HUTMZ

Primair doel: Bepaling van de maximaal getolereerde dosering van dagelijks hydroxy-ureum in combinatie met 'dose-intense' temozolomide (50 mg/m2/dag). Bepalen van het toxiciteit-/veiligheidsprofiel van de combinatie hydroxy-ureum met temozolomide. Secundaire doelen: Bepaling van de progressie vrije overleving van patiënten met een recidief glioblastoom met dagelijks hydroxy-ureum en temozolomide. Bepaling van de radiologische response Bepaling van de overleving Correlatie van behandelingsuitkomsten (PFS en OS) met MGMT promoter methylatie-status in archief tumor weefsel

Deze fase 1 studie wordt uitgevoerd met een conventioneel 3 + 3 design. Hydroxy-ureum en temozolomide worden elke 4 weken gegeven. Een cyclus wordt gedefinieerd als 28 aaneensluitende dagen. Patienten worden poliklinische behandeld. Oraal hydroxyl-ureum wordt gedoseerd volgens het onderstaande ‘ Dose Cohort’ schema. Temozolomide wordt gedurende de 28 dagen gedoseerd volgens een ‘ dose-dense’ schema, 50 mg/m2/dag. Duur van de behandeling is maximal 12 cycli, onacceptable bijwerkingen/toxiciteit optreedt of patient aangeeft met de studie te willen stoppen. Patienten worden in cohorten van 3 patienten behandeld. Elk cohort wordt toegewezen aan een specifieke dosering hydroxy-ureum. De start dosering van hydroxyl-ureum is 200 mg. De dosering wordt volgens een conventioneel 3+3 ontwerp opgehoogd: Doserings Escalatie Schema Doserings Cohort Hydroxyureum Dosering Temozolomide Dosering -1 200 mg om de dag 50 mg/m2/dag 0 Starting Dose 200 mg per dag 50 mg/m2/dag 1 400 mg per dag 50 mg/m2/dag 2 600 mg per dag 50 mg/m2/dag 3 800 mg per dag 50 mg/m2/dag 4 1000 mg per dag 50 mg/m2/dag 5 1200 mg per dag 50 mg/m2/dag 6 1500 mg per dag 50 mg/m2/dag 7 1700 mg per dag 50 mg/m2/dag 8 2000 mg per dag 50 mg/m2/dag Doseringen beschreven in het bovenstaande schema worden telkens aan 3 patienten voorgeschreven. De startdosering hydroxyl-ureum komt overeen met doseringscohort 1. Alle 3 de patienten in een cohort moeten tenminste 4 weken gevolgd worden voordat een nieuwe patient in een volgend doseringscohort geincludeerd mag worden. Inclusie in het volgende doseringscohort zal plaatsvinden indien geen dose-limiting toxicciteit (DLT) is geobserveerd. Als 1 van de 3 aptienten een DLT gedurende de eerste 4 weken heeft, zullen in hetzelfde doseringscohort 3 additionele patienten worden geincludeerd. De 3 additioneel geincludeerde patienten worden opnieuw tenminste 4 weken vervolgd worden. Zonder additionele DLT (maximaal 1/6 DLT in het uithebreidde cohort) worden 3 nieuwe patienten in een volgend doseringscohort geincludeerd. Als 1 of meer van de additionele patienten een DLT heeft (maximaal 2/6 DLT in het uitgebreidde cohort) dan is er sprake van het bereiken van MTD. Als 2/3 of 3/6 patienten in enig cohort een DLT heeft (boven doseringsnivo -1) dan worden 3 patienten in een doseringscohort onder het nivo waar 2/3 DLT gezien is behandeld. De dosering hydroxyl-ureum met temozolomide zal niet boven 2000 mg verhoogd worden, dit is de maximale dosering hydroxyl-ureum die gebruikt werd in studies met monotherapie werd gebruikt in patienten met chronische myeloide leukemia. We verwachten 15-30 patienten te includeren in deze studie. De MTD dosering hydroxy-ureum in combinatie met TMZ zal worden gebruikt in een toekomstige fase 2 studie.

Onderzoeksgebied

Diagnostiek, Therapeutisch, Veiligheid

Soort onderzoek

Interventie-onderzoek Meer informatie over de term "Interventie-onderzoek" Een interventioneel onderzoek is een onderzoek waarin bij de deelnemers een interventie wordt uitgevoerd, zoals een nieuw geneesmiddel, om deze te beoordelen. Tijdens het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen worden geneesmiddelen beoordeeld door interventionele onderzoeken, ook bekend als klinische onderzoeken. Klinische onderzoeken kunnen op veel manieren worden opgezet, maar ze zijn doorgaans gerandomiseerd (deelnemers worden willekeurig ingedeeld in verschillende armen in het onderzoek) en gecontroleerd (het onderzoeksmiddel wordt aan de ene arm gegeven en de uitkomsten worden vergeleken met een andere behandeling of placebo gegeven in een andere arm). Dit worden gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken of RCT's ('randomised controlled trials') genoemd.

