INCB 81776-101

Deze first-in-man-studie zal de veiligheid en verdraagbaarheid onderzoeken en een aanbevolen dosis INCB081776 vaststellen als monotherapie (deel 1) en vervolgens in combinatie met INCMGA00012 (deel 2) bij deelnemers met gevorderde maligniteiten. Tijdens deel 1 is het primaire doel het vaststellen van een veilige en aanvaardbare dosis voor een enkelvoudig middel voor verder onderzoek. Na identificatie van aanvaardbare dosis(en) van INCB081776 als monotherapie, zullen deelnemers met solide tumoren vervolgens worden opgenomen in deel 2 van de studie om de veiligheid en verdraagbaarheid van INCB081776 in combinatie met INCMGA00012 te evalueren en om de aanbevolen dosis voor expansie van INCB081776 vast te stellen in combinatie met INCMGA00012.

Dit is een Fase 1a/1b, open-label studie om zowel INCB081776 als INCB081776 in combinatie met INCMGA00012 te onderzoeken bij deelnemers met gevorderde maligniteiten. Het onderzoek bestaat uit 2 delen. Deel 1: Single-agent INCB081776 Het onderzoek begint met deel 1A. Aanvankelijk zullen 3 deelnemers op het startdosisniveau een enkele dosis INCB081776 ontvangen, gevolgd door een getimede PK-beoordeling om de blootstelling te bevestigen ongeveer 1 week voordat de continue toediening wordt gestart. Een dosisbepalingsfase met enkelvoudig middel INCB081776 met behulp van een 3 + 3 + 3 ontwerp zal worden uitgevoerd om de veiligheid en verdraagbaarheid te beoordelen en om RDE('s) van INCB081776 te identificeren bij deelnemers met gevorderde solide tumoren. Na selectie van RDE('s) in deel 1A, zal deel 1B worden gestart. Deel 1B omvat 4 onafhankelijke tumorspecifieke (melanoom, NSCLC, SCCHN en wekedelensarcoom) dosisexpansiecohorten van ongeveer 12 deelnemers elk om de veiligheid, verdraagbaarheid, werkzaamheid en farmacodynamische effecten van de RDE('s) van INCB081776. Deel 2 zal deel 2A en deel 2B omvatten. Deel 2A is een dosisbepalingsfase, die zal worden uitgevoerd met behulp van een 3 + 3 + 3 ontwerp om de veiligheid en verdraagbaarheid van INCB081776 in combinatie met INCMGA00012 te beoordelen bij deelnemers met gevorderde solide tumoren. Deel 2B is een dosisuitbreiding om de veiligheid, verdraagbaarheid, werkzaamheid en farmacodynamische effecten bij de RDE('s) van INCB081776 in combinatie met INCMGA00012 bepaald in Deel 2A.

Onderzoekspopulatie

Mannelijke en vrouwelijke deelnemers van ten minste 18 jaar met gevorderde maligniteiten die standaardtherapie hebben gekregen of deze niet hebben verdragen: Deel 1A en 2A: - Histologisch bevestigde gevorderde en/of geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde solide tumoren die als inoperabel worden beschouwd en die de volgende tumortypes kunnen omvatten, maar niet beperkt zijn tot: maag- of GEJ-adenocarcinoom, HCC, melanoom, NSCLC, RCC, wekedelensarcoom, SCCHN (recidiverend of geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erd) ), TNBC of urotheelcarcinoom. Bovendien zullen MSI-H-tumoren worden toegestaan. - Meetbare ziekte volgens RECIST v1.1. Deel 1B en 2B: - Histologische bevestiging van de hieronder gespecificeerde cohort-specifieke tumortypes: Cohort 1 - Gevorderd of geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erd melanoom Cohort 2 - Geavanceerde of geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde NSCLC Cohort 3 - Terugkerende of geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde SCCHN Cohort 4 - Gevorderd of geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erd wekedelensarcoom - Cohorten 1-3 moeten tenminste 1 eerdere PD-1/L1-behandeling hebben gehad en waarbij tijdens of na die behandeling de ziekte progressie heeft vertoond en progressie bij andere SOC-therapie(ën); Cohort 4 moet PD-1/L1-behandelingsnaïef zijn, maar progressie hebben vertoond tijdens SOC-therapie(ën). - Meetbare ziekte volgens RECIST v1.1. - Moet bereid zijn zich te onderwerpen aan een nieuwe tumorbiopsie bij aanvang en een biopsie tijdens de behandeling tussen cyclus 2, dag 1 en cyclus 3, dag 1. - Er moet voor worden gezorgd dat dezelfde laesie wordt gebiopteerd voor de basislijn- en de behandelingsmonsters. Als een deelnemer een solitaire doellaesie heeft, mag dit niet worden gebiopteerd.

