang
• Actieve systemische schimmel-, virale of bacteriële infectie
• Klinisch hartfalen met NYHA-klasse ≥2 of LVEF <40%
• Rustzuurstofverzadiging <92% op kamerlucht
• Leverfunctiestoornis aangegeven door totaal bilirubine, ASAT en / of ALT> 5 x institutionele ULN, tenzij direct toe te schrijven aan het lymfoom of de ziekte van Gilbert
• GFR <40 ml / min berekend volgens de aangepaste formule van Cockcroft en Gault of door directe urinecollectie
• Zwangere vrouw of vrouw die borstvoeding geeft
• Actieve andere maligniteit die behandeling vereist
• Medische aandoening die langdurig gebruik van systemische immunosuppressiva vereist, met uitzondering van prednisolon <10 mg / dag
• Geschiedenis van ernstige onmiddellijke overgevoeligheidsreactie tegen een geneesmiddel of de ingrediënten / onzuiverheden die volgens de planning zullen worden gegeven tijdens deelname aan het onderzoek, bijv. als onderdeel van het verplichte lymfodepletieprotocol, premedicatie voor infusie of noodmedicatie / salvagetherapieën voor behandelingsgerelateerde toxiciteiten
• Elke psychologische, familiale, sociale en geografische aandoening die de naleving van het studieprotocol en het follow-up schema mogelijk belemmert

Alle patiënten die aan deze klinische studie deelnemen, lijden aan progressief maligne B-cellymfoom zonder beschikbare goedgekeurde curatieve therapie. In dit stadium worden patiënten behandeld met palliatieve therapie of met de beste ondersteunende zorg. Het overlevingspercentage en de levensverwachting zijn erg laag. Gepubliceerde klinische gegevens leiden tot de aanname dat een behandeling met het IMP kan leiden tot tumorregressie, respons en langdurige remissie. Verwachte risico's Het risico van onderzoeksgerelateerde procedures (bloedafname, leukaferese, tumorbiopsieën) is bekend en standaardprocedures zullen worden toegepast om risico's te minimaliseren. De risico's van de chemotherapie met fludarabine en cyclofosfamide zijn bekend en omvatten myelosuppressie met neutropenie en infecties, gastro-intestinale bijwerkingen met misselijkheid en diarree, alopecia en renale toxiciteit en cystitis. Infusie van CAR T-cellen kan in verband worden gebracht met toxiciteit, waaronder hoge koorts (begint gewoonlijk ongeveer 24 uur na infusie van CAR T-cellen) en griepachtige symptomen zoals myalgie, maar kan ook leiden tot levensbedreigende complicaties met hypotensie en vasculaire lekkage, cytopenie, coagulopathie en nier- en ademhalingsfalen, hypoxie en neurologische stoornissen. Dit toxiciteitssyndroom wordt het cytokine-release syndroom (CRS) genoemd, waarschijnlijk gerelateerd aan een progressief systemisch ontstekingsproces dat wordt geïnitieerd en in stand gehouden door de geïnfundeerde CAR T-cellen die in vivo worden geactiveerd bij contact met het beoogde antigeen. Bovendien is neurotoxiciteit (immuun-effectorcel-geassocieerde encefalopathie (ICAN), bv. encefalopathie, slaperigheid, afasie) waargenomen bij CAR T-celtherapie. Zowel CRS als ICANS zijn beheersbaar en de overgrote meerderheid van de patiënten zal herstellen van CRS en ICANS. Deze studie zal geen extra belasting vormen voor de patiënten. omdat de behandeling met commerciële CAR T-cellen wordt vergeleken met de behandeling met PoC CAR T-cellen, en in beide armen standaardzorg (inclusief chemotherapie, toxiciteitsmanagement, bloedafname, afname van cerebrale wervelkolomvloeistof (CSF) en responsevaluaties) worden toegepast.

Patienten worden gerandomiserd tussen behandeling met - In ziekenhuis geproduceerde CAR T-cell behandeling - Commercieel beschikbare CAR T-cell behandeling (Axi-cel)

Het getoonde overzicht van studielocaties is (nog) niet compleet. Check met uw arts of deze studie ook nog ergens anders loopt.

• Amsterdam UMC Locatie AMC
• Universitair Medisch Centrum Groningen
• Radboud Universitair Medisch Centrum
• Maastricht Universitair Medisch Centrum