IMAG1NE (TK-8001-01)

Hoofddoel: Fase 1 Deel (Dosis Escalatie en Uitbreiding): - De veiligheid en verdraagbaarheid van TK-8001 evalueren Fase 2-gedeelte: - De antitumorale activiteit van TK-8001 verder evalueren Secundaire doelstellingen: Fase 1-deel (Dosis Escalatie en Uitbreiding): -de voorlopige anti-tumoractiviteit van TK-8001 evalueren Bepalen van de aanbevolen Fase 2-dosis (RP2D) van TK-8001 Fase 1-deel (alleen dosisescalatie): -de veiligheid en verdraagbaarheid van TK-8001 evalueren Fase 2-deel: -de veiligheid en verdraagbaarheid van TK-8001 verder evalueren -de PK van TK-8001 verder evalueren -de farmacodynamiek van TK-8001 verder evalueren -de voorlopige anti-tumoractiviteit van TK-8001 evalueren

tDeze tweedelige klinische studie zal bestaan uit een fase 1-deel, dat dosisescalatie en -uitbreiding omvat, en een fase 2-deel. In de dosis-escalatie van fase 1 krijgen ten minste 6 proefpersonen en maximaal 18 proefpersonen (indien DLT optreden) oplopende doses TK-8001, waarbij maximaal drie dosisniveaus worden onderzocht. In de deeluitbreiding van Fase 1 kunnen maximaal 9 extra proefpersonen worden behandeld op dosisniveau (DL) 3 indien zij tijdens de dosisescalatie zijn goedgekeurd, om de veiligheid en werkzaamheid van TK-8001 verder te evalueren. Het maximale totale aantal proefpersonen dat in fase 1 op DL3 zal worden behandeld, bedraagt 12 proefpersonen. ndien DL3 in de dosisescalatie van fase 1 niet veilig wordt verklaard, maar DL2 wel veilig is afgerond, kunnen maximaal 10 extra proefpersonen worden behandeld met DL2 om meer gegevens over de veiligheid en werkzaamheid van TK-8001 te verzamelen. Het maximale totale aantal proefpersonen dat in dit geval in DL2 wordt behandeld, bedraagt 12 proefpersonen Voor het uitbreidingdeel in fase 1 geldt dat als tijdens de fabricage het cel aantal voor een bepaald dosisniveau niet kan worden bereikt, de proefpersoon met instemming van de Safety Review Committee (SRC) en de behandelend onderzoeker kan worden behandeld met het verlaagde cel aantal. In het fase 2-gedeelte zullen maximaal 30 proefpersonen TK-8001 ontvangen in het RP2D dat is afgeleid van het fase 1-gedeelte. De start van het fase 2-gedeelte van de studie is afhankelijk van de indiening en voorafgaande goedkeuring van een substantiële wijziging waarin de uiteindelijke doelpopulatie(s) en de streefdoses van TK-8001 die in het fase 2-gedeelte zullen worden onderzocht, worden gedefinieerd, met inbegrip van gedetailleerde inschrijvingscriteria voor de doelpopulatie(s). De dosering in de dosis-escalatie van fase 1 zal worden gespreid; in elk dosiscohort moet de eerste gedoseerde proefpersoon de volledige controleperiode voltooien om een eerste veiligheidsbeoordeling mogelijk te maken voordat een andere proefpersoon mag worden gedoseerd. De ‘Enrollment’ voor de uitbreiding van fase 1 kan zonder spreiding plaatsvinden; om veiligheidsredenen mogen echter niet meer dan 3 proefpersonen per cohort tegelijkertijd de eerste 28 dagen van de behandeling ondergaan. Beschikbare veiligheids- en farmacodynamische gegevens, alsmede voorlopige werkzaamheidsgegevens van fase 1 zullen worden gebruikt om de RP2D te bepalen. De RP2D kan op of onder de maximaal getolereerde dosis (MTD) liggen. De MTD wordt gedefinieerd als het hoogste dosisniveau van TK-8001 waarbij niet meer dan 1 op de 6 proefpersonen een DLT opliep gedurende de eerste 28 dagen na de TK-8001-infuus binnen het fase 1 deel,dosis-escalatie. Afhankelijk van het waargenomen algemene veiligheidsprofiel kan de SRC te allen tijde voorstellen en verzoeken om voortzetting van de studie met een lagere dosis dan de MTD