Inclusiecriteria: Je mag meedoen als

1. De deelnemer moet ≥ 18 jaar oud zijn op het moment van ondertekening van de ICF.
2. De deelnemer (of wettelijk aanvaardbare vertegenwoordiger indien van toepassing) geeft schriftelijke geïnformeerde toestemming voor het onderzoek.
3. De Deelnemer moet bereid en in staat zijn om te voldoen aan en te voldoen aan alle protocolvereisten, inclusief alle geplande bezoeken, protocolprocedures en de mogelijkheid om orale capsules door te slikken.
4. Deel 1A, 1B, 2A en 2B: histologisch of cytologisch bewijs van een solide neoplasma voor
waarvoor geen standaardtherapie beschikbaar is, of die ondanks standaardtherapie is gevorderd of zijn intolerantie voor standaardtherapie, waaronder mogelijk chemotherapie, gerichte therapie,
biologische therapie en immunotherapie, inclusief de cohortspecifieke vereisten hieronder beschreven:
• Meetbare laesies volgens RECIST v1.1 die worden beschouwd als niet noembaar voor chirurgie of andere curatieve behandelingen of procedures, waarbij ten minste 1 doellaesie beschikbaar is voor evaluatie. Tumorlaesies die zich bevinden in een eerder bestraald gebied of in een gebied dat een andere locoregionale therapie heeft ondergaan, worden als meetbaar beschouwd als progressie in de laesie is aangetoond.
• Alleen deel 1A en deel 2A:
− Histologisch bevestigde gevorderde en/of geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde solide tumoren die
als in-operabel beschouwd worden en kunnen het volgende omvatten, maar is niet beperkt tot:
tumortypes: maag- of GEJ (gastro-oesofageale junctie)-adenocarcinoom, hepatocellular carcinoom (HCC), melanoom, niet klein-cellige long kanker (NSCLC), renaal cel carcinoom (RCC),
wekedelensarcoom, plaveiselcelcarcinoom van het hoofd en de nek (SCCHN) (recidiverend of geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erd), TNBC of urotheel
carcinoom. Daarnaast zijn MSI-H-tumoren in dit deel opgenomen.
• Alleen deel 1B en 2B:
− Cohort 1: gevorderd of geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erd melanoom
− Moet de beschikbare SOC hebben gekregen, inclusief maar niet beperkt tot 1 eerdere PD-1/L1-bevattende behandeling (als enkelvoudig middel of in combinatie), minimaal 2 doses van het anti-PD-1/L1-middel hebben gekregen en ervaren PD tijdens of na de behandeling.
− Bekende BRAF-status (V600e en V600k).
− Oculair melanoom is uitgesloten.
− Cohort 2: gevorderd of geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erd NSCLC
− Moet de beschikbare SOC hebben gekregen, inclusief maar niet beperkt tot 1 eerdere PD-1/L1-bevattende behandeling (als enkelvoudig middel of in combinatie), minimaal 2 doses van het anti-PD-1/L1-middel hebben gekregen en ervaren PD tijdens of na de behandeling.
− Deelnemers met tumoren met bekende drivermutaties (EGFR, ALK, ROS1, BRAF) die eerder zijn behandeld met geschikte gerichte middelen, mogen zich inschrijven.
− Bekende PD-L1-expressiestatus en/of TPS
− Cohort 3: terugkerende of geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erde SCCHN
− Moet de beschikbare SOC hebben gekregen, inclusief maar niet beperkt tot 1 eerdere PD-1/L1-bevattende behandeling (als enkelvoudig middel of in combinatie), minimaal 2 doses van het anti-PD-1/L1-middel hebben gekregen en ervaren PD tijdens of na de behandeling.
− Bekende PD-L1-expressiestatus en/of TPS
− Carcinoom van de nasopharynx, schildklier, speekselklier of niet-squameuze histologieën zijn uitgesloten.
− Cohort 4: gevorderd of geMetastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). erd wekedelensarcoom
− Moet beschikbare SOC hebben ontvangen
− Subtypes die in aanmerking komen zijn leiomyosarcoom, slecht gedifferentieerd/gededifferentieerd liposarcoom, hooggradig pleomorf ongedifferentieerd sarcoom/MFH, myxofibrosarcoom, kwaadaardige perifere zenuwschedetumor, epithelioïde sarcoom, clear cell sarcoom, synoviaal sarcoom, rhabdomyosarcoma,fibrosarcoma en angiosarcoma.
− Mag geen eerdere anti-PD-1/L1 gerichte behandeling hebben gekregen.
5. Deel 1B en Deel 2B: Alle deelnemers die zijn ingeschreven voor deel 1B of deel 2B moeten bereid zijn om een nieuwe baseline tumorbiopsie en een on-study biopsie te bieden tussen cyclus 2 dag 1 en cyclus 3 Dag 1.
ECOG-prestatiestatusscore van 0 of 1.
6. Bereidheid om zwangerschap of het verwekken van kinderen te vermijden

