HOVON 500 CLL (CLL17)

Het primaire doel van de studie is om de werkzaamheid van continue ibrutinib-monotherapie te vergelijken met venetoclax met een vaste duur plus obinutuzumab en ibrutinib plus venetoclax met een vaste duur door de progressie vrije overleving (PFS) te meten bij patiënten met niet eerder behandelde CLL.

Fase III-studie, prospectief, multicenter, open-label, gerandomiseerd

Onderzoeksgebied

Therapeutisch, Veiligheid, Farmacokinetiek

Soort onderzoek

Interventie-onderzoek Meer informatie over de term "Interventie-onderzoek" Een interventioneel onderzoek is een onderzoek waarin bij de deelnemers een interventie wordt uitgevoerd, zoals een nieuw geneesmiddel, om deze te beoordelen. Tijdens het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen worden geneesmiddelen beoordeeld door interventionele onderzoeken, ook bekend als klinische onderzoeken. Klinische onderzoeken kunnen op veel manieren worden opgezet, maar ze zijn doorgaans gerandomiseerd (deelnemers worden willekeurig ingedeeld in verschillende armen in het onderzoek) en gecontroleerd (het onderzoeksmiddel wordt aan de ene arm gegeven en de uitkomsten worden vergeleken met een andere behandeling of placebo gegeven in een andere arm). Dit worden gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken of RCT's ('randomised controlled trials') genoemd.

Onderzoekspopulatie

Patiënten met niet eerder behandelde CLL

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

1. Gedocumenteerde CLL die behandeling vereist volgens de iwCLL-criteria.
2. Leeftijd minimaal 18 jaar. 
3. Levensverwachting ≥ 6 maanden. 
4. In staat en bereidheid om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven en zich te houden aan het studiebezoekschema en andere protocolvereisten. 
5. Adequate beenmergfunctie onafhankelijk van groeifactor of transfusieondersteuning binnen 2 weken na aanvang van de screening als volgt, tenzij cytopenie het gevolg is van CLL: 
a. Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1,0 × 109 / l 
b. Aantal bloedplaatjes ≥ 30 × 109 / l; in geval van trombocytopenie die duidelijk te wijten is aan CLL (naar het oordeel van de onderzoeker), moet het aantal bloedplaatjes ≥ 10 × 109 / l zijn 
c. Totaal hemoglobine ≥ 9 g / dl (zonder transfusieondersteuning, tenzij anemie het gevolg is van CLL) 
6. GFR> 30 ml / min direct gemeten met 24-uurs urinecollectie, berekend volgens de aangepaste formule van Cockcroft en Gault of een even nauwkeurige methode. 
a. Voor patiënten met creatininewaarden binnen het normale bereik is de berekening van de klaring niet nodig. Gedehydrateerde patiënten met een geschatte creatinineklaring van minder dan 30 ml / min kunnen in aanmerking komen als een herhaalde schatting na voldoende hydratatie> 30 ml / min is. 
7. Adequate leverfunctie zoals aangegeven door een totaal bilirubine ≤ 2 x ULN, ASAT / ALT ≤ 2,5 x ULN, tenzij direct toe te schrijven aan de CLL van de patiënt of aan het syndroom van Gilbert. 
8. Negatieve serologische tests voor hepatitis B (HbsAg-negatief en anti-HBc-negatief; patiënten die positief zijn voor anti-HBc kunnen meedoen als PCR voor HBV-DNA negatief is en HBV-DNA-PCR elke maand wordt uitgevoerd tot 12 maanden na de laatste kuur) , negatief testen op hepatitis C RNA binnen 6 weken voorafgaand aan registratie voor onderzoeksscreening ( PCR is alleen vereist als de serologie positief was). 
9. ECOG performancestatus 0-2.