Onderzoekspopulatie

Proefpersonen met genotype HLA-A*02:01 en vergevorderde/metastatische, MAGE-A1+ solide tumoren (met inbegrip van maar niet beperkt tot melanoom, plaveiselcel longkanker [NSCLC], slokdarm-, maag-, borst- [ductaal, tubulair, medullair], ovarium-, mesothelioom-, blaas-, anaal- en sarcomenkanker) waarvoor geen ander goedgekeurd therapeutisch alternatief bestaat of niet in aanmerking komt, of die in een niet-geneeslijke toestand verkeren en minimaal twee lijnen systemische therapie hebben ondergaan.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

In staat om studieprocedures te begrijpen en na te leven
Minstens 18 jaar oud
Fase 1 Deel dosis-escalatie en Fase 1 Deel uitbreiding Cohort 1 alleen:
Maligniteit van een solide tumor in een gevorderd stadium/geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erd zonder verder beschikbaar goedgekeurd(e) therapeutisch alternatief(en) of in een niet-geneesbare toestand volgens de beoordeling van de behandelend arts, waarbij de patiënt minimaal twee lijnen goedgekeurde systemische therapie heeft gekregen in een gevorderd stadium/metastatische setting
Opmerking: Screening I en aferese kunnen plaatsvinden tijdens de lijn van
behandeling die onmiddellijk voorafgaat aan de geplande TK-8001-behandeling om
vertragingen als gevolg van productietijd bij gevorderde proefpersonen te voorkomen.
Fase 1 Deeluitbreiding Cohort 2 alleen: Aanwezigheid van een
stadium/metastatische, solide tumor van een van de volgende indicaties:
melanoom (huid of uveaal), NSCLC, urotheel, borstkanker in niet-
geneesbare staat volgens de huidige medische kennis:
a. Waarvoor geen ander goedgekeurd therapeutisch alternatief
beschikbaar is of waarvoor de proefpersoon niet in aanmerking komt, of
b. waarvoor de proefpersoon minimaal 2 lijnen van goedgekeurde
systemische therapie in een gevorderd stadium/metastatische setting.
Opmerking: Screening I en aferese kunnen plaatsvinden tijdens de behandelingslijn die direct voorafgaat aan de geplande TK-8-8.
behandeling die onmiddellijk voorafgaat aan de geplande TK-8001-behandeling om
vertragingen als gevolg van productietijd bij gevorderde proefpersonen te voorkomen.

HLA-A*02:01 genotype.
MAGE-A1+ tumor volgens immunohistochemie
Ten minste één meetbare laesie, die nauwkeurig kan worden gemeten volgens RECIST versie 1.1
Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus ≤ 1
Levensverwachting > 3 maanden zoals beoordeeld door de onderzoeker
Voldoende orgaanfunctie
Geen klinisch significante pleurale effusie.
Baseline zuurstofsaturatie > 92% op kamerlucht.
Alle toxiciteiten gerelateerd aan eerdere therapie moeten hersteld zijn tot baseline of Graad ≤ 1 op basis van CTCAE v5.0
Immuungerelateerde bijwerkingen (irAE's) van eerdere therapieën moeten hersteld zijn tot baseline of graad ≤ 1
Vrouwen die niet zwanger kunnen worden als gevolg van chirurgische sterilisatie of menopauze
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken
Mannen met vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden, moeten zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken
Fase 1 Deel uitbreiding Cohort 2 alleen: Asymptomatische en stabiele
hersenMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n behalve leptomeningeale ziekte of carcinomateuze
meningitis. Niet meer dan 4 laesies met een diameter van niet meer dan 1 cm per laesie op basis van beeldvorming komen in aanmerking.per laesie op basis van beeldvorming komen in aanmerking.