Exclusiecriteria: Je mag niet meedoen als

1. Deelnemers die krachtige remmers of stimulatoren van CYP3A4 krijgen.
2. Deelnemers met maculaire degeneratie, proliferatieve diabetische retinopathie of diabetes
retinopathie met macula-oedeem, retinale veneuze occlusies, uveïtis, centrale sereuze retinopathie, leukemische retinopathie, erfelijke retinale degeneraties, bekende familiegeschiedenis van erfelijke retinale degeneraties en deelnemers met een risico op geslotenhoekglaucoom door pupilverwijding komen niet in aanmerking. Deelnemers met andere klinisch significante afwijkingen die zijn geïdentificeerd tijdens oogheelkundige screeningonderzoeken die oculaire monitoring kunnen verstoren, komen niet in aanmerking.
3. Klinisch significante hartziekte, waaronder LVEF < 40%, onstabiele angina, acuut
myocardinfarct binnen 6 maanden na cyclus 1 dag 1, New York Heart Association
Klasse III of IV congestief hartfalen en aritmie die therapie vereist.
4. Geschiedenis of aanwezigheid van een abnormaal ritme of patroon op het ECG dat volgens de onderzoeker mening een klinisch betekenisvolle impact zou hebben op het onderzoek.
5. Onbehandelde hersen- of CZS-Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n of hersen- of CZS-Metastase Meer informatie over de term "Metastase" Metastase (of uitzaaiing) is de verspreiding van tumorcellen vanuit de oorspronkelijke locatie (de primaire locatie) naar een ander deel van het lichaam. Tumoren kunnen metastaseren (uitzaaien) door nabijgelegen weefsel binnen te dringen of door zich te verspreiden via de circulatie (bloed en lymfestelsel). n die gevorderd zijn
6. Deelnemers die ofwel een actieve of inactieve auto-immuunziekte of -syndroom hebben
onafhankelijk van eerdere therapie of geïnduceerd door eerdere therapie met immuuncheckpointremmers waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was of die systemische therapie krijgen voor een auto-immuunziekte of ontstekingsziekte
7. Alleen delen 1B, 2A en 2B: deelnemers met eerder immuungerelateerd niveau 3 of hoger
AE's of enige oculaire toxiciteit bij eerdere immunotherapie.
8. Laboratoriumwaarden vallen niet binnen het door het protocol gedefinieerde bereik.
9. Deelnemers die vitamine K-antagonisten krijgen,
10. Behandeling met medicijnen tegen kanker of geneesmiddelen voor onderzoek binnen het volgende: intervallen vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel:
a. Tenminste 14 dagen voor chemotherapie, gerichte therapie met kleine moleculen of bestraling
therapie. De deelnemer mag geen bestralingspneumonitis hebben gehad als gevolg van de behandeling.
b. Tenminste 28 dagen voor een eerder monoklonaal antilichaam dat wordt gebruikt voor antikankertherapie.
11. Is niet hersteld tot ≤ graad 1 of baseline van toxische effecten van eerdere therapie (inclusief
eerdere immunotherapie) en/of complicaties van eerdere chirurgische ingrepen
12. Alleen deel 1B, 2A en 2B: Geen gebruik van systemische corticosteroïden binnen 7 dagen voor de eerste dosis studiebehandeling.
13. Ontvangst van een levend vaccin binnen 3 maanden na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
14. Actieve infectie die systemische therapie vereist.
15. Bewijs van HBV- of HCV-infectie of risico op reactivering.
16. Bekende voorgeschiedenis van HIV (HIV 1/2-antilichamen).
17. Bekende overgevoeligheid of ernstige reactie op een bestanddeel van onderzoeksgeneesmiddelen of formuleringscomponenten.
18. Is zwanger of geeft borstvoeding of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van het onderzoek, beginnend met het screeningsbezoek tot 190 dagen erna de laatste dosis studiebehandeling.
19. Elke voorwaarde die, naar het oordeel van de onderzoeker, volledige deelname zou belemmeren in de studie, inclusief het toedienen van de studiebehandeling en het bijwonen van de vereiste studie bezoeken; een significant risico vormen voor de deelnemer; of interfereren met de interpretatie van studie gegevens.
20. Onvermogen van de deelnemer om de ICF te begrijpen of onwil om de ICF te ondertekenen.
21. Deelnemers met bekende dysfagie, kortedarmsyndroom, gastroparese of andere
aandoeningen die de inname of gastro-intestinale absorptie van toegediende geneesmiddelen beperken mondeling.
22. Bewijs van interstitiële longziekte, voorgeschiedenis van interstitiële longziekte of actieve,
niet-infectieuze longontsteking.
23. Geschiedenis van orgaantransplantatie, inclusief allogene stamceltransplantatie (behalve
Cohort 1C).
24. Diagnose van oculocutaan albinisme.

Door deel te nemen aan het onderzoek helpt de deelnemer onderzoekers om meer inzicht te krijgen in de behandeling van gevorderde maligniteiten. Het risico op bijwerkingen is naar verwachting klein bij patiënten en zal zorgvuldig worden gecontroleerd. Daarom blijft het algemene baten-risicoprofiel van deze studie gunstig

- Deel 1: Single-agent INCB081776 - Deel 2: Combinatie INCB081776 + INCMGA00012