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

1. Alle eerdere CLL-specifieke therapieën (behalve behandeling met corticosteroïden die wordt toegediend vanwege noodzakelijke onmiddellijke interventie; in de laatste 10 dagen voor aanvang van de studiebehandeling zijn alleen dosisequivalenten tot 20 mg prednisolon toegestaan).
2. Transformatie van CLL (Richter-transformatie). Wanneer transformatie van Richter wordt vermoed, moet PET-CT en / of biopsie worden uitgevoerd om transformatie uit te sluiten. 
3. Patiënten met een voorgeschiedenis van PML. 
4. Een individuele orgaan- / systeemstoornis score van 4, zoals beoordeeld door de CIRS-definitie, die de mogelijkheid om de studiebehandeling te ontvangen belemmert of iedere andere levensbedreigende ziekte, medische aandoening of orgaansysteemstoornis die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van de patiënt in gevaar brengt of interfereert met de absorptie of het metabolisme van de onderzoeksgeneesmiddelen (bijv. onvermogen om tabletten in te slikken of verminderde resorptie in het maagdarmkanaal). 
5. Andere maligniteiten dan CLL die momenteel systemische therapieën vereisen en niet eerder met curatieve behandeling zijn behandeld (tenzij de maligne ziekte in een stabiele remissie verkeert naar mening van de behandelende arts) of tekenen van progressie vertonen na curatieve behandeling. 
6. Ongecontroleerde of actieve infectie. 
7. Patiënten met een bekende HIV infectie 
8. Vereiste therapie met sterke CYP3A4- en CYP3A5-remmers / inductoren (vanaf 7 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling). 
9. Antistollingstherapie met warfarine of fenprocoumon (alternatieve antistolling is toegestaan, bijv. DOAC's, maar patiënten moeten goed geïnformeerd zijn over het mogelijke risico op bloeding tijdens behandeling met ibrutinib). 
10. Voorgeschiedenis van beroerte of intracraniële bloeding binnen 6 maanden voorafgaand aan registratie voor onderzoeksscreening. 
11. Bekende bloedingsstoornissen 
12. Child B / C levercirrose 
13. Gebruik van onderzoeksmiddelen die zouden kunnen interfereren met het onderzoeksgeneesmiddel binnen 28 dagen voorafgaand aan de registratie voor onderzoeksscreening. 
14. Vaccinatie met levende vaccins 28 dagen voorafgaand aan de registratie voor onderzoeksscreening. 
15. Grote operatie minder dan 30 dagen voor aanvang van de studiebehandeling. 
16. Geschiedenis van ernstige allergische of anafylactische reacties op gehumaniseerde of murine monoklonale antilichamen, bekende gevoeligheid of allergie voor murine producten 
17. Bekende overgevoeligheid voor een werkzame stof of voor een van de hulpstoffen van een van de onderzoeksgeneesmiddelen 
18. Zwangere vrouwen en vrouwen die borstvoeding geven (een negatieve zwangerschapstest is vereist voor alle vrouwen die zwanger kunnen worden binnen 7 dagen voor aanvang van de studiebehandeling; verdere zwangerschapstests zullen maandelijks worden uitgevoerd). 
19. Vruchtbare mannen of vrouwen die zwanger kunnen worden, tenzij: a. operatief steriel of ≥ 2 jaar na het begin van de menopauze b. bereid om twee betrouwbare anticonceptiemethoden te gebruiken, waaronder een zeer effectieve anticonceptiemethode (Pearl Index <1) en een aanvullende effectieve (barrière) methode tijdens de studiebehandeling en gedurende 18 maanden na het einde van de studiebehandeling. 
20. Juridische onbekwaamheid. 
21. Gevangenen of onderdanen die zijn geïnstitutionaliseerd door regelgevende of gerechtelijke bevelen. 
22. Personen die afhankelijk zijn van de verrichter of een onderzoeker.

Het risico voor de patiënt bestaat uit bijwerkingen van de behandeling. Belangrijke bijwerkingen van ibrutinib zijn neiging tot bloeden en atriumfibrilleren. Het risico op tumorlysissyndroom (TLS) bij behandeling met venetoclax in geval van hoge tumorbelasting wordt verminderd door de dosering op te bouwen. Obinutuzumab heeft een risico op infusiegerelateerde reacties (IRR), die meestal minder vaak voorkomen wanneer het in combinatie met ibrutinib wordt gegeven. Het risico van venapunctie, BM-biopsie, is minimaal. Het ongemak van BM-biopspy / aspiratie is aanzienlijk, maar tijdelijk. Uit deze procedures zal belangrijke kennis worden opgedaan voor ziektemonitoring door de diepte van de respons te beoordelen.

Patiënten worden gerandomiseerd tuseen behandeling met: - Ibrutinib continu tot progressie (max. 7 jaar) - Venetoclax-Ibrutinib combinatietherapie gedurende 15 kuren - Ibrutinib-Obinutuzamb combinatietherapie gedurende 12 kuren