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

Elke tumorgerichte therapie binnen 14 dagen vóór aanvang van de conditioneringstherapie
Elke andere op MAGE-A1 gerichte therapie en/of elke
andere cellulaire therapie op basis van transgene T-cellen.
Opmerking: Patiënten met eerdere therapie met tumorinfiltrerende lymfocyten(TIL) die niet genetisch gemodificeerd zijn, komen in aanmerking.
Reeds bestaande aritmie, ongecontroleerde angina pectoris, momenteel ongecontroleerd hartfalen, of een myocardinfarct/coronair voorval (inclusief hartangioplastiek of stenting), een ischemisch voorval van het centrale zenuwstelsel, evenals een trombo-embolisch voorval op enig moment < 6 maanden voorafgaand aan de screening.
Geschiedenis van symptomatische diepe veneuze trombose of longembolie
binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening.
Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) < 45% zoals gemeten door een echocardiogram
Geschiedenis van CZS-ziekte zoals beroerte, toevallen, encefalitis of multiple sclerose (binnen 6 maanden voorafgaand aan screening)
Actieve allergie die continue systemische medicatie vereist of actieve infecties die IV/PO anti-infectieuze therapie vereisen
P1 Deel dosis-escalatie & P1 Deel uitbreiding Cohort 1 alleen: Geschiedenis van of klinisch bewijs van CZS primaire tumoren of Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n
Opmerking: niet van toepassing voor de p1 Deeluitbreiding Cohort 2 (hersenen
Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). ). Raadpleeg IC 15 voor de mate van hersenMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). .
Alleen P1 Part Dose-escalatie & P1 Part Uitbreidingscohort 1:
Systemische steroïden in een dagelijkse dosis van> 5 mg prednisolon, gedurende de laatste 14 dagen voorafgaand aan leukaferese
P1 Deel Uitbreiding Cohort 2 alleen: Gebruik van steroïden binnen 4 weken
voorafgaand aan de geplande datum voor leukaferese en voorafgaand aan de start van de
therapie.
Voorgeschiedenis van auto-immuunziekte (bijv. ziekte van Crohn, reumatoïde
artritis) die leidt tot letsel aan eindorganen of die systemische
immunosuppressie/systemische ziektemodificerende middelen nodig zijn in de afgelopen 2
jaar, of bewijs van enige vorm van actieve reumatoïde artritis of actieve
gewrichtsontsteking.
Proefpersonen met een snelle PD (volgens beoordeling onderzoeker), die
kunnen predisponeren voor een onvermogen om de behandeling en/of studieprocedure te verdragen.
procedure.
Grote operatie binnen de laatste 4 weken voorafgaand aan toestemming Opmerking: Grote
Chirurgie wordt gedefinieerd als een operatie waarvoor algehele anesthesie nodig is en/of waarbij
waarbij grote lichaamsholten moeten worden geopend
Bekende/verwachte overgevoeligheid voor TK-8001, DMSO en/of andere cellulaire therapiecomponenten.
Actieve ziekte/aanhoudende infectie met hiv, HBV, HCV, tbc, syfilis of SARS-CoV-2
Aanwezigheid van schimmel-, bacteriële, virale of andere infectie die niet onder controle is of
waarvoor antimicrobiële middelen nodig zijn. Eenvoudige urineweginfectie
en ongecompliceerde bacteriële faryngitis zijn toegestaan als ze reageren op
actieve behandeling en na overleg met de sponsor.
Elke andere ziekte of aandoening die naar de mening van de onderzoeker een contra-indicatie zou vormen voor het gebruik van het onderzoeksproduct
Ontvangst van elke orgaantransplantatie, behalve voor transplantaties waarvoor geen immunosuppressie nodig is
Elke vaccintoediening binnen 4 weken na IP-toediening.
anwezigheid van een verblijfslijn of drain (bijv. percutane
nefrostomiebuis, inwendige Foley-katheter, galwegdrain of
pleurale/peritoneale/pericardiale katheter). Ommaya reservoirs en
centraal veneuze toegangskatheters zoals een port-a-cath of
Hickman-katheter toegestaan
Patiënt is zwanger of geeft borstvoeding
Bekend actief drugs- of alcoholmisbruik
Naar het oordeel van de onderzoeker is het onwaarschijnlijk dat de proefpersoon alle
protocol vereiste proefbezoeken of procedures, inclusief follow-upbezoeken, of
voldoen aan de vereisten voor deelname aan het onderzoek.
Symptomatische hersenMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n