Onderzoekspopulatie

Patienten met en recidief glioblastoom, die in aanmerking komen voor re-challenge temozolomide (TMZ; >6 maanden na beëindigen laatste TMZ). Patiënten behandeld met bevacizumab komen beperkt in aanmerking voor deze studie, vanwege radiologische veranderingen die door deze behandeling geïnduceerd kunnen worden, zoals het verdwijnen van aansleurende lesjes. Dit laatste maakt beoordeling van de scans onbetrouwbaar. Inclusie criteria Histologisch of cytologische bevestigde diagnose van een glioblastoma multiforme (mag op het materiaal dat bij de initiele operatie is verkregen) Geen restricties op het aantal voorafgaande behandelingen. Patienten moeten tenminste 28 dagen geen studiebehandeling hebben gekregen of zoals onder gespecificeerd: 23 dagen voorafgaand geen temozolomide 14 dagen voorafgaand geen vincristine 42 dagen voorafgaand geen nitrosourea, 21 dagen voorafgaand geen procarbazine 7 dagen geen metronemische chemotherapie of niet-cytotoxische behandeling met bijvoorbeeld interferonen, tamoxifen, thalidomide, cis- retinoic acid, enz. Leeftijd ≥18 jaar Karnofsky Performance Status (KPS) ≥60% Patienten moeten normale organ en beenmergfunctie hebben zoals onder gedefinieerd: − leukocyten ≥3,000/mcL − absolute neutrofielen ≥1,500/mcL − thrombocyten ≥100,000/mcL − totaal bilirubine binnen normaalwaarden VUmc − AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2.5 × bovengrens normaalwaarden VUmc − creatinine binnen normaalwaarden VUmc limits OF − creatinine clearance ≥60 mL/min/1.73 m2 voor patienten boven normaalwaarden VUmc Progressieve ziekte op CT of MRI-hersenen met contrast, zoals gedifinieerd in de RANO-criteria, of gedocumenteerd recidief glioblastoom d.m.v. een diagnostische biopsie. Patienten behandeld met bevacizumab, die wel progressieve ziekte hebben op T2-gewogen of FLAIR opnamen kunnen in overleg met de studie-coordinator wel geincludeerd worden. Interval van tenminste 2 weken t.a.v. voorafgaande neurochirurgische resectie (1 week voor een intracraniele biopsie); pateinten moeten een adequate wondgenezing hebben. Interval van tenminste 12 weken t.a.v. voorafgaande bestraling tenzij: a) er histopathologisch bewijs is van een recidief tumor of b) nieuwe aankleuring op MRI is buiten het bestralingsveld. Temozolomide en hydroxy-ureum zijn teratogeen. Vruchtbare vrouwen en mannen in de vruchtbare leeftijd moeten toestemming geven om adequate contraceptie (hormonaal, barriere methoden of abstinentie) te gebruiken voorafgaand, tijdens en tot en met 4 maanden na het beeindigen van de studie. Wanneer een patiente of partner van patient zwanger wordt tijdens de behandeling binnen deze studie moet de behandelaar (inclusief de huisarts) direct op de hoogte worden gesteld. Archiefmateriaal van de tumor moet aanwezig zijn voor nadere moleculaire analysen. Patient wordt gevraagd of hij/zij toestemming geeft t.b.v. nadere analyse van het weefsel in kader van deze studie. Indien geen archiefmateriaal aanwezig is of patient geen toestemming geeft voor analysen zal hij/zij niet geexcludeerd worden van deelname. Mogelijkheid en bereidheid om de verstrekte patienteninformatie t.a.v. deze studie en het toestemmingsformulier te lezen en te begrijpen. Exclusie criteria: Patienten die ten tijde van deze studie enige andere studiemedicatie of studiehulpmiddelen gebruiken in het kader van hun hersentumor. Voorafgaande behandeling met VEGF-inhibitoren, zoals bevacizumab (zie restricties hierboven) Allergische reacties t.a.v. temozolomide en/of hydroxyl-ureum of chemisch gelijkende stoffen Actuele ongecontroleerde onderliggende ziekte zoals, maar niet beperkt tot, actieve infecties, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekten of sociale omstandigheden die medewerking aan de noodzakelijke studiebezoeken/studieonderzoeken niet mogelijk maakt. Zwangere of lacterende vrouwen. HIV-positivee patienten behandeld met antiretrovirale behandeling aangezien er potentiele farmacokinetische interacties met hydroxyureum zijn. Patienten hebben daarnaast een verhoogd risico op beenmergsuppressie. Patienten met andere maligniteiten in de voorgeschiedenis met uitzondering van: patienten die een maligniteit hebben doorgemaakt met een minimale recidiefkans, patienten behandeld voor een cervixcarcinoom in situ, basaalcelcarcinoom van de huis of patienten die tenminste 3 jaar tevoren werden behandeld voor een tumor en waarbij enkel chirurgische behandeling werd toegepast. Grote operaties binnen 2 weken van de start van de studie of patienten die nog niet volledig hersteld zijn van een andere ondergane procedure. Aanwezigheid van extracraniele metastatische ziekte.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

Histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van een glioblastoma multiforme
Geen restricties op het aantal behandelingen voorafgaand aan inclusie in de studie
Laatste studiemedicatie tenminste 28 dagen voor starten studie, 28 dagen voor voorafgaande cytotoxische medicatie (voor temozolomide 23 dagen, voor vincristine 14 dagen, nitrosourea 42 dagen, en voor procarbazine 21 dagen) en 7 dagen voor patiënten die metronome chemotherapie of niet cytotoxische medicatie, zoals, interferon, tamoxifen, thalidomide, cis-retinoide zuur, etc. gebruikten
Leeftijd ≥18 jaar en wilsbekwaam
Karnofsky Performance Status (KPS) ≥60%
Bloedwaarden binnen de norm, leukocyten ≥3 /mcL, neutrofielen ≥1,5/mcL, thrombocyten ≥100/mcL, totaal bilirubine binnen normale grenswaarden, AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2.5 × bovengrens van normaal binnen betreffende instituut, creatinine onder de bovenste limit van het betreffende instituut OF creatinine klaring ≥60 mL/min/1.73 m2 voor patiënten met een verhoogde klaring volgens de normen van het betreffende instituut.
Progressieve ziekte op een CT of MRI met contrast volgens de RANO criteria

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

Patienten, die bij inclusie behandeld worden i.h.k.v een andere interventiestudie met medicatie
Geen voorafgaande behandeling met anti-VEGF remmers
Bekende allergie tegen temozolomide en/of hydroxyureum of gelijkende medicatie
Ongecontroleerde intercurrente ziekten, die het meedoen aan deze studie kunnen belemmeren
Zwangere vrouwen
HIV positieve patienten bij gebruik anti-virale middelen
Andere maligniteiten dan een glioblastoom in de voorgeschiedenis met uitzondering van: >3 jaar ziektevrij en laag risico op recidief, baarmoederhalskanker in situ, basaalcelcarcinoom of plaveiselcelcarcinoom in situ van de huid.
Andere maligniteit in de voorgeschiedenis, die meer dan operatie behoefde binnen Grote operates <2 weken na start van de studie
Extarcraniele uitgezaaide maligniteit

Patienten met een recidief glioblastoom komen indien zij >6 maanden geen temozolomide (TMZ) behandeling hebben gehad in aanmerking komen voor opnieuw behandeling met TMZ. In deze studie krijgen patiënten gelijktijdig hydroxy-ureum voorgeschreven. Adverse events lijst hydroxy-ureum: Meest voorkomende bijwerkingen: Beenmergdepressie • Leukopenie • Anemie • Thrombocytopenie Gastrointestinale klachten • Stomatitis • Anorexia • Misselijkheid • Braken • Diarree • Constipatie Huidreacties • Maculopapulaire uitslag • Ulcerates van de huid • Dermatomyositis-achtige huidveranderingen • Perifeer erytheem, erytheem van het gezicht Gelijktijdig gebruik van hydroxy-ureum en TMZ zou de toxiciteit zoals bovenbeschreven kunnen verergeren (mn de beenmergsuppressie). Dit laatste zou kunnen lijden tot het uitstellen van nieuwe kuren. Wij weten niet of het uitstellen van de kuren met een aantal dagen/weken effect heeft op het beloop van de tumor. Patiënten komen in principe even vaak naar de poli als in het geval van behandeling met re-challenge temozolomide alleen. Wel vragen wij patiënten of wij per bloedafname 2 extra buisjes mogen afnemen voor wetenschappelijk onderzoek (maximaal 14 keer 15ml). Deze bloedafnames zijn vrijwillig en patient wordt niet geëxcludeerd van de studie indien hij/zij hier geen toestemming voor geeft. Voor de bloedafnames hoeft niet extra geprikt te worden.

Behandeling met hydroxy-ureum in combinatie met 'dose-intense' temozolomide in groepen van 3 patiënten met een recidief glioblastoom.