Door het gebruik van een conditioneringsregime kunnen intense hematotoxiciteit en vroege en late infectieuze complicaties optreden. Ook kunnen verschillende specifieke orgaantoxiciteiten (bijv. hemorragische cystitis met cyclofosfamide) optreden. Deze toxiciteiten kunnen ernstig zijn, maar zijn goed bekend bij artsen die kanker behandelen en maken deel uit van hun dagelijkse klinische praktijk en ervaring. Klinische syndromen geassocieerd met de celtherapie-infusie kunnen voorkomen, zoals CRS en neurologische toxiciteiten/encefalopathieën (bijv. immuuneffectorcel-geassocieerde neurotoxiciteit [ICAN]-syndromen). Deze verschijnselen worden zelden gezien in standaard klinische zorgsituaties en; vereisen daarom intense aandacht en vroege en medisch competente interventie. Andere mogelijke toxiciteiten zijn graft-versus-host-ziekte (GvHD), tumorlysissyndroom (TLS) en de mogelijkheid van aandoeningen die verband houden met retrovirale transformatie. Een andere specifieke overweging voor deze studie is de momenteel aan de gang zijnde pandemie met coronavirusziekte (COVID)-19. Proefpersonen zouden idealiter gevaccineerd moeten zijn op het moment van binnenkomst in de proef, in overeenstemming met de gangbare praktijk voor tumorpatiënten in veel oncologiecentra over de hele wereld, namelijk snel gevaccineerd aan het begin van hun tumorbehandeling. Als een proefpersoon nog niet is gevaccineerd, moet de onderzoeker samen met de proefpersoon de risico's evalueren van het wachten op deelname aan de studie totdat de vaccinatie is voltooid versus deelname zonder gevaccineerd te zijn. In het licht van alle beschikbare preklinische, affiniteits- en specificiteitsgegevens, geïdentificeerde doelselectiviteit voor MAGE-A1, algemene selectiecriteria voor proefpersonen, conditioneringsregime, veiligheidsbewaking en aanbevelingen voor interventies in het geval van specifieke toxiciteiten, de risico-batenanalyse voor TK-8001 wordt momenteel als positief beschouwd, en een fase 1-onderzoek van TK-8001 bij personen met MAGE-A1+/HLA-A*02:01+ gevorderd stadium/geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde, MAGE A1+ solide tumoren (inclusief maar niet beperkt tot melanoom, plaveiselcel-NSCLC, slokdarm-, maag-, borst- [ductaal, tubulair, medullair], ovarium-, mesothelioom-, blaas-, anus- en sarcomen) die ofwel geen verder goedgekeurd therapeutisch alternatief hebben of daarvoor niet in aanmerking komen of zich in een niet-geneesbare staat volgens de beoordeling van de onderzoeker en minimaal twee lijnen systemische therapie hebben gekregen lijkt gerechtvaardigd.

TK-8001 zijn melanoom-geassocieerd antigeen 1 (MAGE-A1) T-cel receptor (TCR)-getransduceerde autologe cluster van differentiatie (CD)8+ T-cellen die in staat zijn MAGE-A1 epitoop presenterende tumorcellen te elimineren bij proefpersonen met het humaan leukocyten antigeen (HLA)-A*02:01 genotype.